Levercirros

Cirros - polietiologic diffundera kronisk progressiv leversjukdom kännetecknas av betydande minskning av antalet fungerande hepatocyter, progressiv fibros omlagring normal struktur parenkymal och kärlsystemet av levern, utseendet och utveckling av regenereringsnoder i efterföljande leverinsufficiens och portal hypertension.

[1], [2], [3]

Epidemiologi

Dödligheten från cirros är i olika länder från 14 till 30 fall per 100 000 populationer.

I samband med irreversibiliteten av cirros vid bedömningen av prevalensen bland befolkningen är huvudkriteriet inte så mycket morbiditetsindikatorer som dödligheten. I länderna i Västeuropa och USA varierar frekvensen enligt obduktioner mellan 3-9%.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

Orsaker levercirros

Levercirros är en progressiv fibros, vilket leder till diffus disorganisering av leverns normala struktur, kännetecknad av bildandet av regenerativa noder omgivna av tät fibervävnad. Symtom förekommer ofta inte i många år och är ofta ospecificerade (aptitlöshet, upp till anorexi, trötthet och förlust av kroppsvikt). Symptom i terminalfasen inkluderar portalhypertension, ascites och leversvikt. Diagnos kräver ofta en leverbiopsi. Behandling är generellt symptomatisk.

Levercirros är en av de ledande orsakerna till dödsfall över hela världen. Orsakerna till denna sjukdom är samma som med fibros. I de utvecklade länderna beror majoriteten av fallen på kronisk alkoholmissbruk eller kronisk viral hepatit. I många delar av Asien och Afrika utvecklas levercirros mot bakgrund av kronisk infektiös hepatit B. Diagnos av denna sjukdom med okänd etiologi blir mindre och mindre frekvent, eftersom många orsaker till dess utveckling har upptäckts (till exempel kronisk hepatit C, steatohepatit).

Fibros är inte synonymt med cirros. Till exempel är medfödd leverfibros inte följd av utvecklingen av cirros; sistnämnden förekommer inte i zon 3-fibros vid hjärtsvikt, i zon 1-fibros som är karakteristisk för gallrörsobstruktion, såväl som i interlobulär fibros observerad i granulomatösa lesioner i levern.

Bildandet av noder utan fibros, som observeras vid partiell nodaltransformation av levern, är inte heller cirros.

Enligt obduktionskriterier är levercirros en irreversibel diffus process som kännetecknas av en uttalad fibrosreaktion, omstrukturering av leverns normala arkitektonik, nodaltransformation och intrahepatiska vaskulära anastomoser.

Viral hepatit

Viral hepatit orsakar viral cirros i 10-23,5% av fallen. Enligt E. M. Tareevs figurativa uttryck spelar viral hepatit samma roll i utvecklingen av levercirros eftersom reumatism spelar i utvecklingen av hjärtfel.

Slutresultatet i levercirros kan avsluta , kronisk hepatit B, kronisk hepatit C, kronisk hepatit D, och förmodligen kronisk hepatit G. I 30% av fallen (och enligt vissa - 50% ) kronisk aktiv viral hepatit utvecklas till cirros. Bland kroniska bärare av HBsAg bildas levercirros i 10% av fallen och enligt morfologiska studier av biopsiprover i 20-60% av fallen. Kronisk hepatit B omvandlas till cirros i 2,3% av fallen.

Levercirros utvecklas hos 20-25% av patienterna med kronisk hepatit C och vid histologisk kontroll av biopsiprover i 50%.

Den mest cirrhotiska är HCV genotyp 1b. HCV cirros fortsätter att kompenseras i många år och är inte erkänd.

Huvudfunktionen hos kronisk hepatit D är dess höga cirros. Levercirros utvecklas hos 13-14% av patienterna med kronisk hepatit D, dessutom vid ett tidigare datum än med annan viral hepatit, ibland för bara några månader.

Det är synvinkel att cirros av viral etiologi präglas av snabbare hastigheter framskridit och följaktligen en kortare livslängd. Vid viral cirros, så tidigt som 5 år efter diagnosen är dödligheten 70%, och vid alkoholhalten (under förutsättning att alkoholintaget upphört med alkohol) 30%.

Autoimmun Hepatit

Autoimmun hepatit kännetecknas av en svår kurs, övergångsfrekvensen i levercirros är högre och prognosen är mycket allvarligare än hos viral hepatit.

[11], [12], [13], [14], [15]

Kronisk alkoholmissbruk

Kronisk alkoholförgiftning är orsaken till cirros i 50% av fallen. Sjukdomen utvecklas vanligen 10-15 år efter alkoholmissbrukets början. Enligt Thaler utvecklas cirros hos män med 60 gram alkohol som konsumeras dagligen och 20 gram hos kvinnor under en viss period.

[16], [17], [18], [19]

Genetiskt förorsakade metaboliska störningar

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Brist på α1-antitrypsin

A1-antitrypsin är ett glykoprotein syntetiserat i levern. Det hämmar trypsin, elastas, kollagenas, chymotrypsin, plasmin. 24 alleler av a1-antitrypsingenen, som är ärvd av kodominant, har isolerats. Levercirros finns hos mer än hälften av patienterna med den homozygote formen. a1-antitrypsinbrist. I patienternas blod minskas koncentrationen av a1-antitrypsin och a2-globulin, medan det i levern finns avsättningar av a1-antitrypsin och antikroppar mot det bildas. Det antas att a1-antitrypsinavsättningar beror på tidigare hepatocytnekros. En brist på a1-antitrypsin i blodet och dess deponering i hepatocyter ger överkänslighet i levern till de skadliga effekterna av alkohol och andra hepatotropa toxiner, stör syntesen och transporten av proteiner. Oftast utvecklar a1-antitrypsinbrist primär biliär cirros.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Galaktos-1-fosfat uridyltransferasbrist

Medfödd brist på galaktos-1-fosfat-uridyltransferas leder till utvecklingen av galaktosemi. Samtidigt bildas tidig barndomscirros. Mekanismen för utveckling av denna cirros är okänd.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Sjukdomar av glykogenackumulering

Medfödd brist på enzymet amylo-1,6-glykosidas leder till utvecklingen av sjukdomar av glykogenackumulering och levercirros.

[40], [41], [42]

Hemokromatos och hepatocerebral dystrofi (Wilson-Konovalov-sjukdom)

Dessa sjukdomar är genetiskt bestämda och leder till utveckling av levercirros.

[43]

Kemiska toxiska ämnen och droger

Levercirros kan bildas under inverkan av följande giftiga ämnen:

• industriella gifter (koltetraklorid, dimetylnitrosamin, kloroform, bensen, nitro och aminoföreningar, etc.);
• salter av tungmetaller (kronisk kvicksilverförgiftning etc.);
• svampgift (phalloidin, phalloin, beta-amanitin) orsakar massiv levernekros, följt av cirrosbildning;
• aflatoxiner (finns i övervintrade korn, majs, ris).

Dessutom kan vissa läkemedel med långvarig användning orsaka utveckling av levercirros:

• metildofa;
• isoniazid;
• para-aminosalicylsyra (PAS);
• iprazid;
• preparat som innehåller arsenik
• inderal i stora doser;
• cytostatika (i synnerhet metotrexat);
• steroidanaboliska droger och androgener.

Androgener, anabola steroider, stora lugnande medel kan orsaka gallkirros. Resten av de ovan nämnda läkemedlen kan leda till utvecklingen av postnekrotisk cirros som ett resultat av akut läkemedelsinducerad hepatit med subassiv eller liten fokal nekros.

[44], [45]

Obstruktion av det extrahepatiska och intrahepatiska gallvägarna

Intrahepatisk biliär obstruktion av autoimmun genesis leder till utveckling av primär gallkirros. Sekundär biliär cirrhosis utvecklas som ett resultat av långvarig störning av gallutflödet vid nivån av stora intrahepatiska och extrahepatiska gallkanaler (kolelitiasis, inflammatoriska och ärrssjukdomar i matsmältningssystemet, förträngning av gallvägarna, tumörer i hepato-pankreatoduodenalzonen, medfödda extrahepatiska gallkanaler, cystisk förlängning s intrahepatiska galla koder - Caroli sjukdoms ). Den mest gynnsamma bakgrunden för utvecklingen av cirros är ofullständig obstruktion av gallgången. Cirros utvecklas om 3-18 månader. Efter kränkning av patenten.

[46], [47], [48], [49], [50], [51]

Förlängd venös stasis i levern

Förlängd venös trängsel i levern bidrar till utvecklingen av levercirros. Venös trafikstockning orsakas oftast av hjärtsvikt (speciellt vid tricuspidusinsufficiens), mindre allmänt vid konstrictiv perikardit och endoslebb i levervävnad (Budd-Chiari-sjukdom).

[52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Den kombinerade effekten av etiologiska faktorer

Cirka 50% av alla levercirrhos utvecklas under påverkan av flera etiologiska faktorer. Aktiv viral hepatit B och alkoholmissbruk, kongestivt hjärtsvikt och kronisk alkoholism kombineras oftast. Andra kombinationer av etiologiska faktorer är möjliga.

Randyu-Osler sjukdom

Randyu-Osler-sjukdomen (ärftlig hemorragisk telangiektasi) är en sällsynt orsak till levercirros, vilket anses vara en specifik manifestation av denna sjukdom och kommer sannolikt att utvecklas till följd av medfödd underlägsnande av leverens vaskulära system och i samband med utvecklingen av arteriovenösa aneurysmer.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66],

Kryptogen cirros

Levercirros av okänd etiologi (kryptogen) utvecklas i 12-40% av fallen. Kryptogen cirros innefattar primär biliär cirrhos i levern, cirros hos barn i åldern 6 månader. Upp till 5 år i Indien och andra.

Orsaken till cirros kan vara andra faktorer:

• Undernäring.
• Infektion. Malaria plasmodia orsakar inte cirros. Cirros i malaria verkar bero på undernäring eller viral hepatit.
• Syfilis kan orsaka cirros endast hos nyfödda.
• I schistosomiasis orsakar parasitägg tillväxten av fibrös vävnad i portalen. I vissa länder kan den sanna orsaken till cirros när den kombineras med schistosomiasis vara en annan sjukdom, såsom viral hepatit C.
• Granulomatoz. Fokalgranulomer, såsom brucellos, tuberkulos och sarkoidos, löses med utveckling av fibros, men det finns inga regenereringsnoder.
• Kryptogen cirros är ett kollektivt begrepp och refererar till cirros av otydlig etiologi. Dess frekvens varierar från land till land; I Storbritannien utgör kryptoscirros 5-10% av leverens levercirros - och i länder med högre alkoholhalt, till exempel i Frankrike eller i industriområden i USA, är frekvensen ännu lägre. En diagnos av kryptogen cirros kommer att göras mindre ofta då specifika diagnostiska tester växer. Utveckling av metoder detektera HBsAg och antikroppar mot hepatit C-virus tillåtet att etablera att många fall av cirros, som tidigare anses kryptogena, beror på viral hepatit. Detektion av antikroppar mot mitokondrier och smidiga muskler samt en mer noggrann analys av histologiska förändringar i levern gör det möjligt att tillskriva en del av kryptogen cirros till autoimmun kronisk hepatit och PBC. Hos vissa patienter kan kryptogen cirros av lever vara på grund av alkoholism, som de förnekar eller som de har glömt över åren. Men hos vissa patienter måste cirros uppfattas som kryptogen.

[67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74]

Patogenes

Det finns individuella skillnader i progressionen av fibros med omvandling till cirros, den morfologiska bilden av cirros, trots samma skadliga faktor. Skälen till dessa skillnader är okända.

Som svar på skador inducerar tillväxtregulatorer hepatocellulär hyperplasi (utveckling av regenerativa noder) och arteriell tillväxt (angiogenes). Cytokiner och hepatiska tillväxtfaktorer (till exempel epitelväxtfaktor, hepatocyttillväxtfaktor, transformerande tillväxtfaktor alfa, tumörnekrosfaktor) skiljer sig från tillväxtregulatorer. Insulin, glukagon och intrahepatiskt blodflöde är också avgörande vid bildandet av noder.

Angiogenes leder till bildandet av nya kärl i den fibrösa vävnaden som omger noderna; Dessa interkaskulära "broar" förbinder kärlarna i leverarterien och portalvenen med de hepatiska venulerna, vilket återställer intrahepatiskt blodflöde. Dessa vaskulära förbindelser ger venös utflöde av en relativt låg volym med förhöjt tryck, vilket inte kan ta emot en sådan stor volym blod, vilket därigenom ökar trycket i portalvenen. Sådana förändringar i blodflödet i noderna tillsammans med komprimering av de hepatiska venulerna och regenerativa noder bidrar till utvecklingen av portalhypertension.

Levercirros kan orsaka höger till vänster intrapulmonary shunting och nedsatt ventilation / perfusion och följaktligen hypoxi. Progressiv förlust av leverfunktionen leder till leversvikt och ascites. Hepatocellulärt karcinom komplicerar ofta cirrosförloppet, särskilt cirros, vilket är en följd av kronisk viral hepatit B och C, hemokromatos, alkoholhaltig leversjukdom, a1-antitrypsinbrist och glykogenos.

[75], [76], [77], [78], [79], [80], [81], [82], [83], [84], [85]

Gistopatologiya

I denna sjukdom uppstår regenerering av noder och fibros samtidigt. Helt oformade levernoder, noder utan fibros (nodulär regenerativ hyperplasi) och medfödd fibros (dvs utbredd fibros utan regenerativa noder) är inte sann cirros. Sjukdomen kan vara mikronodulär eller makronodulär. Den mikronodulära versionen kännetecknas av likformigt små noder (<3 mm i diameter) och tjocka regelbundna tufts av bindväv. I regel finns det ingen lobulär struktur i noderna. Terminala (centrala) hepatiska venuler och portal-triader är oorganiserade. Med tiden utvecklas den makronodulära varianten, där knutpunkterna har en annan storlek (från 3 mm till 5 cm i diameter) och innehåller en ganska normal lobular struktur av portal triader och centrala venules. Breda fibrösa bunkar av olika tjocklek omger stora noder. Förstörelsen av leverns normala arkitektonik innebär en koncentration av portal-triader inom fibrerna. Blandad version (ofullständig mellanliggande cirros av levern) kombinerar element i mikronodulära och makronodulära varianter.

Patogenesen av levercirros bestäms av etiologiska särdrag, liksom mekanismen för självframstegande cirros, vanlig för alla former av denna sjukdom.

Viral cirros utvecklas på grund av persistensen av en virusinfektion och den resulterande immunoinflammatoriska processen, den cytopatiska (hepatotoxiska) effekten av hepatit D-viruset och hepatit C-viruset, utvecklingen av autoimmuna reaktioner.

Vid utvecklingen av autoimmun cirrhosis spelas huvudrollen av autoimmuna reaktioner, vilket medför en uttalad immunförsvagande process med nekros av levervävnaden.

I patogenesen av alkoholrelaterad cirros ledande värde förvärvar hepatocyt skador alkohol och dess nedbrytningsprodukt av acetaldehyd, utveckling av den autoimmuna inflammatoriska processen (till som svar avsättning i alkoholisk lever hyalint), stimulering av fibros i levern under påverkan av alkohol.

I hjärt ursprung (stagnerande) cirros är signifikant minskning i hjärtminutvolym, retrograd venös stasis, minskad blod perfusionstryck som kommer in i levern, hepatocyter hypoxi utveckling, vilket leder till atrofi och nekros av hepatocyter, i synnerhet i den centrala delen av de hepatiska lobuler.

I alla fall av levercirros är den centrala mekanismen vid patogenes mekanismen för självprogression av cirros och stimulering av bildandet av bindväv.

Mekanismen för självprogression av levercirros är som följer. Utgångsfaktorn vid cirrhosmorfogenes är dödsfallet hos den hepatiska parenkymen. Vid postnekrotisk levercirros uppträder massiv eller submassiv nekros av parenkymen. På platsen för de förlorade hepatocyterna sänker retikulinkärnan, bildas en organisk ärr. Portar av fartyg i närheten av centrala venen. Villkor skapas för passage av blod från hepatärarterien och portalvenen in i den centrala venen, kringgående sinusoider som ligger nära intakta leverområden. Under normala förhållanden donerar portalvenen och leverartären via terminalplattan deras blod till sinusoiderna som ligger mellan strålarna i hepatocyterna i lobuleen och därefter strömmar blodet från sinusoiderna till den centrala (hepatiska) venen.

Blodflödet, som omger sinusoiderna i de intakta områdena i levern, leder till iskemisering och därefter nekros. Med nekros utsöndras substanser som stimulerar leverregenerering, utvecklar regenereringsnoder som klämmer blodkärlen och bidrar till ytterligare störning av blodflödet i levern.

Nedbrytningsprodukterna av hepatocyter stimulerar det inflammatoriska svaret, inflammatoriska infiltrater bildas, vilka sprider sig från portfälten till de centrala delarna av lobulerna och bidrar till utvecklingen av postsynusoidal blocket.

Den inflammatoriska processen i levercirros kännetecknas av intensiv fibros. Bindvävnadssepta bildas. De innehåller vaskulära anastomoser, förbinder centrala vener och portalvägar, lobuleen är fragmenterad till pseudosegment. Förhållandet mellan portkärlskärlen och den centrala venen förändras i pseudosegmenten, den centrala venen återfinns inte i pseudosegmentets centrum och det finns inga portala triader runt omkretsen. Pseudosegmenten är omgivna av bindvävssepta innehållande kärl som förbinder centrala venerna med grenarna i levervenen (intrahepatic porto-caval shunts). Blodet tränger in i systemet i levervenen, förbi parenchymparenkymen, vilket orsakar ischemi och nekros. Detta underlättas även genom mekanisk kompression av de venösa kärlcellerna i levern genom bindväv.

Regenereringsnoder har sin egen nybildade portal, anastomoserna utvecklas mellan portalvenen och den hepatiska artären och levervenen.

Vid patogenesen av alla typer av levercirros, aktivering av lipidperoxidation, är bildandet av fria radikaler och peroxider, vilka skadar hepatocyter och bidrar till deras nekros, också av stor betydelse.

Under de senaste åren har det rapporterats om keshons roll i patogenesen av levercirros. Keylons är vävsspecifika, men icke-specifika mitotiska hämmare som styr vävnadstillväxten genom att undertrycka celldelning. De finns i cellerna i alla vävnader. Keyloner är peptider eller glykopeptider, deras verkan utförs enligt principen om negativ återkoppling. Det finns två typer av chalons:

• Den första typen av koloner förhindrar övergången av celler som förbereder sig för uppdelning från G-fasen av cellcykeln till S-fasen;
• andra typkaloner blockerar övergången av celler från G2-fasen till mitos.

Vetenskaplig forskning har visat att ett extrakt av levern hos patienter med levercirros inte bara har en inhiberande effekt men orsakar även en signifikant stimulering av den mitotiska aktiviteten hos hepatocyter i den regenererande leveren. Detta tyder på att Keilons bidrar till utvecklingen av regenereringsnoder i levercirros.

[86], [87], [88], [89], [90], [91], [92], [93]

Utveckling av levercirros

Nekros orsakar vissa förändringar i levern. De viktigaste av dem är fallet av hepatiska lobuler, diffus bildning av fibrös septa och utseendet av regenereringsnoder. Oavsett etiologin av nekros är den histologiska bilden i leverns studie alltid densamma. Nekros själv vid obduktion kan inte längre detekteras.

Efter nekros av hepatocyter utvecklas fibros. Så, efter portal hepatit i port 1 förekommer portoportal fibrous septa. Avloppsnekros i zon 3 leder till utveckling av port-central fibros. Efter fokal nekros utvecklas fokal (fokal) fibros. Inom celldöd bildas regenereringsnoder, som stör de normala arkitektonerna i levern och leder till utvecklingen av cirros.

I periferin av regenereringsnoderna i regionen av den centrala septiska septa bevaras sinusoiderna. Blodtillförseln från portalvenen hos den fungerande levervävnaden, i synnerhet den centrala delen av noderna (zon 3), störs, vilket kan bidra till progressionen av cirros även efter att orsaken eliminerats. En patologisk kollagenmatris bildas i Dessa-rummet, vilket förhindrar den normala metabolismen mellan blodet av sinusoider och hepatocyter.

Fibroblaster förekommer runt de döda hepatocyterna och prolifereringskanalerna. Fibrosis (kollagenisering) är fortfarande reversibel i början, men efter bildning i zon 1 och i segmenten av celler som inte innehåller celler blir den irreversibel. Lokalisering av fibrös septa beror på orsak av cirros. I exempelvis hemokromatos orsakar järnavsättning fibros av portionszonen och i alkoholism råder fibros av zon 3.

Normalt innehåller leverns bindvävsmatris typ Kollagen, laminin, heparansulfat, proteoglykan och fibronektin. De ligger alla i källarmembranet. Skada på levern medför en ökning av den extracellulära matrisen, vilken innehåller kollagentyperna I och III, som bildar fibriller, såväl som proteoglykaner, fibronektin, hyaluronsyra och andra matrisglykokonjugat.

Bildandet av ett fibröst ärr är resultatet av prevalensen av processerna för bildning av den extracellulära matrisen över dess förstöring. Dessa är komplexa och multikomponentprocesser.

Förmodligen kommer en bättre förståelse av dem i framtiden att göra det möjligt att utveckla nya behandlingsmetoder. Fibros i de tidiga utvecklingsstadierna är en reversibel process; levercirros, som kännetecknas av tvärbindningar mellan kollagenfibrer och regenereringsnoder, är irreversibel.

Den hepatiska stellatcellen (även kallad en lipocyt, en fettförvaringscell, en Ito-cell, en pericyte) är en stor deltagare i fibrogenes. Den är belägen i dessa utrymme mellan endotelcellerna och ytan av hepatocyterna mot sinusformen. Liknande perivaskulära celler finns i njurarna och andra vävnader. Vid vila i levercellerna i levern är fettdroppar innehållande vitamin A ; de innehåller huvudreserverna i kroppens retinoider. Celler uttrycker desmin, ett filamentbildande protein som finns i muskelvävnad.

Skada på levern aktiverar stellatceller. De växer och ökar, fettdroppar innehållande retinoider försvinner från dem, det grova endoplasmatiska retikumet ökar, ett specifikt glatt muskelprotein a-aktin framträder. Antalet receptorer till cytokiner som stimulerar proliferation och fibrogenes ökar. För närvarande är aktiveringsfaktorerna för stellatceller dåligt förstådda. Kanske en viss betydelse är att omvandla tillväxtfaktor-beta (TGF-beta), utsöndrad av Kupffers celler. Dessutom kan aktiveringsfaktorerna för stellatceller också utsöndras av hepatocyter, blodplättar och lymfocyter.

Cytokiner som verkar på aktiverade celler kan orsaka proliferation (till exempel trombocyttillväxtfaktor) och stimulera fibrogenes (t ex TGF-beta). Ett antal andra tillväxtfaktorer och cytokiner verkar också på stellatceller, inklusive fibroblasttillväxtfaktor, interleukin-1 (IL-1), epidermal tillväxtfaktor (EGF) och tumörnekrosfaktor a (TNF-alfa). Vissa av dem utsöndras av Kupffer-celler, liksom av stellatceller själva, vilket ger autokrin reglering. Dessutom påverkas stellatceller av acetaldehyd, som bildas under metabolismen av alkohol och lipidperoxideringsprodukter, vilka bildas som ett resultat av den skadliga effekten av alkohol eller överskottsjärn. Spridning av stellatceller stimulerar trombin. Skada på den extracellulära matrisen med stellatceller bidrar till deras aktivering.

Aktiverade stellatceller (myofibroblaster) förvärvar egenskaper som är karakteristiska för glatta muskelceller och kan sammandragas. De syntetiserar endotelin-1, vilket kan orsaka deras reduktion. Således kan dessa celler också delta i regleringen av blodflödet.

En annan ledande faktor vid bildandet av fibrös vävnad är nedbrytningen av matrisproteiner. Det tillhandahålls av ett antal enzymer som kallas metalloproteinaser. Det finns tre huvudgrupper av dessa enzymer: kollagenas, gelatinas och stromelysiner. Kollagenaser förstör interstitiellt kollagen (typ I, II och III), gelatinaser - kollagen av källarmembranen (typ IV) och gelatin. Stromelysiner kan förstöra många andra proteiner, inklusive proteoglykaner, laminin, gelatin och fibronektin. Syntesen av dessa enzymer sker huvudsakligen i Kupffer-celler och i aktiverade stellatceller. Aktiviteten av metalloproteinaser undertrycks av vävnadsinhibitorer av metalloproteinaser (TIMP). Aktiverade stellatceller utsöndrar TIMP-1 och spelar därför en viktig roll, inte bara i syntesen av fibrös vävnad utan även i förstörelsen av matrisen. Det har visat sig att innehållet i TIMP i blodet ökar i alkoholisk leversjukdom vid cirrhotiska och cirrhotiska stadier.

Efter leverskada är tidiga förändringar i matrisen i Dessa-rummet av stor vikt för avsättningen av kollagentyperna I, III och V, som utgör fibrillerna och fibronektin. Sinusoider förvandlas till kapillärer ("kapillär"), endotelfenestra försvinner, vilket stör metabolism mellan hepatocyter och blod. Experimentet visade att sinosoidernas stenos ökar vaskulärt motstånd i levern och orsakar portalhypertension. Progressionen av fibros störar arkitektoniken i levern och orsakar utvecklingen av cirros och portalhypertension.

[94], [95], [96], [97]

Cytokiner och tillväxtfaktorer i levern

Förutom att delta i fibrogenes utför cytokiner många andra funktioner. Dessa proteiner verkar som hormoner, koordinerar celldifferentiering och upprätthåller eller återställer normal homeostas. De tillhandahåller inte bara intrahepatiska intercellulära interaktioner, utan även sambandet mellan levern och andra organ. Cytokiner är involverade i reglering av metabolism av aminosyror, proteiner, kolhydrater, lipider och mineraler. De interagerar med sådana klassiska hormoner som glukokortikoider. Eftersom många cytokiner, förutom de specifika pro-inflammatoriska effekterna, verkar som tillväxtfaktorer, försök att separera cytokiner och tillväxtfaktorer verkar vara något artificiella.

Proinflammatoriska cytokiner såsom TNF-a, IL-1 och IL-6 bildas i levern, huvudsakligen i Kupffers celler. Dessutom inaktiveras blodcytokiner i levern, vilket försvagar deras systemiska verkan. Kanske är en överträdelse av denna inaktivering i cirros orsaken till några av de observerade immunförsvaren.

Cytokiner bildas med deltagande av monocyter och makrofager aktiverade av endotoxin utsöndrat i tarmen. Endotoxemi i cirros orsakas av en ökning av permeabiliteten i tarmväggen och undertryckandet av aktiviteten hos Kupffers celler, vilka genom att absorbera endotoxin neutraliserar och tar bort det. Detta leder till produktion av ett överskott av monokiner.

Cytokiner orsakar vissa systemiska manifestationer av cirros, såsom feber och anorexi. TNF-a, IL-1 och interferon och förbättrar syntesen av fettsyror, vilket leder till att fettinfiltrering av levern utvecklas.

Cytokiner hämmar leverregenerering. Under inverkan av IL-6, IL-1 och TNF-a, börjar syntesen av proteiner i den akuta fasen, inklusive C-reaktivt protein, A-amyloid, haptoglobin, faktor B-komplement och alfa1-antitrypsin, i levern.

En ovanligt hög förmåga hos levern att regenerera är känd även efter betydande skada, exempelvis i viral hepatit eller som ett resultat av dess resektion. Regenerering börjar med växelverkan av tillväxtfaktorer med specifika cellmembranreceptorer.

Hepatocyttillväxtfaktorn är den mest kraftfulla stimulatorn av DNA-syntesen av mogna hepatocyter, som initierar regenerering av levern efter skada. Det kan emellertid syntetiseras inte bara av leverns celler (inklusive stellatceller) utan även av celler från andra vävnader, såväl som tumörceller. Syntesen regleras av många faktorer, inklusive IL-1a, IL-1beta, TGF-beta, glukokortikoider. Under inverkan av TGF ökar också tillväxten av andra typer av celler, såsom melanocyter och hematopoietiska celler.

Epidermal tillväxtfaktor (EGF) bildas i hepatocyter under regenerering. På membranet av hepatocyter är ett stort antal EGF-receptorer; dessutom är receptorer närvarande i hepatocytkärnan. Den mest aktiva EGF absorberas i zon 1, där regenerering är särskilt intensiv.

Omvandling av tillväxtfaktor a. (TGF-alfa) har en kedjedel som är 30-40% av dess molekyls längd, vilken är homolog med EGF och kan binda till EGF-receptorer, stimulera reproduktionen av hepatocyter.

Transformering av tillväxtfaktor beta1 (TGF-beta1) är förmodligen den huvudsakliga hämmaren av hepatocytproliferation; under leverregenerering frigörs den i stora mängder av icke-parenkymala celler. I försöket på cellkulturer utövade TGF-beta1 både stimulerande och inhiberande effekter, som berodde på cellernas natur och deras odlingsbetingelser.

Upptaget av aminosyror genom kulturen av hepatocyter under inverkan av EGF förbättras och minskar under påverkan av TGF-beta.

Inverkan av alla tillväxtfaktorer och cytokiner uppnås endast i interaktion med varandra; Mekanismen för denna interaktion är komplex, mängden information om den växer snabbt.

[98]

Fibrogenesövervakning

Bindvävnadens metabolism inbegriper specifika proteiner och metaboliska produkter, vars innehåll, när de kommer in i plasma, kan bestämmas. Tyvärr återspeglar de data som här erhållits aktiviteten av fibrogenes i kroppen som helhet och inte i levern.

Under syntesen av kollagenfibriller av typ III från prokollagenmolekylen frisätts den aminoterminala peptiden av typ III-prokollagen (P-III-P). Dess innehåll i serum har inget diagnostiskt värde, men möjliggör övervakning av leverfibrogenes, särskilt hos patienter med alkoholism. Vid kroniska leversjukdomar, primär gallcirrhosis (PBC) och hemokromatos kan en ökad nivå av P-III-P återspegla inflammation och nekros snarare än fibros. Nivån på denna peptid är förhöjd hos barn, gravida kvinnor och patienter med njurinsufficiens.

Andra ämnen har studerats: typ IV-prokollagenpropeptid, laminin, undulin, hyaluronsyra, TIMP-1 och integrin-beta 1. Generellt är dessa faktorer av mer vetenskapligt intresse och har ingen klinisk betydelse. Vid diagnos av leverfibros och cirros kan serologiska tester inte ersätta leverbiopsi.

[99], [100], [101], [102], [103]

Patogenes av portalhypertension

Portalhypertension är det viktigaste syndromet av levercirros och har en komplex genesis.

Följande huvudmekanismer är viktiga för utvecklingen av portalhypertension:

• postsinusoidblod av blodflöde i levern (komprimering av portalens grenar med noder av regenererande hepatocyter eller tillväxt av fibervävnad);
• perisinusoid fibros;
• Förekomsten av arteriovenösa anastomoser i intralobulär bindvävssepta (överföring av hepatiskt arteriellt tryck till portalvenen);
• portalinfiltrering och fibros
• ökat blodflöde till levern.

De tre första av dessa faktorer leder till en ökning av intra-sinusformigt tryck, bidrar till utvecklingen av ascites och leversvikt.

De två sista mekanismerna för portalhypertension är ansvariga för ökningen av presinusoidalt tryck och utvecklingen av extrahepatiska manifestationer av portalhypertension.

Som ett resultat av portalhypertension utvecklas de viktigaste kliniska manifestationerna av levercirros - porto-kavala anastomoser, ascites och splenomegali.

En signifikant följd av utvecklingen av porto-kavala anastomoser och bypass-kirurgi som omger leverparenchymen är dess partiella funktionella inaktiverande. Detta bidrar i sin tur till utvecklingen av bakterieemi (resultatet av avstängning av leverets retikulohistioci-system, tarmdysbios och nedsatt funktion), endotoxemi; otillräcklig inaktivering av aldosteron, östrogen, histamin; Inkommande minskning i lever hepatotropiska ämnen ( seruminsulin, glkzhagona ) och nedsatt hepatocyt-funktion.

Den allvarligaste och prognostiskt ogynnsamma följden av porto-kavalväxling är exogen (porto-kaval) koma.

[104], [105], [106], [107], [108], [109], [110], [111], [112]

Patogenes av hepatocellulär misslyckande

Tillsammans med hypertension hos portalen är hepatocellulär insufficienssyndrom den viktigaste manifestationen av levercirros och orsakas av följande skäl:

• Den fortsatta verkan av den primära patogena (etiologiska) faktorn och autoimmuna processer;
• hemodynamiska störningar i levern (avlägsnande av blod från levern genom porto-kavala anastomoser, intrahepatisk skakning av blodet och minskning av blodtillförseln till leverparenchyma, försämring av intageneral mikrocirkulation).

På grund av effekten av ovanstående faktorer minskar massan av fungerande hepatocyter och deras funktionella aktivitet leder till utvecklingen av hepatocellulär insufficiens, varav den mest allvarliga manifestationen är hepatisk koma.

[113], [114], [115], [116], [117], [118], [119], [120], [121]

Symtom levercirros

Cirros kan vara asymptomatisk under många år. De första symptomen på levercirros är ofta okarakteristiska (allmän svaghet, anorexi, sjukdom och förlust av kroppsvikt). Levern är vanligtvis palpabel och komprimerad, med en trubbig kant, men ibland liten och dess palpation är svår. Noder är vanligtvis inte palperade.

Undernäring, tillsammans med anorexi och en utarmad diet, orsakar otillräcklig gallresöndring malabsorption av fetter och fettlösliga vitaminer. Vanligtvis observeras hos patienter med cirros på grund av alkoholisk leversjukdom enzymatisk bröstcancerinsufficiens, vilket bidrar till malabsorption.

Om kolestas är närvarande (till exempel vid primär gallkirros) kan gulsot, kliande hud och xanthelasma uppstå. Portal hypertoni är komplicerat av gastrointestinal blödning från spridmåden i matstrupen och mage, gastropati eller hemorrhoida åderbråck; splenomegali och hypersplenism; portosystemisk encefalopati och ascites. I sjukdomens slutstadium kan leversvikt utvecklas, vilket leder till koagulopati, eventuellt hepateralsyndrom och utveckling av gulsot och hepatisk encefalopati.

Andra kliniska symtom kan indikera kronisk leversjukdom eller kronisk alkoholmissbruk, men de är inte karakteristiska för levercirros: muskulär hypotrofi, palmar erytem, parotidkörtelförstoring, vita naglar, Dupuytrenkontrakt, spindelvener (normalt <10), gynekomasti, axillär håravfall, testikelatrofi och perifer neuropati.

[122]

Formulär

Internationell klassificering av kroniska diffusa leversjukdomar (World Association för studien av i levern sjukdom, Acapulco, 1974; WHO, 1978) skiljer mellan följande morfologiska former av levercirros: micronodular, makronodulyarny blandade (makro- micronodular) och ofullständig septal.

Huvudkriteriet för separation av cirros är nodulans storlek.

I mikronodulär cirros är leverns yta representerad av små noder, ca 1-3 mm i diameter, regelbundet åtskilda och av nästan samma storlek, åtskilda av ett tunt (cirka 2 mm brett) vanligt nätverk av ärrvävnad. Mikroskopiskt karaktäriserad av närvaron av tunn, ungefär samma bredd av bindvävssepta, dissekerar hepatkloben i separata pseudosegment, ungefär lika stora som pseudosegmenten, som vanligtvis inte portalvägar och leveråter.

Lever med mikronodulär cirros ökar inte dramatiskt eller har normal storlek. Denna form av cirros är mest karakteristisk för kronisk alkoholism, gallkanalobstruktion, hemokromatos och långvarig venös stasis i levern.

Med makronodulär cirros är levern vanligen vanligt deformerad. Dess yta representeras av oregelbundet belägna noder av olika storlek (betydligt mer än 3 mm, ibland upp till 5 cm i diameter), vilka separeras av oregelbundna, olika breddsträngar av bindväv. Mikroskopiskt karaktäriseras makronodulär cirros av levern av pseudosegment av olika storlekar; oregelbundet nätverk av bindväv i form av ledningar av olika bredder, ofta innehållande tre eller mer nära åtskilda portal triader och centrala vener.

Blandad makro-mikronodulär cirros av levern kombinerar egenskaperna hos mikro- och makronodulär cirros och i de flesta fall är ett mellanstadium av övergången av mikronodulär cirros till makronodulär.

Vanligtvis är antalet små och stora noder när de är blandade nästan lika.

Ofullständig septalcirrhosis kännetecknas av närvaron av bindvävssepta, dissekerar parenchymen och slutar ofta blint utan att koppla portfältet med den centrala venen. Det är en regenerering, men det blir inte nodulärt, men diffust. Histologiskt manifesteras detta i form av dubbelradiga hepatiska plattor och pseudodulär proliferation av hepatocyter ("rosettesbildning").

Dessutom är monolobulära, multilobulära och monomultilobulära former av levercirrhosis mikroskopiskt isolerade.

Mikronodulär cirros är typiskt monolobulär (mikronodulära noduler består av en del av en lobule); Makronodulär multilobulär (falska lobuler inkluderar rester av många lobuler); makromikonodulär monomultilobulär (antalet mono- och multilobulära lobar är ungefär densamma).

[123], [124], [125],

Levercirrhosis klassificering

En enhetlig klassificering av cirros finns inte. De flesta experter anser att det är lämpligt att klassificera cirros beroende på etiologiska, morfologiska egenskaper, stadium av portalhypoxi och hepatocellulär insufficiens, aktivitet i inflammatorisk process, kursalternativ.

[126], [127], [128]

Diagnostik levercirros

Levercirros diagnostiseras när flera platser detekteras i kombination med fibros. Detta kan göras med direkt avbildning, såsom laparotomi eller laparoskopi. Det är emellertid opraktiskt att utföra laparotomi speciellt för diagnos av cirros, för även med kompenserad leverfunktion kan det vara orsaken till utvecklingen av leversvikt.

Med laparoskopi på leverens yta kan synliga noder utsättas för riktade biopsier.

När scintigrafi avslöjade en minskning av absorptionen av radioaktiva läkemedel, dess ojämn fördelning och absorption av mjälten och benmärgen. Noder är inte gjorda.

När ultraljud (ultraljud lever) symptom på cirros är ojämna densitet och levervävnads områden med ökad ekogenitet. Svansdelen ökas. Men före utseende av ascites tillåter ultraljudsdata inte diagnosen cirros. Regenereringsställen kan likna områden med fokal leverskada. För att utesluta sin maligna natur, dynamisk observation eller bestämning av nivån av och a-fetoproteinet nödvändigt.

Diagnos av cirros och dess komplikationer med användning av computertomografi (CT) är ekonomiskt genomförbar. CT-skanning av bukhålan tillåter att uppskatta leverans storlek och för att avslöja ojämnheten hos dess yta orsakad av noderna. På datortomogram är det omöjligt att skilja regenereringsnoderna från resten av levervävnaden. CT-skanning avslöjar fet infiltration, en ökning av densiteten hos levervävnaden orsakad av järnavsättning och lesioner. Efter intravenös administrering av kontrastmedlet visualiseras portalen och leveråren, samt säkerhetskärlen och en förstorad mjälte - tillförlitliga tecken på portalhypertension. Identifieringen av stora säkerhetskärl, som vanligtvis ligger runt mjälten eller matstrupen, tjänar som ytterligare information till de kliniska tecknen på kronisk portosystemisk encefalopati. Detektion av ascites är möjlig. I närvaro av en gallblåsare eller i de gemensamma gallkanalerna på datortomogram, kan du se deras skuggor. CT-skanning är en effektiv metod för övervakning av cirros. Under CT-kontroll kan du utföra riktade leverbiopsi med minimal risk.

Diagnosering av cirros från en biopsi kan vara svår. Färgning på reticulin och kollagen möjliggör avslöjande runt knutpunkterna av fibrös vävnads kant.

Brist på portala områden, nedsatt kärlmönster, identifiering av grenar av leverartären som inte åtföljs av portarvenens grenar, närvaro av noder med fibrös septa, heterogenitet av storlekar och utseende av hepatocyter i olika områden, förtjockning av leverbalkar är av diagnostisk betydelse.

[129]

Leverfunktionsbedömning

Leversvikt manifest gulsot, ascites, encefalopati, en låg nivå av blodserumalbumin, brist av protrombin, vilket inte är möjligt att fixera utnämning brist vitamin k.

Portalhypertension diagnostiseras på grundval av splenomegali och spatåder i matstrupen, liksom ökat tryck i portalvenen, vilket kan upptäckas av moderna forskningsmetoder.

Dynamisk observation av den kliniska och histologiska bilden samt biokemiska indikatorer på leverfunktionen möjliggör att utvärdera cirrosförloppet, vilket kan vara progressivt, regressivt eller stabilt.

[130], [131], [132], [133]

Exempel på formuleringen av diagnosen cirros

Diagnosen för varje patient bör formuleras med en indikation på etiologin, morfologiska förändringar och leverfunktionen. Följande är exempel på detaljerade kliniska diagnoser.

1. Krupnouzlovoy progressiv cirros i resultatet av hepatit B med hepatocellulär insufficiens och portalhypertension.
2. Små noder regresserar alkoholisk cirros med hepatocellulär insufficiens och minimala tecken på portalhypertension.
3. Blandad liten och stor nod progressiv cirros på grund av stricture i gallvägarna med mild hepatocellulär insufficiens och portalhypertension.

[134], [135], [136], [137], [138],

Laboratorie- och instrumentdata för levercirros 

1. Totalt blodtal : anemi (vanligtvis med dekompenserad levercirros), med utveckling av hypersplenismsyndrom - pankytopeni; under perioden för förvärring av cirros - leukocytos (ett skift av leukocytformeln till vänster är möjligt), en ökning av ESR.
2. Allmänna urinanalyser: I sjukdomsaktivfasen, samt vid utveckling av hepatornsyndromet, proteinuri, cylindruri, mikrohematuri.
3. Biokemisk analys av blod: förändringarna är mer uttalade i de aktiva och dekompenserade faserna av levercirros, liksom i utvecklingen av hepatocellulär misslyckande. Hyperbilirubinemi noteras med en ökning av både konjugerade och okonjugerade fraktioner. bilirubin ; hypoalbuminemi, hyper alfa2 och y-globulinemi; högt tymol och låga sublimata prover; gipoprotrombinemii; minskning av innehållet i urea blodsumma, kolesterol kolesterol kolesterol ; hög aktivitet av alaninaminotransferas, gamma-glutamyltranspeptidas och organleverenzymer, fruktos-1-fosfat aldolas, arginas, nukleotidas, ornitinkarbamoiltransferazy; med aktiv levercirros, biokemiska manifestationer av den inflammatoriska processen uttrycks - haptoglobininnehåll, fibrin, sialinsyror, seromucoid ökar i blodet; innehållet av prokollagen-III-peptid, en kollagenprekursor, ökas, vilket indikerar bildandet av bindväv i levern (vanligtvis ligger innehållet i den aminoterminala prokollagen-III-peptiden från 5 till 12 ng / ml).
4. Immunologisk studie av blodet: En minskning av antalet och aktiviteten hos T-lymfocytundertryckare, en ökning av immunoglobulins nivå, överkänsligheten hos T-lymfocyter till ett specifikt hepatiskt lipoprotein. Dessa förändringar är mer uttalade i den aktiva fasen av cirros.
5. Leverns ultraljud: I de tidiga stadierna av cirros finns hepatomegali, levern parenchyma är homogen, ibland hyperekogen. När sjukdomen fortskrider med leverns mikronodulära cirrhos, uppträder en homogen ökning av parenkymens ekogenitet. I fall av makronodulär cirros är leverparenchymen heterogen, regenereringsnoder med ökad densitet, vanligen mindre än 2 cm i diameter, detekteras, och leverkonturema kan vara onormala på grund av regenereringsnoder. A.I. Shatikhin och I.V. Makolkin (1983) föreslår ekokoppling upp till 1 cm i diameter för att betecknas som småbrännare och mer än 1 cm - som storfokal akustisk inhomogenitet. Samtidigt motsvarar småfokal heterogenitet oftast leverns mikronodulära cirrhos, storfokal - till makronodulär cirrhosis och närvaron av heterogenitet i båda storlekarna - till den blandade makromikro-nodulära levercirrosen. När fibrosen fortskrider, minskar storleken på den högra, och den vänstra och caudate lobben i levern ökar. I slutstadiet cirros levern kan minskas betydligt i storlek. En förstorad mjälte och manifestationer av portalhypertension detekteras också.
6. Laparoskopi. Makronodulär cirros har följande karakteristiska mönster - stora (mer än 3 mm i diameter) noder med rund eller oregelbunden form bestäms; djup cikatricial bindväv grå-vit återgång mellan noder; De nybildade noderna är ljusröda och de tidigare bildade knutarna är brunaktiga. Mikronodulär cirros kännetecknas av en liten deformation av levern. Leveren har en ljusröd eller gråaktig-rosa färg, noduler bestäms inte mer än 0,3 cm i diameter. I vissa fall är regenereringsknutor inte synliga, det finns bara en förtjockning av leverkapseln.
7. Nålbiopsi i levern. För mikronodulär cirros är tunn, lika bred bindvävssepta vanligt, dissekering av leverkloben i enskilda pseudosegment, ungefär lika stora. Pseudodolves innehåller endast ibland portalvägar och leveråter. Varje lobule eller de flesta är involverade i processen. Regenereringsknutor överskrider inte 3 mm. Makronodulär cirros kännetecknas av pseudosegment av olika storlekar, ett oregelbundet nätverk av bindväv i form av ledningar av olika bredder, vilka ofta innehåller nära portal-triader och centrala vener. Blandad makromikonodulär cirrhosis kombinerar egenskaperna hos mikro- och makronodulär cirros.

För ofullständig septalcirrhosis är följande manifestationer karakteristiska:

• bindväv septa, dissekera parenchyma (ofta slutar blint, utan att koppla portfältet med den centrala venen);
• regenerativa noduler är inte synliga;
• regenerering förvärvar en diffus karaktär och manifesterar sig i form av dubbelradiga hepatiska plattor och pseudodulär proliferation av hepatocyter.

7. Radioisotopscanning avslöjar hepatomegali, diffus art av förändringar i levern, splenomegali. När radioisotop hepatografi avslöjade en minskning av leverens sekretoriska excretionsfunktion.
8. Vid viral cirros i serummarkörerna av hepatit B, C, D detekteras.
9. Fegds och fluoroskopi av matstrupen och magen avslöjar spridmåden i matstrupen och mag, kronisk gastrit och hos ett antal patienter - ett magsår eller tolv tolvfingersår.

[139], [140], [141], [142]

Kliniska och morfologiska relationer

1. Maktens natur. Med cirrhosis reduceras fettreserver och muskelmassa, särskilt hos personer som lider av alkoholism och hos patienter som hör till grupp C enligt barn. Muskelatrofi orsakas av en minskning av proteinsyntesen i musklerna som hör samman med nedsatt proteinomsättning i kroppen som helhet. När sjukdomen fortskrider ökar kroppens energiförbrukning i viloläge. Detta mönster fortsätter även efter levertransplantation, om patienten är dåligt näring.

Hos patienter med levercirros kan smaken och lukten försämras. Bristen på uppmärksamhet från patienter (särskilt de som lider av alkoholism) till munhålans tillstånd och hygien leder till täta skador på tänderna och parodontalet, även om levercirrhosis i sig inte predisponerar sådana sjukdomar.

2. Ögonsymtom. Hos patienter med levercirros, jämfört med befolkningen som helhet, är återfall av ögonlocken och lagret på övre ögonlocket från ögonlocket vanligare.

Det finns inga tecken på sköldkörtel sjukdom. Nivån av fri tyroxin i serum är normalt.

3. En ökning av parotidspottkörtlarna och Dupuytrens kontraktur kan också uppstå med alkoholcirros.
4. Symtomen på "trumfetter" och hypertrofisk osteoartropati kan komplicera cirros, särskilt galli. De kan orsakas av blodplättar som enkelt passerar genom lungartärföreningarna i den perifera sängen och täppa till kapillärerna, vilket frigör blodplätttillväxtfaktorn.
5. Muskelkramper i cirros utvecklas betydligt oftare än hos personer med en hälsosam lever. Deras frekvens hör ihop med närvaron av ascites, lågt genomsnittligt arteriellt tryck och plasma reninaktivitet. Muskelkramper behandlas ofta framgångsrikt genom administrering av kininsulfat. Ökningar i effektiv cirkulerande blodvolym kan uppnås genom veckoöverföring av humant albumin.
6. Steatorrhea finns ofta även i avsaknad av pankreatit eller alkoholism. Dess orsak kan vara en minskning av utsöndringen av gallsyror i levern.
7. Splenomegali och dilatation av venösa collaterals på den främre bukväggen brukar indikera närvaron av portalhypertension.
8. Bröstväggens brok med ascites utvecklas ofta. De bör inte behandlas radikalt om de inte är livshotande eller om ascites inte är tillräckligt kompenserade.
9. Gastrointestinala symptom. Endoskopisk undersökning avslöjar åderbråck. I en studie utförd av 324 patienter med levercirros hade 11% peptiska sår. HBsAg-bärare utvecklar sår oftare. I 70% av fallen var de asymptomatiska. Sår utvecklades oftare i duodenum än i magen, läkte långsammare och återkommit oftare än hos patienter som inte lider av cirros.

Dysbakterier i tunntarmen med alkoholcirros utvecklas i 30% av fallen, oftare om de är närvarande än i frånvaro av ascites (37% vs. 5%).

10. Primär levercancer är en vanlig komplikation av alla former av cirros, med undantag för gall och kardiogena. Man tror att metastaser av tumörer i levern sällan observeras, eftersom tumörer i extrahepatisk lokalisering sällan utvecklas vid cirros. Men när man jämförde frekvensen av metastaserade levertumörer hos patienter med och utan levercirros, visade sig att närvaron av cirros inte påverkar den.
11. Gallsten. Med ultraljud utförd hos patienter med kroniska leversjukdomar hittades gallsten (vanligtvis pigmenterad) hos 18,59% av männen och 31,2% av kvinnorna, vilket är 4-5 gånger oftare än i befolkningen. Närvaron av stenar påverkar inte överlevnaden. Ett lågt förhållande mellan gallsyror och okonjugerat bilirubin och en mycket hög nivå av monokonjugerat bilirubin i galla förutspår utvecklingen av pigmentstenar. Vid okomplicerad gallsten sjukdom, bör man avstå från kirurgisk behandling, eftersom risken för operation är mycket hög.
12. Kronisk återkommande pankreatit och förkalkning av bukspottkörteln finns ofta i alkoholisk leversjukdom.
13. Det kardiovaskulära systemets nederlag. Hos patienter med levercirros utvecklas ateroskleros av kranskärl och aorta mindre ofta än hos den allmänna befolkningen. Vid obduktion av patienter med cirros, inträffar hjärtinfarkt nästan 4 gånger mindre ofta än hos individer utan cirros. Med levercirros, hjärtfrekvens, hjärtfrekvens och total perifer vaskulär resistans och blodtryck ökar. Vid testning med motion uppnår de maximala värdena för hjärtfrekvens och hjärtproduktion inte de förväntade värdena, tecken på autonomt nervsystemet uppträder. På grund av den reducerade vaskulära tonen är reaktionen från cirkulationssystemet och njurarna till en ökning i blodvolymen cirkulerande inte tillräckligt uttalad. Detta beror dels på en minskning av känsligheten för katekolaminer och ökad syntes i kärlväggen av kväveoxid. Hos patienter med levercirros, som tillhör grupp C enligt Child, är innehållet av kväveoxid i andningsluften 2 gånger högre än hos friska människor.
14. Njurskada. I alla former av levercirros är blodcirkulationen i njurarna försämrad. I synnerhet försämras blodtillförseln till det kortikala skiktet vilket bidrar till utvecklingen av hepateralsyndromet. Hypotension och chock observerad i slutskedet av cirros. Orsaka akut njursvikt.

Glomerulus inträffar mesangial förtjockning och en mindre grad kapillärväggarna (cirrotisk glomeruloskleros}. I mesangium ofta, särskilt i alkoholism, detektera IgA insättningar. Dessa förändringar inträffar typiskt latent, men ibland kan åtföljas av en proliferativ respons och de kliniska manifestationerna av glomerulär misslyckande. Mot kronisk hepatit Med utveckling av kryoglobulinemi och membranoproliferativ glomerulonephritis.

15. Smittsamma komplikationer. I levercirrhosis reduceras fagocytisk aktivitet hos cellerna i retikuloendotelialsystemet, vilket delvis beror på portosystemisk blodsökning. Som ett resultat utvecklas bakteriella infektioner (vanligtvis orsakade av tarmmikroflora) ofta. Dessa komplikationer observeras årligen hos 4,5% av patienterna med levercirros.

I slutskedet av cirros uppfattas ofta septikemi; Det bör uteslutas i alla fall av feber och försämring av patienterna. Septikemi misslyckas ofta med att diagnostisera i god tid. Vi får inte glömma möjligheten till spontan bakteriell peritonit. Nivån av IL-6 i plasma (mer än 200 pg / ml) kan fungera som en känslig indikator på infektion vid sjukhusvård av patienter med dekompenserad cirros.

Incidensen av tuberkulos hos patienter med levercirros har minskat, men tuberkulös peritonit uppträder fortfarande och förblir ofta okänd. Det noterades också att luftvägsinfektioner hos patienter med levercirros började flöda lättare.

16. Metabolism av droger. En leverbiopsi avslöjar en minskning av läkemedelsmetabolismen på grund av en minskning av antalet fungerande hepatocyter. Den metaboliska aktiviteten hos de återstående hepatocyterna minskar inte.

[143], [144], [145], [146], [147], [148], [149], [150]

Histokompatibilitets antigener (HLA)

HLA-B8-antigenet detekteras hos 60% av patienterna med kronisk hepatit som inte har HBsAg. Vanligtvis är det kvinnor som är yngre än 40 år, i vilka kortikosteroidbehandling möjliggör remission. När serologisk forskning avslöjade nonspecifika antikroppar och höga nivåer av y-globuliner. Vid HBsAg-positiv kronisk hepatit detekteras HLA-B8-antigenet med en frekvenskaraktäristik hos den allmänna populationen. Ofta hos patienter med HBsAg-negativ kronisk hepatit, hittas DL3 II-klassen antigen av HLA-systemet.

Vid alkoholhaltig leversjukdom finns skillnader i frekvensen för detektering av HLA-antigener beroende på region.

Anslutningen av idiopatisk hemokromatos med antigenen A3, B7 och B14 i HLA-systemet har etablerats. Förekomsten av en genetisk anslutning med antigenerna A och B HLA gör att du kan identifiera en hög risk för sjukdom hos patientens bröder och systrar.

Data om förhållandet mellan primär gallcirrhosis och antigen klass II i HLA-systemet är motsägelsefulla.

[151], [152], [153], [154], [155], [156], [157], [158], [159], [160], [161]

Gipyerglobulinyemiya

Kroniska leversjukdomar åtföljs av en ökning av serumnivåerna av globuliner, särskilt y-globuliner. Elektrofores avslöjar vanligtvis den polyklonala naturen hos hyper-y-globulinemi, även om det i sällsynta fall kan vara monoklonalt. Ökningen i nivån av y-globuliner beror delvis på ökningen av nivån av vävnads autoantikroppar, till exempel för att släta muskler. Den främsta orsaken är ett brott mot rening av tarmantigener som påverkas av levern. Serumcirros ökar antikroppsnivåerna mot antigener som produceras i mag-tarmkanalen, särskilt för Escherichia coli- antigener. Dessa antigener förbi levern, passerar genom portosystemiska anastomoser eller genom intrahepatiska shunts som bildar sig runt leverns noder. Att komma in i systemcirkulationen stimulerar de produktionen av antikroppar, särskilt i mjälten. På liknande sätt kan systemisk endotoxemi utvecklas. Dessutom kan IgA och deras komplex med antigenet komma in i cirkulationen. Vid kroniska leversjukdomar minskar aktiviteten hos T-suppressorer, som undertrycker B-lymfocyter, vilket bidrar till en ökning av produktionen av antikroppar.

[162], [163], [164], [165], [166], [167], [168], [169], [170],

Diagnostiskt värde av leverns punkteringsbiopsi

Punkturbiopsi kan spela en nyckelroll för att fastställa cirrosens etiologi och bestämma dess aktivitet. Om det finns kontraindikationer mot biopsi (till exempel ascites eller en koagulationsstörning), ska den utföras genom halsen. För att bedöma sjukdomsprogressionen är det önskvärt att genomföra en biopsi över tiden.

För att erhålla tillräckligt stora levervävnadsprover och för att undvika skador på andra organ (särskilt gallblåsan) vid levercirros, visas en målinriktad biopsi med en akut nål under visuell kontroll under ultraljud eller CT-skanning.

[171], [172], [173], [174], [175], [176]

Behandling levercirros

I allmänhet är behandlingen av cirros symptomatisk och består av uteslutande av skadliga ämnen, terapeutisk näring (inklusive ytterligare vitaminer) och behandling av de viktigaste manifestationerna och komplikationerna. Alkohol och hepatotoxiska läkemedel bör undvikas. Doser av droger som metaboliseras i levern bör minskas.

Patienter med åderbråck i esofagus och mage behöver lämplig behandling för att förhindra blödning. Ett positivt resultat av behandlingen kan senare sakta ner utvecklingen av leverfibros. Levertransplantation bör utföras vid slutstadiet av leversvikt i respektive kandidat.

Vissa sjuka människor fortsätter att missbruka alkohol. Läkare bör vara beredda på utveckling av syndrom vid tillbakadragande vid sjukhusvistelse.

Kompenserad levercirros kräver dynamisk övervakning för snabb upptäckt av hepatocellulär insufficiens. Behandling av levercirros är endast effektiv om du upprätthåller en balanserad diet och avstår från alkohol.

Om patienten inte är uttömd, räcker det med att ta 1 g protein per 1 kg kroppsvikt. Methionin eller olika hepatoprotektorer behöver inte ordineras. Avslaget på smör och andra fetter, ägg, kaffe och choklad har inget terapeutiskt värde.

Med en stabil cirrosförlopp är det inte nödvändigt att rekommendera tillskott av förgrenade aminosyror. Vid allvarlig dystrofi är en vanlig diet användbar för att komplettera med frekvent extra intag av små portioner av mat. Full enteral nutrition i 3 veckor åtföljs av en ökning av albuminhalten och en förbättring i prognostiskt index bestämt enligt Childs criteria system.

Med utvecklingen av hepatocellulär insufficiens, åtföljd av ödem och ascites, visas begränsning av natriumintag med mat och utnämning av diuretika. När encefalopati är bunden, bör proteinintag begränsas och laktulos eller laktitol ska ges.

Med portalhypertension kan speciell terapi vara nödvändig.

Förberedelser för förebyggande av leverfibros

Ett av målen med behandling av cirros är att blockera syntesen av kollagen.

Prokollagen utsöndring kräver mikrotubulepolymerisation. Läkemedel som avbryter mikrotubulkomplex, såsom kolchicin, kan blockera denna process. Det har visats att att ta kolchicin i en dos av 1 mg / dag 5 dagar i veckan leder till en ökning av överlevnaden. I denna studie hade patienter som behandlades med kolchicin initialt en högre serumalbuminnivå än i kontrollgruppen; Dessutom var patienterna inte tillräckligt engagerade i behandlingen, kontrollen över många av dem förlorades på lång sikt. Studien är inte tillräckligt avgörande för att rekommendera långvarig användning av kolchicin för cirros. Drogen är dock relativt säker, dess enda biverkning är diarré.

Kortikosteroider, tillsammans med antiinflammatoriska effekter, inhiberar propylhydroxylas. De hämmar syntesen av kollagen, men hämmar även prokollagenas. De används i autoimmun kronisk hepatit.

Ett antal droger har föreslagits för behandling av leverfibros, såsom y-interferon och andra propylhydroxylashämmare, såsom HOE 077. Kliniska studier av deras effektivitet har ej genomförts.

Utseendet av läkemedel som aktiverar extracellulära proteaser och ger kollagennedbrytning förväntas. I framtiden är det möjligt att en ny behandling av levercirros kommer att utvecklas - genterapi, som gör det möjligt att direkt blockera syntesen av bindvävsproteiner.

[177], [178], [179]

Kirurgisk behandling av levercirros

Med levercirros är varje operation åtföljd av hög risk för komplikationer och dödsfall. Den operativa dödligheten vid cirros, som inte åtföljs av blödning, är 30% och i 30% av de överlevande patienterna utvecklas komplikationer. I grupper av patienter A, B och C enligt Child är den operativa dödligheten 10, 31 respektive 76%. Särskilt ogynnsam prognos efter operation i gallvägen, för magsår och efter resektion av tjocktarmen. Negativa prognostiska faktorer som anses låga nivåer av blodserumalbumin, opportunistiska infektioner och en ökning i protrombintid.

Om en patient är planerad för levertransplantation, ska han inte utföra operationer på övre mag-tarmkanalen, eftersom transplantationen efter dem är svårare att utföra.

Framgångsrika segmentresistenser för litet karcinom som bildas i levern under cirros.

[180], [181], [182], [183], [184], [185], [186]

Prognos

Cirros har ofta en oförutsägbar prognos. Det beror på ett antal faktorer, såsom etiologi, svårighetsgrad av lesionen, förekomsten av komplikationer, comorbiditeter, kroppens tillstånd och effektiviteten av behandlingen.

Patienter som fortsätter att konsumera alkohol även i små kvantiteter har en mycket ogynnsam prognos. För att bedöma svårighetsgraden av sjukdomen, kirurgisk risk och allmän prognos baserat på kliniska data och laboratoriedata används Childe-Turkotta-Pugh klassificering.

Det anses allmänt att levercirros är irreversibel, men som observationer av patienter med hemokromatos och sjukdom, kan behandling av fibros reverseras, så begreppet irreversibilitet av levercirros är inte bevisat.

Levercirros utvecklas inte alltid, behandlingen kan stoppa den fortsatta utvecklingen.

Utvecklingen av levertransplantationsmetoder har ökat kraven för att förutsäga cirrosförloppet: För att i framtiden kunna hänvisa en patient till en operation, måste du så långt som möjligt veta exakt prognosen.

Barnets prediktiva kriterier system (grupp A, B och C) tar hänsyn till närvaron av gulsot, ascites, encefalopati, serumalbuminnivå och näringskvaliteten. Det gör att du kan göra en ganska noggrann kortsiktig prognos. I det modifierade Child-Pugh prognostiska systemet, i stället för näringens kvalitet, tar de hänsyn till nivån av protrombin och graden av manifestation av de angivna tecknen i punkter. Baserat på det totala antalet poäng tilldelas patienter till en av grupperna: A, B eller C, men litteraturdata är tvetydiga, eftersom utvärderingen av tecken i punkter är godtycklig.

Prognostiska indexet beräknas utifrån Cox proportionell riskregressionsmodell. En dålig prognos indikerar en ökning i protrombintiden, avsevärda ascites, gastrointestinal blödning, hög ålder, dagligt intag av stora mängder alkohol, höga nivåer av bilirubin och hög aktivitet av alkaliskt fosfatas, lågt albumin, och dålig näringstillförsel.

I en stor studie utförd i södra Italien var frekvensen av dekompensering hos patienter med levercirros 10% per år. Den första manifestationen av dekompensation var vanligtvis ascites. Med cirrhosis dekompensation var patientens överlevnadstid på 6 år 21%. Tydliga tecken på ökad risk för död var hög ålder, manligt kön, encefalopati, blödningar esofagusvaricer, förlängd protrombintid, bärare av HBsAg och självklart hepatocellulärt karcinom.

Efter den första episoden av spontan bakteriell peritonit är överlevnaden hos patienter med levercirros under året 30-45%. Studiet av leverfunktion brukar inte ge ytterligare prognostisk information jämfört med kriterierna för barn den, även om det visar sig att med aminopyrin utandningstest är viktigt för patienter med alkoholrelaterad cirros, som tillhör prognos grupper A och B på barnet.

Det prediktiva värdet av enskilda faktorer:

1. Etiologi av cirros. Med alkoholisk cirros ger fullständig avhållande från alkoholkonsumtionen en bättre prognos än med kryptogen cirros.
2. Om orsaken till dekompensation var blödning, infektion eller alkoholanvändning är prognosen bättre än med spontan dekompensering, eftersom verkan av provokationsfaktorn kan elimineras.
3. Effektiviteten av behandlingen. Om det inte finns någon förbättring efter 1 månad från början av behandlingen under ambulansförhållanden är prognosen dålig.
4. Gulsot, särskilt ihållande, är ett ogynnsamt prognostiskt tecken.
5. Neurologiska komplikationer. Betydelsen av dessa komplikationer beror på deras utseende. Sålunda indikerar neurologiska störningar som har utvecklats mot bakgrunden av progressiv hepatocellulär insufficiens en dålig prognos, medan störningar som utvecklas långsamt och associeras med portosystemisk skakning lätt korrigeras genom restriktion av proteiner i livsmedel.
6. Asciter förvärrar prognosen, speciellt om behandlingen kräver stora doser diuretika.
7. Leverans storlek. Ju större leverans storlek desto bättre är prognosen, eftersom detta bevarar ett större antal fungerande celler.
8. Blödning från esofageala åderbråck. Tillsammans med utvärderingen av funktionen av hepatocyter är det nödvändigt att bestämma svårighetsgraden av portalhypertension. Om funktionen av hepatocyterna bevaras kommer patienten att kunna tolerera tillfredsställande blödning; Om funktionen är försämrad är utvecklingen av en dödlig leverkomma möjlig.
9. Biokemiska indikatorer. Vid serumalbumin i serum under 2,5 g%, prognosen är dålig. Hyponatremi under 120 mmol / l, om den inte är associerad med diuretiskt intag, indikerar också en dålig prognos. Transaminasaktivitet och serumglobulinnivåer har inget prognostiskt värde.
10. Persistent hypoprothrombinemi, åtföljd av spontan bildning av hematom och blåmärken, är ett dåligt prognostiskt tecken.
11. Persistent hypotension (systoliskt blodtryck under 100 mm Hg) är ett dåligt prognostiskt tecken.
12. Histologiska förändringar i levern. Biopsi låter dig bedöma svårighetsgraden av nekros och inflammatorisk infiltration. Vid fet infiltrering av levern är behandlingen vanligtvis effektiv.

[187], [188], [189],