Alfa1-antitrypsinbrist

Alfa-1-antitrypsinbrist är en medfödd brist på det övervägande pulmonella antiproteaset alfa-1-antitrypsin, vilket leder till ökad proteasvävnadsförstörelse och emfysem hos vuxna. Ansamling av onormalt alfa-1-antitrypsin i levern kan orsaka leversjukdom hos både barn och vuxna. En serumantitrypsinnivå på mindre än 11 mmol/L (80 mg/dl) bekräftar diagnosen. Behandling av alfa-1-antitrypsinbrist innefattar rökavvänjning, bronkdilaterare, tidig behandling av infektion och i vissa fall alfa-1-antitrypsin-ersättningsterapi. Allvarlig leversjukdom kan kräva transplantation.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi för alfa1-antitrypsinbrist

Mer än 95 % av personer med svår alfa-1-antitrypsinbrist och emfysem är homozygota för Z-allelen (PI*ZZ) och har alfa-1-antitrypsinnivåer på cirka 30–40 mg/dl (5–6 μmol/l). Prevalensen i den allmänna befolkningen är 1 av 1 500–5 000. Nordeuropeiska kaukasier är mest drabbade; Z-allelen är sällsynt hos asiater och svarta. Även om emfysem är vanligt hos PI*ZZ-patienter utvecklar många homozygota icke-rökare inte emfysem; de som gör det har vanligtvis en familjehistoria av KOL. PI*ZZ-rökare har en kortare förväntad livslängd än PI*ZZ-icke-rökare, och båda har en kortare förväntad livslängd än icke-rökare och PI*MM-rökare. Icke-rökande PI*MM-heterozygoter kan ha en ökad risk att utveckla en snabbare minskning av FEV1 över tid än normala individer.

Andra sällsynta fenotyper inkluderar PI*SZ och 2 typer med outtryckta alleler, PI*Z-null och Pl*null-null. Nullfenotypen resulterar i odetekterbara serumnivåer av alfa1-antitrypsin. Normala serumnivåer av lågfunktionellt alfa1-antitrypsin kan detekteras med sällsynta mutationer.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Vad orsakar alfa1-antitrypsinbrist?

Alfa1-antitrypsin är en neutrofil elastashämmare (antiproteas) vars primära funktion är att skydda lungorna från proteasmedierad vävnadsförstörelse. Det mesta av alfa1-antitrypsin syntetiseras av leverceller och monocyter och distribueras passivt genom blodomloppet till lungorna; en del produceras sekundärt av alveolära makrofager och epitelceller. Proteinstrukturen (och därmed funktionaliteten) och mängden cirkulerande alfa1-antitrypsin bestäms av det kodominanta uttrycket av de parentala allelerna; mer än 90 olika alleler har identifierats och karakteriserats av proteashämmarfenotypen (PI*).

Nedärvning av vissa allelvarianter orsakar förändringar i strukturen hos alfa1-antitrypsinmolekylen, vilket leder till dess polymerisation och retention i hepatocyter. Leverackumulering av avvikande alfa1-antitrypsinmolekyler orsakar neonatal kolestatisk gulsot hos 10–20 % av patienterna; hos resten förstörs det onormala proteinet förmodligen, även om den exakta skyddsmekanismen inte är helt klarlagd. Cirka 20 % av neonatala leverskador utvecklas till cirros i barndomen. Cirka 10 % av patienter utan leversjukdom i barndomen utvecklar cirros i vuxen ålder. Leverpåverkan ökar risken för levercancer.

I lungan ökar alfa1-antitrypsinbrist neutrofil elastasaktiviteten, vilket bidrar till förstörelsen av lungvävnaden vilket leder till emfysem (särskilt hos rökare, eftersom cigarettrök också ökar proteasaktiviteten). Alfa1-antitrypsinbrist tros vara ansvarig för 1–2 % av alla fall av KOL.

Andra sjukdomar som eventuellt är associerade med alfa1-antitrypsinvarianter inkluderar pannikulit, livshotande blödning (på grund av en mutation som omdirigerar den hämmande effekten av alfa1-antitrypsin från neutrofil elastas till en koagulationsfaktor), aneurysm, ulcerös kolit och glomerulonefrit.

Symtom på alfa-1-antitrypsinbrist

Spädbarn med leversjukdom har kolestatisk gulsot och hepatomegali under den första levnadsveckan; gulsot försvinner vanligtvis vid två till fyra månaders ålder. Levercirros kan utvecklas i barndomen eller vuxen ålder.

Alfa-1-antitrypsinbrist orsakar vanligtvis tidigt emfysem; symtomen på alfa-1-antitrypsinbrist är desamma som vid KOL. Lungpåverkan uppstår tidigare hos rökare än hos icke-rökare, men i båda fallen utvecklas den sällan före 25 års ålder. Svårighetsgraden av lungpåverkan varierar mycket; lungfunktionen är välbevarad hos vissa PI*ZZ-rökare och kan vara allvarligt nedsatt hos vissa PI*ZZ-icke-rökare. PI*ZZ-personer som identifierats i populationsstudier (dvs. de utan symtom eller lungsjukdom) har bättre lungfunktion, oavsett om de röker eller inte, än identifierade patienter (som identifieras för att de har lungsjukdom). Personer i den oidentifierade gruppen med svår antitrypsinbrist som aldrig har rökt har en normal förväntad livslängd och endast en liten nedgång i lungfunktionen. Luftflödesobstruktion är vanligare hos män och hos personer med astma, återkommande luftvägsinfektioner, yrkesmässig exponering för damm och en familjehistoria av lungsjukdom. Den vanligaste dödsorsaken vid alfa-1-antitrypsinbrist är emfysem, följt av cirros, ofta med levercancer.

Pannikulit, en inflammatorisk sjukdom i mjukvävnaderna under huden, visar sig som indurerade, ömma, missfärgade fläckar eller knutor, vanligtvis på nedre bukväggen, skinkorna och låren.

[ 7 ]

Diagnos av alfa1-antitrypsinbrist

Alfa-1-antitrypsinbrist misstänks hos rökare som utvecklar emfysem före 45 års ålder; hos icke-yrkesverksamma icke-rökare som utvecklar emfysem i alla åldrar; hos patienter med övervägande nedre lobsemfysem (baserat på lungröntgen); hos patienter med emfysem eller oförklarlig cirros i familjen; hos patienter med pannikulit; hos nyfödda med gulsot eller förhöjda leverenzymer; och hos alla patienter med oförklarlig leversjukdom. Diagnosen bekräftas genom att mäta serumnivåerna av alfa-1-antitrypsin (< 80 mg/dl eller < 11 μmol/l).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Behandling av alfa1-antitrypsinbrist

Behandling av sjukdomens pulmonella form sker med renat humant alfa1-antitrypsin (60 mg/kg intravenöst under 45–60 minuter givet en gång i veckan eller 250 mg/kg under 4–6 timmar givet en gång i månaden), vilket kan bibehålla serumnivåerna av alfa1-antitrypsin över den skyddande målnivån på 80 mg/dl (35 % av det normala). Eftersom emfysem resulterar i permanenta strukturella förändringar kan behandlingen inte förbättra skadad lungstruktur eller funktion utan används för att stoppa progressionen. Behandling av alfa1-antitrypsinbrist är extremt dyr och är därför reserverad för patienter som är icke-rökare, har milda till måttliga lungfunktionsavvikelser och har serumnivåer av alfa1-antitrypsin < 80 mg/dl (< 11 μmol/l). Behandling av alfa1-antitrypsinbrist är inte indicerad för patienter med svår sjukdom eller med en normal eller heterozygot fenotyp.

Rökstopp, användning av bronkdilaterare och tidig behandling av luftvägsinfektioner är särskilt viktigt för patienter med alfa1-antitrypsinbrist och emfysem. Experimentella läkemedel som fenylsmörsyra, som kan reversera metabolismen av onormala antitrypsinproteiner i hepatocyter och därigenom stimulera frisättningen av proteiner, studeras. För personer under 60 år med allvarlig brist bör lungtransplantation övervägas. Lungvolymreduktion för att behandla emfysem vid antitrypsinbrist är kontroversiellt. Genterapi studeras.

Behandling av leversjukdom är effektiv. Enzymersättningsterapi är ineffektiv eftersom alfa1-antitrypsinbrist orsakas av onormal metabolism, inte enzymbrist. Levertransplantation kan utföras hos patienter med leversvikt.

Behandling av pannikulit är inte välutvecklad. Glukokortikoider, antimalariamedel och tetracykliner används.

Vad är prognosen för alfa1-antitrypsinbrist?

Alfa-1-antitrypsinbrist har en varierande prognos, främst relaterad till graden av lungskada.