Kronisk hepatit D

Kronisk hepatit D är resultatet av akut viral hepatit D och uppstår som en superinfektion hos kroniska bärare av HBV-markörer. Frekvensen för kronisk HDV-infektion är 60–70 %.

Hepatit D-viruset har en cytopatogen effekt på hepatocyter, upprätthåller ständigt aktiviteten hos den inflammatoriska processen i levern och bidrar därför till sjukdomsprogressionen.

Eftersom aktiv replikation av HDV regleras av närvaron av HBV, utvecklas kronisk hepatit D vanligtvis inte som ett resultat av manifest saminfektion med hepatit D- och B-virus. Kronisk hepatit D uppstår som ett resultat av latent saminfektion och är särskilt vanlig vid HDV-superinfektion med kronisk HBV-infektion.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi för kronisk hepatit D

Förekomsten av kronisk hepatit D har genomgått betydande förändringar. Om andelen hepatit D i strukturen för all kronisk hepatit hos barn före 1990 nådde 30 %, efter 5 år - upp till 10, är den för närvarande bara 2,6 %, vilket kan förklaras av en kraftig minskning av antalet sjuka barn som är inlagda på kliniker i Moskva från regionerna Centralasien, Transkaukasien och Moldavien, vilka, som bekant, är endemiska för hepatit D.

För närvarande är incidensen av kronisk hepatit D i Ryssland 1%, medan i länderna i Centralasien, och i synnerhet i Turkmenistan, är andelen kronisk hepatit D bland kronisk viral hepatit 8%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologi för kronisk hepatit D

Inga specifika morfologiska förändringar karakteristiska för kronisk deltainfektion har fastställts. I vissa fall är inflammationen begränsad till portalzonerna, och sjukdomen klassificeras som benign kronisk hepatit med minimal och låg aktivitet. De flesta patienter med kronisk hepatit B och D har periportal infiltration, kombinerad med molar, konfluent eller överbryggande nekros av parenkymceller. Intralobulär infiltration kan vara uttalad.

Tre histologiska typer av kronisk hepatit B identifieras vid deltainfektion:

• kronisk hepatit med hög aktivitet med övervägande periportala förändringar och måttlig diffus inflammation i lobulen (hos 70% av patienterna);
• kronisk hepatit med överbryggande nekros och lokaliserad hepatocytskada och fibros i överbryggningszonen (hos 20 % av patienterna);
• kronisk lobulär hepatit med intensiv lobulär skada i samband med ansamling av makrofager och lymfocyter i sinusoiderna och i områden med fokal hepatocytnekros (hos 10 % av patienterna).

Som regel noteras eosinofil granulär degeneration av enskilda hepatocyter eller grupper av parenkymceller vid deltainfektion. Ett komplex av histologiska tecken i form av eosinofil degeneration av fine-drop-steatos hos hepatocyter i kombination med en uttalad makrofagreaktion betraktas som en möjlig manifestation av den cytopatiska effekten av hepatit deltavirus.

Det indikeras att svårighetsgraden av parenkymskador vid kronisk hepatit B och D är signifikant större än vid "ren" CHB.

Statistiskt sett betonas en mer signifikant mononukleär hyperplasi och infiltration i portalzonen och inuti lobulerna i leverbiopsier hos patienter med kronisk hepatit B än hos patienter med CHB utan markörer för deltainfektion. Morfologiska förändringar vid kronisk hepatit med hög aktivitet orsakad av deltainfektion kännetecknas av fördelen med bindvävsproliferationsprocesser jämfört med den inflammatoriska reaktionen i levern. I en morfologisk studie av levern hos vuxna patienter med CHD med metoden från K. Ishak et al. (1995) fann man att måttlig eller hög aktivitet i den patologiska processen observerades i nästan 90 % av fallen, och stadiet av levercirros - i 65 %. Dessa data överensstämmer med resultaten från andra forskare som har visat en signifikant grad av leverskada vid CHB.

Därför tillåter inte de tillgängliga publikationerna med analys av patomorfologin för deltainfektion oss att dra en slutgiltig slutsats om någon specificitet och isolering från HB-virus leverskador associerade med hepatit deltavirus. Det finns isolerade rapporter om kronisk hepatit D i barndomen.

Hos de barn med kronisk hepatit B och förekomst av serologiska markörer för deltaviruset som vi observerade, fanns det ett brett spektrum av leverskador - från kronisk hepatit med minimal och låg aktivitet till kronisk hepatit med hög aktivitet med övergång till cirros; kronisk lobulär hepatit noterades inte. Men vid jämförelse av morfologiska förändringar i levern med hänsyn till förekomsten eller frånvaron av markörer för deltaviruset, dokumenterades en övervikt av en allvarligare inflammatorisk process hos patienter med kronisk hepatit D, jämfört med patienter som endast hade CHB. Andelen kronisk hepatit med låg aktivitet i frånvaro av anti-delta i blodserumet ("ren" CHB) dokumenterades i 32,2% av fallen. Således utvecklades i gruppen patienter med deltainfektion, bland de morfologiska varianterna av kronisk hepatit, en patologisk process med cirrosbenägen natur med en högre frekvens (40%) än i gruppen patienter utan deltamarkörer (14,9%) (p<0,05).

Symtom på kronisk hepatit D

Det finns två typer av kronisk deltainfektion: kombinerad kronisk hepatit D och CHB; CHB associerad med HBV-bäreri.

I den första varianten uppstår kronisk hepatit D under förhållanden med pågående aktiv replikation av HBV, vilket dokumenteras genom närvaron av motsvarande markörer för HBV och HDV i blodserumet.

Ett utmärkande drag för den andra varianten av kronisk deltainfektion är avsaknaden av serologiska indikatorer på fullfjädrad HBV-replikation. Enligt kliniska observationer hade 52 % av patienterna en hög sannolikhet att ha den andra varianten av kronisk deltainfektion, eftersom ingen av dem hade HBeAg i blodserumet, men hade anti-HBE.

När det gäller totalt anti-HBc detekterades de i alla blodserumprover från patienter med båda typerna av kronisk deltainfektion.

Serologiska markörprofiler vid kronisk deltainfektion

Serologisk markör	Kombinerad CHB och CHB	CHB mot bakgrund av HBV-bäreri
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
Anti-HBC IgM	+	-
HBV-DNA	+	-
HDV-RNA	+	+
Anti-HV IgM	+	+
Anti-HDV totalt	+	+

Hos patienter med lågaktiv kronisk hepatit D är de ledande kliniska tecknen förstorad lever, ibland större mjälte och möjliga symtom på berusning i form av trötthet och irritabilitet. Vissa patienter har "blåmärken" på extremiteterna, extrahepatiska tecken i form av telangiektasi eller palmar erytem. Bland funktionella levertester är de ledande måttlig hyperenzymemi och en viss minskning av protrombinindex. Patienter med högaktiv kronisk hepatit D kännetecknas av berusningssymtom och dyspoitiska fenomen. Nästan hälften av patienterna har ökad trötthet, emotionell instabilitet och aggressivitet i relationer med släktingar och jämnåriga. Med bibehållen aptit har de flesta patienter tecken på obehag från mag-tarmkanalen i form av illamående, en känsla av tyngd i epigastriumregionen och höger hypokondrium samt gaser. Ikterus och subicterus i senhinnan registreras sällan. En förstorad lever noteras hos alla patienter. Hälften av patienterna har förstorad mjälte, hemorragiskt syndrom i form av "blåmärken" på extremiteter, bål, kortvariga näsblod och begränsat petechialt utslag. Telangiektasier i form av små element förekommer ofta, främst i ansikte, hals, händer, palmar erytem och uttalad dysproteinemi är karakteristisk.

Kliniska och laboratoriemässiga manifestationer av kronisk hepatit D med övergång till cirros representerades huvudsakligen av uttalade symtom på berusning, dyspepsi, ikterus i hud och senhinna, signifikant förstoring och kompaktering av levern, vilket alltid var förenligt med organets höga ekogenicitet under ultraljud. Konstanta symtom var en signifikant förstoring av mjälten och hemorragiska manifestationer med en hög frekvens av näsblod och petechiala utslag. Palmar erytem detekteras hos nästan alla patienter. Tillsammans med uttalade kliniska symtom har dessa barn hög aktivitet av levercellsenzymer, en kraftig minskning av protrombinindex och sublimatiter, en ökning av halten av y-globuliner i blodserum.

Enligt observationer av DT Abdurakhmanov (2004), YF Liaw (1995), VE Syutkin (1999) är det kombinerade förloppet av kronisk hepatit D och CHB hos vuxna patienter sällsynt - 10-16% av fallen. I grund och botten noteras hämning av hepatit B-virusreplikationen av hepatit D-viruset. Samtidigt skiljer sig den kliniska bilden av CHD inte signifikant från den vid CHB. Besvär av astenisk natur (svaghet, ökad trötthet, sömnstörningar), viktminskning, smärta och tyngdkänsla i höger hypokondrium dominerar. Gulsot observeras hos vissa patienter. Ett biokemiskt blodprov registrerar en ökning av ALAT- och AST-aktivitet med 3-10 gånger, i vissa fall en ökning av bilirubinhalten på grund av den konjugerade fraktionen med en samtidig ökning av GGTP-nivån, samt en måttlig ökning av koncentrationen av y-globuliner.

Förloppet och resultatet av kronisk hepatit D

Vid superinfektion med hepatit deltavirus hos patienter med CHB, utöver risken att utveckla fulminant hepatit, som hos HBV-bärare, finns det en extremt hög sannolikhet för progression av den patologiska processen i levern och snabb utveckling av levercirros.

I detta fall utmärks tre huvudvarianter av förloppet av kronisk hepatit D:

• snabbt progressivt förlopp med utveckling av dekompensation och leversvikt inom en period av flera månader till 2 år (hos 5–10 % av patienterna, främst konsumenter av psykotropa läkemedel);
• relativt lugnt och icke-progressivt förlopp (hos 15 % av patienterna);
• utveckling av svår leverfibros och cirros under flera år med stabilt tillstånd och utveckling av dekompensation efter 10-30 år - hos 70-80% av patienterna.

Under senare år har man vid bedömning av förlopp och prognos för utfall av kronisk hepatit D alltmer uppmärksamhet ägnats åt hepatit D-virusets genotyp. Det har fastställts att genotyp I kännetecknas av ett spektrum av olika förloppsalternativ; genotyp II kännetecknas av ett milt, huvudsakligen icke-progressivt förlopp, och genotyp III är det svåraste, snabbt progredierande förloppet med ett tidigt utfall i levercirros.

Kronisk hepatit D kännetecknas av långvarig ihållande aktivitet. Under en observationsperiod på 2 till 10 år upplever endast 24 % av patienterna ihållande remission.

Sambandet mellan HBV och hepatit D-virus i processen för kronisk hepatit B och D verkar tvetydigt. Många forskare betonar den hämmande effekten av hepatit delta-virus på HBV-aktivitet. Samtidigt, enligt andra författare, kan CHB och CHD fortgå under lång tid med tecken på replikationsaktivitet hos båda patogenerna.

Som observationer visar sker gradvis serokonversion av HBeAg till anti-HB vid hepatit delta-virus (CHB) och med kranskärlssjukdom (CHD), och HBV-DNA försvinner med fortsatt replikation av hepatit delta-viruset (bevarande av delta-antigen i leverceller och anti-delta i blodserumet i höga titrar). Tydligen upphör fullfjädrad HBV-replikation med tiden, och aktiviteten hos den patologiska processen i levern bibehålls på grund av reproduktionen av hepatit delta-viruset. Denna grundläggande fråga kräver ytterligare studier.

Diagnos av kronisk hepatit D

Superinfektion med hepatit deltavirus mot bakgrund av kronisk HB-virusinfektion manifesterar sig med kliniska symtom på akut hepatit. Av avgörande betydelse är detektion av tidigare frånvarande anti-delta IgM i blodserumet. Diagnostisk betydelse ges till minskningen av koncentrationen av HBsAg vid tidpunkten för superinfektion med hepatit deltavirus. Bland andra diagnostiska kriterier för deltasuperinfektion är en minskning av anti-HBc-titrar eller deras fullständiga försvinnande karakteristisk.

Det är viktigt att notera att M. Rizzett® (2000) påpekar att vid en tydlig klinisk bild av deltasuperinfektion kan den enda markören för viruset vara deltaantigen i levervävnad. Diagnostiska svårigheter med deltasuperinfektion är särskilt karakteristiska när den förekommer hos bärare av hepatit B-virus eller hos patienter med trög kronisk hepatit B som inte är medvetna om sin bärareskap eller sjukdom. I dessa fall orienterar detektion av HBsAg i den kliniska bilden av typisk hepatit tydligt läkaren endast mot viral hepatit B, och endast detektion av deltavirusmarkörer och fortsatt kvarvarande HB5A§ möjliggör korrekt diagnos.

En tredje situation är också möjlig, när debuten av deltainfektion i den aktuella CHB är okänd och diagnostiseras under nästa kliniska eller uppföljande undersökning. De viktigaste kriterierna för deltainfektion i dessa fall är detektion av anti-delta IgM och totalt anti-delga i permanent höga titrar. Vid subklinisk CHB kan förekomsten av deltainfektion fastställas baserat på detektion av anti-delta i förhöjda titrar.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Behandling av kronisk hepatit D

Med tanke på förekomsten av ihållande immunologiska störningar (brist och obalans i T-systemets immunparametrar, makrofagdepression) hos patienter med kronisk hepatit D, anser de flesta läkare att det är rimligt att använda immunmodulerande läkemedel för att korrigera immunstatusen. Levamizoler (Decaris), BCG-vaccin och tymusläkemedlet taktivin användes som immunkorrigerare.

Under påverkan av taktivin hos barn med kronisk hepatit D ökade nivån av T-lymfocyter, som var reducerad före behandlingsstart, med 20–30 % och förhållandet mellan T-hjälpare/T-suppressorer utjämnades – från 10 ± 2,4 till 4,7–0,62 (p < 0,05). Vid slutet av taktivinbehandlingen observerades klinisk och biokemisk remission som varade från 6 månader till 1 år hos 1 av 6 patienter.

Således leder immunkorrigerande behandling för kronisk hepatit D till positiva förändringar i immunologiska parametrar, men har ingen signifikant effekt på patogenens replikation; remission har endast observerats hos enskilda patienter.

Hos vuxna patienter med kronisk hepatit D var användningen av tymosin, ribavirin och lamivudin ineffektiv (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et. al., 2000).

För närvarande är det enda läkemedlet för behandling av patienter med kronisk hepatit D interferon alfa, som förskrivs i höga doser - från 5 till 10 miljoner IE per dag i 12 månader eller längre. Ett ihållande svar observeras endast hos 10–15 % av patienterna. Enligt inhemska kliniker var frekvensen av ett ihållande svar efter en 12-månaderskur med interferon alfa hos patienter med kronisk hepatit D 16,6 %.

Sammanfattningsvis bör det betonas att effektiviteten av immunmodulerande behandling och interferonbehandling för kronisk hepatit D hos barn är låg och instabil, vilket överensstämmer med data från Di Marco et al. (1996).

Samma slutsats gällande behandling av kronisk hepatit D drar andra kliniker. F. Rosma et al. (1991) visade således i en randomiserad studie att användning av interferon alfa i den allmänt accepterade dagliga dosen på 3 miljoner IE under 6–12 månader hos vuxna patienter inte leder till remission hos patienter med kronisk hepatit D. Visserligen bidrar förskrivning av mycket höga doser (9–10 miljoner IE per dag) av interferon alfa till vuxna patienter till att remission uppstår i 15–25 % av fallen av kronisk hepatit D. Det är dock känt att en ökning av interferondosen är förenad med en ökning av frekvensen av allvarliga biverkningar av läkemedlet.