Primär biliär cirros i levern

Gallvägscirros är en speciell form av levercirros som utvecklas på grund av långvarig skada på gallgångarna och kolestas. Primär gallvägscirros är en autoimmun leversjukdom som börjar som kronisk destruktiv icke-purulent kolangit, som fortskrider under lång tid utan uttalade symtom, vilket leder till utveckling av långvarig kolestas och först i senare stadier till bildandet av levercirros.

Sjukdomen beskrevs först av Addison och Gall år 1851, och sedan av Hano. På grund av den höga kolesterolhalten i serumet och förekomsten av xantom på huden kallades sjukdomen för xantomatös biliär cirros. Termen "primär biliär cirros" föreslogs av Ahrens et al. Denna term är inte helt korrekt, eftersom regenerativa noder inte upptäcks i sjukdomens tidiga stadier och cirros ännu inte har utvecklats. Ett mer korrekt namn skulle vara "kronisk icke-purulent destruktiv kolangit", men det har inte ersatt den allmänt accepterade termen "primär biliär cirros".

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologi

Primär biliär cirros (PBC) är den vanligaste kroniska kolestatiska leversjukdomen hos vuxna. Mer än 90 % av fallen förekommer hos kvinnor i åldern 35–70 år. Sjukdomens prevalens är 23–25 patienter per 1 miljon vuxna. Gruppincidens i familjer noteras.

Primär biliär cirros förekommer över hela världen. Incidensen varierar avsevärt mellan länder och mellan regioner i länder. Ökningen i incidens beror på ökad medvetenhet bland läkare, förbättrad diagnostik, särskilt möjligheten att testa för serum-AMA, och upptäckt av patienter i tidiga stadier av sjukdomen när symtomen är minimala. Sjukdomen kan förekomma i familjer; primär biliär cirros har beskrivits hos systrar, tvillingar och mödrar och döttrar. I New York var incidensen av primär biliär cirros i familjer 1,33 % och i London 5,5 %. Sjukdomen överförs vanligtvis från mödrar till döttrar, där sjukdomen utvecklas i yngre ålder i andra generationen. Cirkulerande AMA är vanligare hos släktingar till patienter än i den allmänna befolkningen.

En studie i Sheffield, England, fann ett samband mellan primär biliär cirros och en specifik vattenkälla. Inga specifika faktorer relaterade till källan kunde dock identifieras. En studie i Ontario, Kanada, fann ingen rasmässig eller geografisk predisposition. Ytterligare epidemiologiska studier behövs för att klargöra dessa faktorers roll.

Det finns ett samband mellan förekomsten av primär biliär cirros och histokompatibilitetsantigener. HLA-DRw8-antigen har ofta detekterats bland vita med primär biliär cirros i USA.

C4A-QO-antigenet och HLA klass III-allelen detekteras vid många autoimmuna sjukdomar. Vid genetisk typning detekterades C4A-QO-allelen oftare än hos friska individer, och en mycket betydande andel patienter med primär biliär cirros hade både DRw8- och C4A-QO-allelerna. Modern och de två systrarna som led av primär biliär cirros hade samma histokompatibilitetsantigenhaplotyp. HLA klass III-antigener tillhör komplementsystemet. Detta bidrar till att förklara den partiella bristen på C4A-komponenten i komplementet hos patienter med primär biliär cirros. Dessutom hittades ett samband mellan primär biliär cirros och DRB1*0301 HLA-genotypen hos tyskar och med DRB1*0803 HLA hos japaner.

Alla dessa observationer är svåra att kombinera. De visar att den immunogenetiska bakgrunden, som avgör den ärftliga predispositionen, spelar en betydande roll i patogenesen av primär biliär cirros. Betydelsen av miljöfaktorer, särskilt infektioner, kan inte uteslutas; dessa faktorer påverkar främst individer som är predisponerade för sjukdomen.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Orsaker primär biliär cirros.

Dess orsak är okänd, men en autoimmun mekanism misstänks, eftersom antikroppar mot antigener belägna på de inre mitokondriella membranen detekteras i mer än 95 % av fallen. Dessa antimitokondriella antikroppar är inte cytotoxiska och är inte involverade i förstörelsen av gallgångarna.

CD4 nCD8 T-lymfocyter är typiska mediatorer av inflammation i epitelskiktet i de små gallgångarna. Gallgångsproliferation observeras. Gallsyror stödjer och orsakar inflammation i leverparenkymet, vilket leder till utveckling av fibros i de periportala zonerna. Så småningom minskar inflammationen och leverfibros utvecklas till cirros.

Orsakerna till primär biliär cirros är okända. Genetiska faktorer kan spela en roll, vilket framgår av familjefall av sjukdomen, även om deras frekvens är låg (1–7 %).

Primär biliär levercirros är ett exempel på en immunregleringsrubbning, där toleransen mot vävnader som bär ett stort antal histokompatibilitetsantigener förloras. Hur och varför dessa rubbningar uppstår i gallgångarna och vad dessa "autoantigener" är för natur är okänt. Utlösande faktorer för den immunopatologiska reaktionen kan vara virala, bakteriella, andra neoantigener eller kanske helt enkelt en immunregleringsrubbning.

På många sätt liknar primär gallcirros den graft-versus-host-sjukdom som ses till exempel efter benmärgstransplantation, när immunförsvaret blir sensibiliserat mot främmande proteiner i HLA-systemet. Vid dessa sjukdomar utvecklas liknande strukturella förändringar i gallgångarna. Andra gångar vars epitel innehåller stora mängder klass II HLA-antigener påverkas, såsom gångarna i tårkörtlarna och bukspottkörteln. Sjukdomen kan uppstå som ett torrt syndrom.

Hos patienter med primär biliär levercirros detekteras ofta HLADR3, DR4, DR2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Riskfaktorer

Primär biliär cirros är associerad med andra autoimmuna sjukdomar såsom reumatoid artrit, Sjögrens syndrom, CREST-syndrom, autoimmun tyreoidit och renal tubulär acidos, vilka också tros ha en autoimmun utvecklingsmekanism.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenes

De viktigaste patogenetiska faktorerna för primär biliär cirros:

1. Utveckling av autoimmuna reaktioner riktade mot gallgångarna.

Primär biliär cirros är baserad på aseptisk autoimmun destruktiv kolangit och kolangiolit, som är associerad med bildandet av autoantikroppar mot de intrahepatiska gallgångarna (interlobulära och septala gallgångarna). Målet för immunaggression är antigenerna i gallgångarnas huvudhistokompatibilitetskomplex (HLA). På membranen i gallvägsepitelet, under inverkan av hyperproduktion av γ-interferon av T-lymfocyter och naturliga mördare, sker uttryck av HLA-antigener av klass I och II. Som ett resultat blir gallgångarnas celler föremål för cytotoxiska T-lymfocyter och antikroppar. De huvudsakliga antikropparna som har en ledande patogenetisk betydelse är antikroppar mot gallgångarnas inre membran - antimitokondrieantikroppar. För närvarande är antikroppar mot 9 antigener i det inre och yttre mitokondriella membranet kända. Antikroppar mot antigenet i det inre mitokondriella membranet M2 _detekteras i nästan alla fall av primär biliär levercirros och anses vara patognomoniska. Antimitokondrieantikroppar (mot mitokondrieantigenet M4 ₎ detekteras vid primär biliär levercirros i kombination med autoimmun hepatit, mot mitokondrieantigenet M8 vid den snabbt progredierande formen av primär biliär levercirros, mot antigenet M9 i de tidiga stadierna av primär biliär levercirros.

Antimitokondrieantikroppar tillhör IgM-klassen. Immunkomplex som innehåller hepatobiliära och mitokondriella antigener, antimitokondrieantikroppar och C3-fraktionen av komplementet bildas. Immunkomplex cirkulerar i stora mängder i blodet och deponeras i gallgångarna, vilket orsakar immuninflammation - autoimmun icke-bakteriell kolangit och kolangiolit. Stellatretikuloendoteliocyter (Kupffer-celler) vid primär biliär cirros i levern kan inte eliminera immunkomplex, vilket skapar förutsättningar för långvarig kvarvarande immuninflammation.

Antimitokondrieantikroppar (AMA) detekteras i blodet hos nästan 100 % av patienterna med primär biliär cirros. De är inte organ- eller artspecifika. Antigenerna mot vilka dessa antikroppar är riktade finns på mitokondriernas inre membran. Den antigena komponenten M2 är specifik för serumet hos patienter med primär biliär cirros. Fyra antigena polypeptider av M2 har identifierats, alla ingår i pyruvatdehydrogenas (PDH)-komplexet av mitokondriella enzymer. El-2-oxosyradehydrogenaskomplex med en molekylvikt på 50 kDa, E2-dihydrolipoamidacyltransferaskomplex med en molekylvikt på 74 kDa, E3-2-oxoglutaratkomplex med en molekylvikt på 50 kDa. PDH inkluderar även protein X (52 kDa), som korsreagerar med E2. E2 och komponenter i M2-komplexet kan detekteras med enzymlänkad immunosorbentanalys (ELISA). Detta test kan diagnostisera primär biliär cirros i 88 % av fallen. Dess specificitet är 96 %. I avsaknad av antikroppar mot M2 i serum är diagnosen primär biliär cirros osannolik. Specifikt känsligt ELISA är inte alltid möjligt; i sådana fall testas serum vanligtvis för antikroppar mot mitokondrier genom indirekt immunofluorescens, med råttnjure som substrat. Detta är en komplex teknik som kan ge falskt negativa resultat i oerfarna laboratorier.

Det finns andra mitokondriella antigener och antikroppar. Anti-M9-antikroppar detekteras i de tidiga stadierna av primär biliär cirros och kan även hittas hos friska släktingar till patienter och hos laboratorietekniker som arbetar med serum från patienter med primär biliär cirros. Anti-M9-antikroppar finns hos 10–15 % av friska personer. I närvaro av M2 kan även M4 och M8 detekteras; deras närvaro kan indikera ett mer progressivt sjukdomsförlopp. M3 är associerat med läkemedelsreaktioner, M6 med iproniazid och M5 med systemiska bindvävssjukdomar.

Antinukleära antikroppar (AHA) mot en polypeptid med en molekylvikt på 200 kDa orsakar perinukleär luminescens hos 29 % av patienter med primär biliär cirros. Deras samband med AMA vid primär biliär cirros är oklart.

Förutom antimitokondrieantikroppar detekteras även andra antikroppar vid primär biliär levercirros: antinukleära (i 20–40 % av fallen); antikroppar mot komponenter i glatt muskulatur (i 10–50 %); antikroppar mot komponenter i gallgången (i 60 %); reumatoid faktor; antityreoidala, antilymfocyt-, trombocythämmande antikroppar; antikroppar mot ribonukleoprotein, mot acetylkolinreceptorn. Emellertid är antimitokondrieantikroppar de mest karakteristiska; de detekteras hos 80–100 % av patienter med primär biliär levercirros.

2. Uttryck av intercellulära adhesionsmolekyler på gallvägsepitelceller.

Under senare år har en viss klass av cellmembranproteiner - intercellulära adhesionsmolekyler (ICAM) - fått en viktig patogenetisk roll. Induktion och upprätthållande av T-cellscytotoxicitet i epitelet i gallvägarna sker genom adhesion av lymfocyter till målceller och immunocyter. Lymfocytadhesion sker i sin tur genom interaktionen mellan leukocytantigen och de intercellulära adhesionsmolekylerna ICAM-1 och ICAM-2.

Uttryck av MKAM-1 på epitelceller i gallgångarna observeras endast hos patienter med primär biliär levercirros och primär skleroserande kolangit.

MCAM-1 är en viktig mediator för lymfocytadhesion, därför ökar ökat uttryck av dessa molekyler i interlobulära kanter I-cellsmedierad skada på dem.

3. Utveckling av fördröjd överkänslighet.

Som svar på mitokondriella antigener i gallgångsepitelet utvecklas en fördröjd överkänslighetsreaktion, vilket orsakar cytolys av epitelet i de intrahepatiska gallgångarna (antigenspecifika eller antikroppsberoende K-celler). Detta underlättas av uttrycket av MKAM-1 på epitelcellerna i gallgångarna.

4. Störning i T-lymfocyt-subpopulationer.

Hos patienter med primär biliär cirros i levern utvecklas en medfödd eller förvärvad brist på lymfocyternas T-suppressorfunktion och en signifikant ökning av aktiviteten hos T-hjälparlymfocyter, vilket bidrar till utvecklingen av autoimmuna reaktioner i relation till komponenter i gallvägarna.

5. Störning i gallsyrametabolismen.

Skador på gallgångarnas epitel leder till att gallsyror kommer in i de periduktala utrymmena, vilket bidrar till utvecklingen av inflammatoriska reaktioner, fibros och bildandet av levercirros.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Symtom primär biliär cirros.

Cirka 30–50 % av patienterna har en ouppenbar sjukdomsdebut; primär gallvägscirros upptäcks av en slump genom onormala leverfunktionstester, vanligtvis med förhöjt alkaliskt fosfatas. Symtom eller tecken kan uppträda i vilket skede som helst av sjukdomen och kan inkludera trötthet eller tecken på kolestas (och resulterande fettmalabsorption och vitaminbrist, osteoporos), hepatocellulär dysfunktion eller cirros. Symtomen börjar vanligtvis gradvis. Klåda, trötthet eller båda är de initiala symtomen hos mer än 50 % av patienterna och kan föregå debuten av andra symtom med månader eller år. Andra vanliga fynd allt eftersom sjukdomen fortskrider inkluderar leverförstoring, induration och mild ömhet (25 %); splenomegali (15 %); hyperpigmentering (25 %); xanthelasma (10 %); och gulsot (10 %). Så småningom utvecklas alla symtom och komplikationer av levercirros. Perifer neuropati och andra autoimmuna sjukdomar associerade med PBC kan också utvecklas.

Primär biliär cirros drabbar främst kvinnor, oftast i åldern 35-50 år. Män drabbas mycket sällan av primär biliär cirros. drabbar främst kvinnor, oftast i åldern 35-50 år. Män drabbas mycket sällan av primär biliär cirros.

Sjukdomen börjar plötsligt, oftast med klåda, utan gulsot. Patienter konsulterar vanligtvis en hudläkare först. Gulsot kan saknas, men i de flesta fall utvecklas den inom 6 månader till 2 år efter klådans början. I ungefär en fjärdedel av fallen uppstår gulsot och klåda samtidigt. Utvecklingen av gulsot före klådans början är extremt sällsynt; förekomsten av gulsot utan klåda är inte typisk för något stadium av sjukdomen. Klåda kan uppstå under graviditeten och betraktas som kolestatisk gulsot under sista trimestern. Patienter besväras ofta av konstant smärta i övre högra kvadranten av buken (17 %). Med tiden kan den försvinna. För att klargöra diagnosen är en endoskopisk undersökning av övre mag-tarmkanalen nödvändig. Ökad trötthet noteras ofta.

Initialt stadium av primär biliär cirros

1. Klåda i huden är det mest karakteristiska symptomet under den inledande perioden av primär biliär cirros. Till en början kan klådan vara intermittent, sedan blir den konstant, smärtsam och intensifieras på natten och efter ett varmt bad.

Oftast kombineras hudklåda med gulsot, men hos vissa patienter föregår den gulsot, som kan uppstå först efter flera månader eller till och med år. Hudklåda åtföljs av kliande hud och ofta av hudinfektion. Klådan besvärar patienterna så mycket att det kan verka outhärdligt, patienterna kliar sig även i sömnen. Hudklåda orsakas av ansamling av gallsyror i blodet och deras irritation av hudens nervändar. Det antas också att levern producerar speciella ämnen - pruritogener, som orsakar hudklåda. Lichenifiering av huden observeras (förtjockning, grovhet, accentuering av dess mönster).

2. Mörkbrun pigmentering av huden - observeras hos 55-60% av patienterna i sjukdomens inledande skede. Den orsakas av melaninavsättning, uppträder först i skulderbladen, sedan i ledernas extensoryta och i andra delar av kroppen.
3. Långsamt ökande gulsot av kolestatisk typ - i den tidiga perioden av primär biliär cirros - förekommer hos cirka 50 % av patienterna. Snabbt ökande gulsot i den tidiga perioden av sjukdomen anses vara ett prognostiskt ogynnsamt tecken, vilket indikerar hög aktivitet och snabb sjukdomsprogression.
4. Xantelasmer observeras hos 20–35 % av patienterna. De är upphöjda gula mjuka formationer ovanför huden orsakade av kolesterolavlagringar. Xantelasmer är huvudsakligen lokaliserade i de övre ögonlocken, men kan också hittas på handflatorna, bröstet, ryggen, armbågarnas sträckningsyta, knälederna och skinkorna.
5. Extrahepatiska manifestationer - "leverpalmer", "vaskulära stjärnor" i den initiala perioden av primär biliär cirros är mycket sällsynta (endast hos enskilda patienter).
6. Hepatomegali är ett karakteristiskt tecken på primär biliär cirros, det upptäcks hos de flesta patienter. Levern sticker ut under kanten av revbenet med 2-3 cm, den är tät, dess kant är slät, spetsig.
7. Splenomegali - detekteras hos 50-60% av patienterna, graden av splenomegali är liten, det finns inga tecken på hypersplenism.
8. Ospecifika symtom - i det inledande skedet av primär biliär cirros kan smärta i höger hypokondrium, i lederna, muskelvärk, dyspeptiska symtom (aptitlöshet, illamående, bitterhet i munnen) observeras, och en ökning av kroppstemperaturen kan vara möjlig.

Avancerat stadium av primär biliär cirros

1. Allmänna symtom (ospecifika manifestationer). I det avancerade stadiet av primär biliär cirros är ospecifika symtom på sjukdomen tydligt uttryckta. Patienter är oroliga för kraftigt uttryckt allmän svaghet, en ökning av kroppstemperaturen till subfebrila nivåer (ibland till feber), en signifikant minskning av kroppsvikt och aptitlöshet.
2. Klåda i huden, förändringar i huden och dess bihang. I detta skede fortsätter den olidliga klådan. Pigmenterad hud tjocknar, blir grov, särskilt i handflator och fotsulor, i ett avancerat skede uppstår tätt hudödem (liknar sklerodermi, likheten förstärks ytterligare av pigmentering). Spår av många repor är synliga, vilka kan bli infekterade. Ofta finns det fokus på depigmentering (liknar vitiligo), papulärt, vesikulärt utslag, efter att blåsorna öppnats kvarstår skorpor. Pigmentering av naglarna och deras förtjockning i form av urglas är möjlig, fingrarnas terminala falanger tjocknar i form av trummor. I sällsynta fall noteras ökad hårväxt i ansiktet och lemmarna. Xanthelasma är karakteristiskt. Utseendet av "leverpalmer" och "kärlstjärnor" är karakteristiskt.
3. Förstoring av lever och mjälte. I det avancerade stadiet av primär biliär cirros ökar levern kraftigt, blir tätare och dess kant blir skarpare. Mjältens storlek ökar avsevärt, och vissa patienter utvecklar hypersplenismsyndrom (pancytopeni).
4. Portalhypertensionsyndrom. I det avancerade stadiet av primär biliär cirros är utvecklingen av portalhypertensionsyndrom karakteristisk, i synnerhet bestäms åderbråck i matstrupen och magsäcken, blödning från dem är möjlig. Ascites i detta skede är dock sällsynt, det är mer karakteristiskt för det sista (terminala) stadiet av sjukdomen.
5. Fettlösligt vitaminmalabsorptionssyndrom. Nedsatt sekretion och utsöndring av galla leder till atrofi av tunntarmens villi och utveckling av fettlösligt vitaminmalabsorptionssyndrom D, A, K. D-vitaminbrist manifesterar sig med följande symtom:

• osteoporos utvecklas, vilket kännetecknas av smärta i lederna ("gallvägsreumatism"), ben, revben, kotor; patologiska frakturer; kyfos; detektion av områden med benförtunning på benröntgenbilder (revben, skulderblad, bäcken, revbenshals, etc.).
• tändernas hårda platta förstörs, tänderna lossnar och faller ut.

Minskat absorption av vitamin A bidrar till trofiska hudsjukdomar, ökad torrhet och synnedsättning.

Nedsatt absorption av vitamin K bidrar till utvecklingen av hemorragiskt syndrom, vilket också förvärras av nedsatt syntes av protrombin och andra prokoagulantia i levern.

6. Systemiska manifestationer. För det avancerade stadiet av primär biliär cirros är den systemiska naturen hos lesioner i olika inre organ också typisk:

• Sjögrens syndrom upptäcks hos 70–100 % av patienter med svår kolestas. Manifestationerna av Sjögrens syndrom kan vara milda och okända, särskilt eftersom intensiv hudklåda dominerar de subjektiva symtomen på sjukdomen.
• Endokrina störningar manifesteras av äggstocksdysfunktion hos kvinnor (amenorré, dysmenorré), testikeldysfunktion hos män (minskad sexuell libido, sexuell svaghet, minskning av sekundära sexuella egenskaper, testikelatrofi, minskning av penisstorleken); utveckling av hypofunktion i binjurebarken; hypotalamus; insufficiens av bukspottkörtelns endokrina funktion i form av nedsatt glukostolerans eller manifest diabetes mellitus;
• lungskador i form av diffus pneumoskleros (deformation av lungmönstret, trådiga, loopiga, cellulära skuggor på lungröntgenbilder) och fibroserande alveolit.
• njurskada kännetecknas av utveckling av glomerulonefrit, tubulointerstitiell nefrit;
• Dysfunktion i matsmältningssystemet manifesterar sig som kronisk gastrit, duodenit, utveckling av duodenostas, hypotoni i tunntarmen. Kronisk pankreatit utvecklas ofta med en minskning av bukspottkörtelns sekretoriska funktion och steatorré;
• förstoring av perifera lymfkörtlar.

Systemiska manifestationer av primär biliär cirros orsakas av korsimmuna reaktioner som utvecklas på grund av gemensamma vävnadsantigener i de intrahepatiska gallgångarna, spottkörtlarna, njurarna, andra inre organ och endokrina körtlar, samt på grund av förekomsten av vaskulit i olika organ.

7. Associerade sjukdomar.

Kombinationen av primär biliär cirros och nästan alla kända autoimmuna sjukdomar har beskrivits. Den kombineras särskilt ofta med systemiska bindvävssjukdomar, i synnerhet med reumatoid artrit, dermatomyosit, blandad bindvävssjukdom och systemisk lupus erythematosus.

I 4 % av fallen av primär biliär cirros kombineras den med sklerodermi och kan även kombineras med CREST-syndrom. Sklerodermi är vanligtvis begränsad till sklerodaktyli, och ansikte, underarmar och smalben kan vara involverade. Keratokonjunktivit förekommer. Dessa patienter har vanligtvis Ro-antikroppar med en molekylvikt på 20–52 kDa. Muntorrhet och torra ögon upptäcks hos nästan 75 % av patienterna; i vissa fall, i kombination med artrit, utgör dessa manifestationer fullständigt Sjögrens syndrom.

Andra associerade hudlesioner inkluderar immunkomplexkapillarit och lichen planus. Autoimmun tyreoidit förekommer i cirka 20 % av fallen. Utveckling av diffus toxisk struma har beskrivits.

Atrofi av jejunums cilier kan förekomma, vilket liknar celiaki. En annan sällsynt associerad sjukdom kan vara ulcerös kolit.

Möjligheten för utveckling av autoimmun trombocytopeni och uppkomsten av autoantikroppar mot insulinreceptorer vid primär biliär cirros har påvisats.

Njurkomplikationer inkluderar IgM-associerad membranös glomerulonefrit.

Renal tubulär acidos kan utvecklas som ett resultat av kopparavsättning i de distala njurtubuli. Andra manifestationer av njurtubulär skada kan inkludera hypourikemi och hyperurikosuri. Bakteriuri utvecklas i 35 % av fallen och kan vara asymptomatisk.

En kombination av primär biliär cirros med selektiv IgA-brist har beskrivits, vilket indikerar att IgA-beroende immunmekanismer inte deltar i sjukdomens patogenes.

Risken att utveckla bröstcancer hos patienter med primär biliär cirros är 4,4 gånger högre än i befolkningen.

En kombination av primär biliär cirros med transversell myelit, som utvecklas till följd av angiit och nekrotiserande myelopati, har identifierats. Klubbbildning i fingrarna är vanligt och hypertrofisk osteoartropati kan utvecklas.

Som ett resultat av minskat gallflöde, och eventuellt immunskador på pankreatiskörtgången, utvecklas pankreasinsufficiens.

Gallgångsstenar, vanligtvis pigmenterade, observerades i 39 % av fallen vid ERCP. De åtföljs ibland av kliniska manifestationer, men migrerar sällan till den gemensamma gallgången.

Gasutbytesstörningar i lungorna är uppenbarligen associerade med noduler och interstitiell fibros som upptäcks genom röntgenundersökning. Lungbiopsi avslöjar skador på lungans interstitiella vävnad. Dessutom har bildandet av jättecellsgranulom i lungans interstitium beskrivits. Sådana patienter utvecklar ofta Sjögrens syndrom med bildandet av Ro-antikroppar.

CREST-syndrom åtföljs av interstitiell pneumonit och lungkärlskada.

Hos 81 % av patienterna visar datortomografi förstorade (lymfatiska) lymfkörtlar i det gastrohepatiska ligamentet och i leverhilum. Förstoring av perikardiella och mesenteriska lymfkörtlar observeras också.

Hos män kan primär biliär cirros kombineras med lymfogranulomatos, tjocktarmscancer, bronkialcancer och prostatacancer.

Terminalstadiet av primär biliär cirros

Kliniska manifestationer i terminalstadiet (stadium av dekompenserad leversvikt och portalhypertension) är desamma som i stadium II, men är mycket mer uttalade och fortskrider stadigt. Dessutom är uttalade fenomen av dekompenserad portalhypertension (ödem, ascites, blödning från åderbråck i matstrupen, magsäcken, hemorrojda vener), utmattning hos patienter, allvarligt malabsorptionssyndrom, njurskada karakteristiska.

I slutstadiet kan klådan i huden minska och till och med försvinna. Lever- och hepatorenalsvikt fortskrider, svår leverencefalopati utvecklas, vilket slutar i leverkoma.

De främsta dödsorsakerna hos patienter med primär biliär cirros är leverkoma, blödning från åderbråck i matstrupen och magsäcken.

"Asymtomatisk" patient

Den utbredda användningen av automatiserade biokemiska tester har lett till ökad upptäckt av asymptomatiska fall, vanligtvis genom förhöjda nivåer av alkaliskt fosfatas i serum. Leverbiopsier som utförs på individer med en AMA-titer på 1:40 eller högre avslöjar nästan alltid förändringar som vanligtvis överensstämmer med primär biliär cirros, även om patienten i övrigt är asymptomatisk och serumnivån av alkaliskt fosfatas är normal.

Primär biliär cirros kan diagnostiseras hos patienter som genomgår undersökning för sjukdomar som kan vara associerade med den, såsom systemiska bindvävssjukdomar eller sköldkörtelsjukdomar, såväl som hos dem med en positiv familjehistoria.

Klinisk undersökning kan visa inga tecken på sjukdomen. AMA detekteras alltid. Serumnivåerna av alkaliskt fosfatas och bilirubin kan vara normala eller något förhöjda. Kolesterol- och transaminasnivåerna kan vara oförändrade.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Förloppet av primär biliär cirros

Den förväntade livslängden för patienter med asymptomatisk progression är vanligtvis 10 år. Vid kliniska manifestationer av sjukdomen och gulsot är den förväntade livslängden cirka 7 år.

Steatorré kan orsaka diarré. Viktminskning sker långsamt. Patienterna är mest oroliga för trötthet, men deras normala livsstil störs vanligtvis inte. Sjukdomen är feberfri; buksmärtor är sällsynta men kan vara långvariga.

Hudxantom observeras ofta, ibland akuta, men i många fall fortskrider sjukdomen utan att xantom bildas; i sjukdomens slutstadium kan xantomen försvinna.

Huden på fingrar, vrister och smalben tjocknar och blir grov. Xantomatos kan orsaka perifer polyneuropati, vilket yttrar sig som smärta i fingrar (särskilt vid öppning av dörrar) och tår. På ryggen kan det finnas ett område med oskadad hud i form av fjärilsvingar, som är omöjligt att nå och på vilket det inte finns några spår av skrapsår.

Benförändringar utvecklas som en komplikation av kronisk kolestas och är särskilt uttalade vid betydande gulsot. I avancerade stadier besväras patienter av smärta i ryggen och längs revbenen, ibland utvecklas patologiska frakturer.

Sår bildas ofta i tolvfingertarmen, vilka kompliceras av blödning.

Blödning från esofagusvaricer kan vara den första manifestationen av sjukdomen, redan innan lymfkörtlar uppträder. I detta skede är portalhypertension troligtvis presinusoidal. Under 5,6 års observation utvecklade 83 (31 %) av 265 patienter esofagusvaricer, varav 40 (48 %) av dem upplevde blödning.

Hepatocellulärt karcinom (HCC) är mycket sällsynt eftersom nodulär cirros utvecklas först i senare stadier.

Stages

Child-Turcotte-Pugh-klassificering

Kliniska 1- och laboratorieparametrar	1	2	3
Encefalopati (grad)	Inga	1-2	3-4
Ascites	Inga	Mild (svarar på behandling med diuretika)	Måttlig trots diuretikabehandling
PV (ökning i sekunder)	<4	4-6	>6
MHO	<1,7	1,7–2,3	>2,3
Albumin (g/dl)	>3,5	2,8–3,5	<2,8
Bilirubin (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Klassificering av bedömningar: 5–6 poäng – klass A (låg risk); 7–9 poäng – klass B; 10–15 poäng – klass C (hög risk).

• Stadium 1: sömnstörningar; minskad koncentrationsförmåga; depression, ångest eller irritabilitet.
• Stadium 2: dåsighet; desorientering; minskat korttidsminne; hämningslöst beteende.
• Stadium 3: somnolens; förvirring; minnesförlust; ilska; paranoia eller annat onormalt beteende.
• Steg 4: koma.

Makroskopiskt är levern förstorad, grönaktig i färgen och förstorade lymfkörtlar är synliga i leverhilum.

Baserat på punkteringsbiopsidata skiljer man sig åt i fyra morfologiska stadier av utvecklingen av primär biliär levercirros.

1. Stadium av icke-purulent destruktiv kolangit: inflammatorisk infiltration och destruktion av interlobulära (portala) och septala gallgångar med granulomatös reaktion. Dilaterade portala kanaler är infiltrerade med lymfocyter, plasmaceller, makrofager, eosinofiler. Portala kanalernas infiltrat penetrerar som regel inte djupt in i parenkymet; endast enskilda lymfocyter eller grupper av lymfocyter penetrerar ytligt in i leverlobulerna. Elektronmikroskopisk undersökning avslöjar en kränkning av basalmembranets integritet. Granulom bestående av epitelioida och jättelika multinukleära celler finns nära de drabbade gallgångarna. Det finns inga histologiska tecken på kolestas i detta skede.
2. Stadium av kolangiolproliferation och periduktulär fibros. I portalkanalerna, tillsammans med lymfoplasmocellulär infiltration och sönderfallande gallgångar, uppträder foci av gallepitelproliferation, som sprider sig till de periportala delarna av lobulerna tillsammans med infiltrat. Ett tecken specifikt för primär biliär cirros uppträder - "tomma portalkanaler", vars inflammatoriska infiltrat inte innehåller gallgångar. Bindväv växer runt de återstående gallgångarna. På grund av minskningen av gallgångarna utvecklas kolestas. Därefter minskar antalet granulom i levern, många av dem genomgår fibros.
3. Stromal fibros i närvaro av inflammatorisk infiltration i levern.

I detta skede bildas bindvävsskikt, som sträcker sig från portalkanalerna och ansluter till angränsande kanaler (portoportala septa), samt förbinder de centrala venerna med portalkanalerna (portocentrala septa). Gallgångarnas proliferation minskar, reduktionen av interlobulära och septala gallgångar ökar, vilket naturligt leder till ökad kolestas. Tillsammans med detta ökar cellinfiltrationen i parenkymet, levernekrosen ökar, fibrosen ökar och monolobulära pseudolobuli bildas.

4. Det sista steget.

Detta stadium kännetecknas av alla tecken på stornodulär eller blandad levercirros med uttalad kolestas mot bakgrund av utarmning av parenkymet i gallgångarna.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnostik primär biliär cirros.

Primär gallcirros misstänks hos medelålders kvinnor genom de klassiska symtomen eller biokemiska förändringarna som tyder på kolestas: förhöjt alkaliskt fosfatas och gamma-glutamyltranspeptidas men minimala förändringar i aminotransferaser (ALAT och ASAT). I de tidiga stadierna är serumbilirubin vanligtvis normalt; dess ökning indikerar sjukdomsprogression och en dålig prognos. Serum-IgM är markant förhöjt. En positiv serumantimitokondriell antikropp (ibland även positiv vid låga titrar vid autoimmun hepatit typ 1) tyder starkt på diagnosen. Andra autoantikroppar hos patienter med PBC inkluderar reumatoid faktor (66%), antikroppar mot glatt muskulatur (66%), antityreoida antikroppar (40%) och antinukleära antikroppar (35%). Leverbiopsi utförs vanligtvis för att bekräfta diagnosen och för att upptäcka tidiga patognomoniska tecken på gallgångsengagemang under sjukdomsförloppet. Primär gallcirros har dock fyra stadier och, allt eftersom fibrosen fortskrider, blir den morfologiskt oskiljbar från andra former av cirros.

Extrahepatisk gallvägsobstruktion bör uteslutas; vid behov används instrumentella forskningsmetoder för detta ändamål (inklusive ultraljud, magnetisk resonanskolangiopankreatografi och, om indicerat, ERCP).

Laboratoriedata

1. Fullständigt blodstatus: tecken på anemi, ökad ESR, leukocytos är möjlig under sjukdomens aktiva period, och pancytopeni kan utvecklas med utvecklingen av hypersplenismsyndrom.
2. Allmän urinanalys: proteinuri, bilirubinuri, avsaknad av urobilin. Avföringsanalys för stercobilin är svagt positiv eller negativ, avföringen är svagt färgad eller missfärgad (akoli).
3. Biokemiskt blodprov: karakteristiskt för ett biokemiskt kolestassyndrom är hyperbilirubinemi (främst på grund av en ökning av den konjugerade fraktionen av bilirubin); med fullständigt upphörande av gallflödet når hyperbilirubinemi 250-340 μmol/l, en ökning av innehållet av alkaliskt fosfatas, 5-nukleotidpolypeptid, y-glutamyltranspeptidas, gallsyror (särskilt litokol), koppar, kolesterol, beta-lipoproteiner, fosfolipider, icke-förestrade fettsyror i blodet; en minskning av järnhalten i blodet. Aktiviteten hos de ovan nämnda kolestasenzymerna ökar vid primär biliär cirros redan i de tidiga stadierna. Aktiviteten hos aminotransferaser i blodserumet ökar också, innehållet av y- och beta-globuliner ökar, och albuminnivåerna minskar.
4. Immunologiskt blodprov: det totala antalet T-lymfocyter, aktiverade T-lymfocyter och suppressor-T-lymfocyter minskar. Antalet cirkulerande immunkomplex ökar. Halten av IgM i blodet ökar, och ofta även IgA och IgG.

Detektion av antimitokondriella antikroppar (AMA) är extremt typisk; de detekteras redan i sjukdomens tidiga stadier. AMA-titern korrelerar med aktivitetsgraden, stadiet och de histologiska manifestationerna av primär biliär cirros. AMA kan detekteras även i det prekliniska stadiet och försvinner inte under hela sjukdomsperioden. Den vanligaste detektionen är antikroppar mot den mitokondriella adeninnukleotidtranslokatorn (ANT-antikroppar) eller mitokondriellt ATPas-antigen M2 _. En titer på 1:20 - 1:40 är diagnostiskt signifikant. I vissa fall kan antikroppar mot tyreoglobulin, reumatoid faktor etc. detekteras i blodserumet.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Instrumentella data

• Ultraljud av lever och gallvägar: förstorad lever, oförändrade stora gallgångar. Möjlig upptäckt av stenar i gallvägarna (hos 20-30% av patienterna).
• Ultraljud av mjälten: splenomegali.
• FEGDS: i stadium av utvecklad levercirros detekteras åderbråck i matstrupen och magsäcken.
• Leverbiopsi.

Septal eller interlobulär gallgångsengagemang är ett diagnostiskt tecken på primär biliär cirros. Dessa gallgångar syns ofta inte i leverbiopsi, men är vanligtvis tydligt synliga i levervävnad tagen vid öppen biopsi. Sådana biopsier utförs allt mer sällan i takt med att frekvensen av kirurgiska ingrepp minskar. Materialet som erhålls vid biopsi bör undersökas av en erfaren patolog.

Sjukdomen börjar med skador på epitelet i de små gallgångarna. Histometrisk undersökning visar att gallgångar med en diameter på mindre än 70-80 µm är förstörda, särskilt i de tidiga stadierna. Epitelcellerna är ödematösa, mer eosinofila och har en oregelbunden form. Gallgångarnas lumen är ojämn, basalmembranet är skadat. Ibland brister gallgångarna. Runt den skadade kanalen detekteras cellulär infiltration med lymfocyter, plasmaceller, eosinofiler och histiocyter. Granulom bildas ofta, vanligtvis i zon 1.

Gallgångarna förstörs. Kluster av lymfoida celler observeras längs deras lopp, och gallkanalerna börjar föröka sig. Grenar av leverartären kan ses i portalzonerna, men utan de medföljande gallgångarna. Fibros sträcker sig bortom portalzonerna, och stegvis nekros är synlig. Histokemiska undersökningsmetoder avslöjar avsättning av en betydande mängd koppar och kopparbundet protein. Fibrösa septa förstör gradvis leverarkitekturen, och regenereringsnoder bildas. De senare är ofta ojämnt fördelade, så att cirros är synlig i vissa områden av biopsin, men inte i andra. I vissa områden är den lobulära strukturen inte störd. I de tidiga stadierna är kolestasen begränsad till zon 1 (portal).

Hyalinavsättning, liknande den som observeras vid alkoholrelaterad leversjukdom, finns i hepatocyter i 25 % av fallen.

Beroende på den histologiska bilden kan fyra stadier urskiljas:

• Steg I - uttalad skada på gallgångarna;
• Steg II - proliferation av gallgångar;
• Steg III - ärrbildning (septal och överbryggande fibros);
• Stadium IV - cirros. Betydelsen av en sådan stadieindelning är liten, eftersom förändringarna i levern är fokala och sker i olika takt i olika delar av den. Det finns inga tydliga skillnader mellan stadierna. Det är särskilt svårt att skilja mellan stadier II och III. Sjukdomsförloppet kännetecknas av betydande variation; i frånvaro av symtom kan en bild motsvarande ett avancerat stadium III observeras. Dessutom har flera biopsier visat att samma stadium kan bestå i många år.

• Radioisotophepatografi med 131I-märkt rose bengal avslöjar en markant försämring av leverns utsöndringsfunktion.
• Infusionskolangiografi (utförs när hyperbilirubinemi inte överstiger normen med 3-4 gånger): avslöjar oförändrade extrahepatiska gallgångar.

Diagnostiska kriterier

1. Intensiv hudklåda, extrahepatiska manifestationer (torrt Sjögrens syndrom, reumatoid artrit, etc.).
2. Ökning av aktiviteten hos kolestasenzymer i blodserumet med 2-3 gånger jämfört med normen.
3. Normala extrahepatiska gallgångar vid ultraljud och röntgenkontrastbilder.
4. Detektion av antimitokondriella antikroppar i blodserum vid en titer större än 1:40.
5. Ökade IgM-nivåer i blodserum.
6. Karakteristiska förändringar vid leverpunktion.

Diagnosen primär biliär cirros ställs vid förekomst av det fjärde och sjätte kriteriet eller 3–4 av ovanstående tecken. Avsaknaden av markörer för hepatit B-, C- och D-virus bör också beaktas.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Undersökningsprogram

1. Allmän blod-, urin- och avföringsanalys. Urinanalys för bilirubin, urobilin, avföringsanalys för stercobilin.
2. Biokemiskt blodprov: bestämning av totalt protein och proteinfraktioner, aminotransferasnivåer, sublimat- och tymoltest; detektion av biokemiskt kolestatiskt syndrom (bestämning av alkaliskt fosfatasaktivitet, y-glutamyltranspeptidas, 5-nukleotidas, bilirubin, kolesterol, lipoproteiner, NEFA, koppar). Bestämning av urea och kreatinin.
3. Immunologiskt blodprov: bestämning av innehållet och aktiviteten hos T-lymfocyter och deras subpopulationer, B-lymfocyter, immunglobuliner, antimitokondriska antikroppar, reumatoid faktor, antikroppar mot glatt muskulatur, tyreoglobulin, cirkulerande immunkomplex.
4. Ultraljud av levern, gallgångarna, mjälten, njurarna.
5. Radioisotophepatografi.
6. FEGDS.
7. Laparoskopi med riktad leverbiopsi; om laparoskopi inte är möjlig, punkteras leverbiopsi under ultraljudskontroll.
8. Infusionskolangiografi (vid hyperbilirubinemi som överstiger normen med 3-4 gånger) om differentialdiagnos med sekundär biliär cirros är nödvändig.

Differentiell diagnos

Oftast måste primär biliär cirros differentieras från sekundär biliär cirros, primär skleroserande kolangit, kronisk aktiv hepatit med kolestatiskt syndrom, lever- och gallvägscancer samt kolestas orsakad av läkemedelsanvändning.

Differentialdiagnos av primär biliär cirros och aktiv hepatit med kolestassyndrom kan vara mycket svår i de tidiga stadierna av primär biliär cirros i avsaknad av en tydlig histologisk bild, särskilt eftersom primär biliär cirros under lång tid fortskrider som kronisk destruktiv kolangit utan uppenbara tecken på levercirros.

Det är ofta nödvändigt att skilja primär biliär cirros från läkemedelsinducerad kolestatisk hepatit. Till skillnad från primär biliär cirros kännetecknas läkemedelsinducerad kolestatisk hepatit av:

• en historia av att ta läkemedel som orsakar kolestas (steroidanabola medel, klorpromazin, p-piller, metyltestosteron, klorpropamid, bugamid, sulfonamider, etc.);
• frånvaro av antimitokondriella antikroppar i blodet;
• i leverbiopsier är förstörelse av interlobulära gallgångar och cellulär infiltration av portalkanaler mindre uttalad;
• Utsättning av läkemedel leder till omvänd utveckling av kolestatiskt syndrom.

Det är ofta nödvändigt att skilja primär biliär cirros från mekanisk (subhupepatisk) gulsot.

Grunden för diagnosen i dessa fall är användning av ultraljud (detektering av stenar, tumörer, extern kompression av den gemensamma levergången, den gemensamma gallgången), retrograd kolangiografi, datortomografi, i diagnostiskt oklara fall används laparoskopi och till och med laparotomi.

Differentialdiagnos av primär biliär cirros

Sjukdom	Särdrag	AMA	Leverbiopsi
PBC	Kvinnor blir sjuka oftare Åtföljd av klåda Hög serum-ALP	Avslöjas	Gallgångsskada Kluster av lymfoida celler Liten stegvis nekros Lobuli är intakta Periseptal kolestas
Primär skleroserande kolangit	Män blir sjukare oftare Associerad med ulcerös kolit Diagnostiserad med kolangiografi	Frånvarande eller i låg titer	Fibros och proliferation av gallgångar Lökhudsfibros i kanalerna
Kolestatisk variant av sarkoidos	Det finns inga könsskillnader i frekvens. Svarta blir sjuka oftare Åtföljd av klåda Hög serum-ALP Förändringar i lungröntgenbilder	Ingen	Stort antal granulom Måttliga förändringar i gallgångarna
Autoimmun kolangiopati	Kvinnor blir sjuka oftare Hög SF-nivå i serum Hög titer av AHA i serum	Ingen	Gallgångsskada Kluster av lymfoida celler Liten stegvis nekros
Kolestatiska läkemedelsreaktioner	Anamnes Utveckling inom 6 veckor från början av läkemedlets intag Skarp start	Ingen	Infiltration av portala kanaler av mononukleära celler, ibland eosinofiler; bildning av granulom och fettinfiltration

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Behandling primär biliär cirros.

Behandlingsmålen inkluderar att stoppa eller reversera leverpatologi, behandla komplikationer (kronisk kolestas och leversvikt) och slutligen levertransplantation. Alkohol och alla hepatotoxiska läkemedel bör undvikas. Ursodeoxicholsyra (4,3–5 mg/kg oralt två gånger dagligen eller 3,25–3,75 mg/kg oralt fyra gånger dagligen i samband med måltider) minskar leverskador, förlänger överlevnaden och fördröjer levertransplantation. Cirka 20 % av patienterna visar ingen förbättring av biokemiska parametrar efter 4 månaders behandling; dessa patienter kommer sannolikt att ha progressiv sjukdom och behöva levertransplantation inom några år. Andra föreslagna läkemedel förbättrar inte det totala kliniska resultatet eller ger motstridiga resultat; dessa läkemedel inkluderar glukokortikoider, penicillamin, kolkicin, metotrexat, azatioprin, ciklosporin och klorambucil.

Klåda kan kontrolleras med kolestyramin (6–8 g oralt två gånger dagligen). Vissa patienter med klåda svarar på ursodeoxicholsyra och UFO; andra svarar på rifampicin eller opiatantagonister såsom naltrexon. Fettmalabsorption kan kräva ytterligare kalcium och vitamin A, D, E och K. Vid osteoporos bör kalciumtillskott kompletteras med vitamin D, träningsterapi, bisfosfonater, östrogener eller raloxifen. I senare stadier kan behandling av portalhypertension eller cirros vara nödvändig.

Levertransplantation ger utmärkta resultat. Den allmänna indikationen är dekompenserad leversjukdom: återkommande variceblödning, refraktär ascites, svår klåda och hepatisk encefalopati. Överlevnaden ett år efter levertransplantation överstiger 90 %; vid 5 år, mer än 80 %. Primär biliär cirros återkommer hos cirka 15 % av patienterna under de första åren, även om detta fynd inte är kliniskt signifikant.

Symtomatisk behandling

Symtomatisk behandling av primär biliär levercirros utförs hos alla patienter för att minska klåda och steatorré.

Förlust av D-vitamin och kalcium på grund av otillräckligt gallflöde till tarmen leder till osteomalaci, vilket behandlas med ytterligare D-vitamin och kalcium. Osteoporos är mycket vanligare och har mycket större klinisk betydelse. Det är svårt att behandla, men kräver ändå kalcium, solinstrålning och ökad fysisk aktivitet. Hormonbehandling kan ges, även om detta ökar risken för bröstcancer. Kalcitoninbehandling har visat sig ineffektiv.

Immunsuppressiva medel

Deras effektivitet är låg, mycket lägre än vid autoimmun kronisk aktiv hepatit, där administrering av kortikosteroider leder till signifikant förbättring. Azatioprin, penicillamin och klorambucil har visat sig vara ineffektiva. Användning av kortikosteroider kan minska kliniska manifestationer och förbättra biokemiska parametrar, men är förknippad med ökad benresorption, vilket är anledningen till att deras användning är oönskad.

Mindre studier har visat att ciklosporin A lindrar symtom och förbättrar biokemiska parametrar. Leverbiopsidata indikerar en avmattning av sjukdomsprogressionen. Användningen av detta läkemedel begränsas av dess nefrotoxicitet och hypertensiva effekt; dess långvariga användning är osäker.

Metotrexat 15 mg oralt en gång i veckan hjälper också till att minska symtomens svårighetsgrad och sänka nivåerna av alkaliskt fosfatas och bilirubin i serum. Leverbiopsi visar en minskning av inflammationen. Mayo-prognostiska index är oförändrat. Biverkningar inkluderar en tendens till minskning av antalet vita blodkroppar och blodplättar, vilket indikerar reversibel myelotoxicitet. Interstitiell pneumonit förekommer i 12–15 % av fallen och reverseras efter avslutad behandling och administrering av kortikosteroider. Metotrexat har liten effekt på överlevnaden. Läkemedlets effekter på förloppet av primär biliär cirros är mycket varierande. I allmänhet bör läkemedlet inte förskrivas för denna sjukdom; det används endast i pågående kliniska prövningar.

Kolkicin hämmar kollagensyntesen och ökar dess nedbrytning. Hos patienter med primär biliär cirros förbättrar läkemedlet leverns syntetiska funktion, men påverkar inte överlevnaden. Kolkicin är ett billigt läkemedel och har nästan inga biverkningar, men dess effektivitet vid primär biliär cirros bör erkännas som minimal.

Ursodeoxicholsyra är en giftfri hydrofil gallsyra för levern, vilket minskar den eventuella hepatotoxiciteten hos endogena gallsyror. Den är dyr och används i en generell dos på 13–15 mg per kg kroppsvikt två gånger om dagen: efter lunch och efter middag. En placebokontrollerad studie utförd i Frankrike visade att ursodeoxicholsyra bromsar sjukdomsprogressionen, ökar överlevnaden och minskar behovet av levertransplantation. Serumbilirubinnivåerna är reducerade. Vid höga baslinjenivåer av bilirubin och förekomst av cirros var behandlingsresultaten sämre. En studie utförd i Kanada visade mindre uppmuntrande resultat: serumbilirubinnivåerna minskade, biokemiska parametrar förbättrades, men kliniska manifestationer, leverhistologi, överlevnad eller behandlingstid före levertransplantation förändrades inte. I en Mayo Clinic-studie med placebo visade patienter som fick ursodeoxicholsyra endast en liten ökning av den tid det tog för serumbilirubinnivåerna att fördubblas. Leverhistologin var oförändrad. Resultaten var bättre i tidigare stadier av sjukdomen. En metaanalys av alla studier i detta ämne visade en signifikant men liten ökning av överlevnad och tid till levertransplantation. Ursodeoxicholsyra är inte ett universalmedel för behandling av primär biliär cirros. Det bör dock ges till alla patienter utom de med obotlig sjukdom som är planerade för levertransplantation. Beslutet att behandla tidigt, asymptomatiska patienter med ursodeoxicholsyra är svårt; beslutet individualiseras med hänsyn till behandlingskostnaden.

Kombinationsbehandling med lägre doser av läkemedel kan vara mer effektiv, till exempel kan kolchicin och ursodeoxicholsyra eller ursodeoxicholsyra och metotrexat kombineras.

För närvarande finns det ingen tillräckligt effektiv specifik behandling för primär biliär cirros. I sjukdomens tidiga stadier uppnås viss förbättring genom administrering av ursodeoxicholsyra.

De studier som genomfördes hade många brister, de var kortsiktiga och involverade ett litet antal patienter. Vid en sjukdom med ett så långt och varierande förlopp är det svårt att identifiera statistiskt signifikanta långsiktiga effekter av någon intervention. Varje studie bör ange antalet patienter i varje grupp. I de tidiga, asymptomatiska stadierna av sjukdomen behöver patienter som känner sig bra inte behandling alls. Vid en ogynnsam prognos och avancerad sjukdom är effekten av behandlingen också osannolik. Studierna bör inkludera grupper i mellanstadier av sjukdomen. Vid bedömning av effektiviteten av någon behandling är det nödvändigt att förlita sig på resultaten från stora kontrollerade kliniska prövningar.

Blödning från esofagusvaricer kan utvecklas i tidiga stadier, även innan verklig nodulär cirros utvecklas. Det är därför inte förvånande att portokaval shuntning hos sådana patienter ger en positiv effekt. Hepatisk encefalopati utvecklas sällan. Resultaten av behandling av patienter från lågriskgrupper är särskilt gynnsamma. I vissa fall är transjugulär intrahepatisk portosystemisk shuntning med stentar effektiv.

Gallsten bör inte avlägsnas om de inte orsakar betydande smärta eller är belägna i den gemensamma gallgången. Indikationer för kolecystektomi är mycket sällsynta och patienterna tolererar det inte väl.

Levertransplantation

Levertransplantation är indicerad när patientens aktivitet har minskat avsevärt och han eller hon praktiskt taget inte kan lämna huset. Indikationer för levertransplantation inkluderar även svårbehandlad klåda, ascites, hepatisk encefalopati, blödning från esofagusvaricer och återkommande infektioner. Transplantation är mer framgångsrik och kostnadseffektiv om den utförs tidigt i sjukdomen. Patienter bör förmodligen remitteras till ett levertransplantationscenter när serumbilirubinnivån är 150 μmol/L (9 mg%).

Överlevnaden efter transplantation ökar avsevärt. Ettårsöverlevnaden efter levertransplantation är 85–90 % och 5årsöverlevnaden når 60–70 %. I 25 % av fallen krävs en upprepad transplantation, vanligtvis på grund av utveckling av vanishing gallgangsyndrom. Efter operationen förbättras patienternas tillstånd ofta avsevärt.

Även om AMA-titern i serum minskar under de första månaderna, ökar den därefter igen. Sjukdomen återfaller troligen till följd av skador på den transplanterade levern. I en grupp fann man histologiska tecken på återfall 1 år efter transplantation hos 16 % av patienterna. Symtom på sjukdomen var vanligtvis frånvarande, även om klåda utvecklades hos vissa patienter.

Under de första 1–3 månaderna minskar bentätheten, vilket kan få katastrofala konsekvenser. Osteoporos orsakas troligen av sängläge och kortikosteroidbehandling. 9–12 månader efter transplantation börjar ny benbildning och en ökning av dess densitet.

Immun kolangiopati

Hos nästan 5 % av patienterna med sjukdomsdebut som liknar primär biliär cirros detekteras inte AMA i serum. Samtidigt detekteras höga titrar av AHA och antikroppar mot aktin i serumet. Kliniska manifestationer av sjukdomen saknas vanligtvis. Histologiska förändringar i levern motsvarar bilden vid primär biliär cirros. Administrering av prednisolon leder till en viss förbättring av kliniska och biokemiska parametrar. Histologiskt observeras en minskning av inflammation i levern, men gallgångsskador kvarstår och GGT-nivån i serum är mycket hög. Sjukdomen är i dessa fall en kombination av primär biliär cirros och autoimmun kronisk hepatit.

Prognos

Förloppet av primär biliär cirros i frånvaro av symtom är oförutsägbart, vilket skapar betydande svårigheter att diagnostisera sjukdomen hos patienten och dennes familjemedlemmar. I vissa fall utvecklas symtomen inte alls, medan i andra noteras en progressiv försämring. För närvarande kan patienter med primär biliär cirros i terminalt skede räddas genom levertransplantation.

Livslängden vid asymptomatisk primär biliär cirros minskar inte jämfört med befolkningen. De tidsperioder för symtomutveckling som beskrivs i litteraturen varierar kraftigt, vilket troligen bestäms av egenskaperna hos de studerade patientgrupperna och forskningsmetoderna. Sjukdomens varaktighet beror på tidpunkten för diagnos. Specialiserade centra, såsom Mayo Clinic eller Royal Free Hospital, tar vanligtvis emot patienter med senare stadier av sjukdomen, så sannolikheten för kliniska manifestationer är högre för dem än för patienter på regionala centra, såsom Oslo eller Newcastle. I allmänhet utvecklas kliniska manifestationer hos patienter med asymptomatisk primär biliär cirros efter 2–7 år.

Vid kliniska manifestationer är prognosen särskilt viktig, eftersom den gör det möjligt att bestämma den optimala tidpunkten för levertransplantation. Om serumbilirubinnivån konstant är högre än 100 μmol/l (6 mg %), kommer patientens förväntade livslängd inte att överstiga 2 år. Dessutom minskar överlevnaden vid kliniska manifestationer hos äldre patienter med hepatosplenomegali, ascites och serumalbuminnivåer under 435 μmol/l (3 g %). Prognosen är sämre om stegvis nekros, kolestas, överbryggande fibros och cirros detekteras vid histologisk undersökning.

Åderbråck utvecklas hos 31 % av patienterna efter i genomsnitt 5,6 år, och 48 % av dessa blöder därefter. Sannolikheten för åderbråck är högre vid höga serumbilirubinnivåer och signifikanta histologiska förändringar. När esofagusvaricer detekteras är 1-årsöverlevnaden 83 % och 3-årsöverlevnaden 59 %. Efter den första blödningen är 1-årsöverlevnaden 65 % och 3-årsöverlevnaden 46 %.

Ingen modell kan korrekt uppskatta överlevnaden för en enskild patient. Dessa modeller tar inte hänsyn till ett antal faktorer som återspeglar sjukdomens dynamik. De kan inte förutsäga livshotande plötsliga komplikationer, såsom blödning från åderbråck.

Det terminala stadiet varar ungefär ett år och kännetecknas av snabbt förvärrad gulsot med upplösning av både xantom och klåda. Serumalbumin- och totalkolesterolnivåer minskar. Ödem och ascites utvecklas. Det terminala stadiet kännetecknas av episoder av hepatisk encefalopati med svårstoppad blödning, vanligtvis från esofagusvaricer. Döden kan också bero på samtidig infektion, ibland sepsis, orsakad av gramnegativa bakterier.

Primär biliär cirros utvecklas vanligtvis till terminalstadiet inom 15 till 20 år, även om denna tidsram varierar. Primär biliär cirros påverkar inte livskvaliteten under många år. Hos asymptomatiska patienter uppträder kliniska tecken vanligtvis efter 2 till 7 år, men de kan uppträda efter 10 till 15 år. Efter de kliniska symtomens uppkomst är den genomsnittliga överlevnaden 10 år. Prognostiska tecken på snabb sjukdomsprogression inkluderar snabb försämring av symtom, progression av histologiska förändringar, hög ålder, uppkomst av ödem, förekomst av associerade autoimmuna sjukdomar och förändringar i bilirubin, albumin, PT eller INR. Prognosen är ogynnsam om hudklådan försvinner, xantomen krymper och serumkolesterolnivån minskar.

Primär biliär cirros är en autoimmun leversjukdom som kännetecknas av progressiv destruktion av de intrahepatiska gallgångarna, vilket leder till kolestas, cirros och leversvikt. Patienterna är vanligtvis asymptomatiska vid undersökning men kan klaga på trötthet eller ha tecken på kolestas (t.ex. klåda, steatorré) och cirros (t.ex. portalhypertension, ascites). Laboratorietester visar kolestas, förhöjda IgM-nivåer och karakteristiska antimitokondriellt antikroppar i serum. Leverbiopsi är vanligtvis nödvändig för att verifiera diagnosen och sjukdomsstadiet. Behandlingen inkluderar ursodeoxicholsyra, kolestyramin (mot klåda), ytterligare fettlösliga vitaminer och, om sjukdomen fortskrider, levertransplantation.

[ 44 ]