Kronisk hepatit B

Kronisk hepatit B förekommer inte alltid av en identifierbar akut form av hepatit B. Men ibland omedelbart efter en akut episod inträffar kronisering. I andra fall, trots en plötslig utbrott, som liknar en akut sjukdom, uppstår kronisk hepatit redan. Cirka 10% av vuxna patienter med akut hepatit B, HBsAg försvinner inte från serum i 12 veckor, och de blir kroniska bärare. Nyfödda med hepatit B blir kroniska bärare i 90% av fallen.

De huvudsakliga sätten för överföring av hepatit B-viruset är parenterala (olika injektioner, speciellt intravenösa, blodtransfusioner, dess substitut och komponenter), sexuellt och från moder till foster.

Akut viral hepatit B manifesteras i anicteric, icteric eller fulminant former. Efter upplösning av akut viral hepatit B 4-6 veckor efter sjukdomsuppkomsten försvinner HBsAg från serumet.

Övergången av processen till kronisk viral hepatit åtföljs av HBsAg-emei. Kronisk viral hepatit B (CVH-B) kan utvecklas till levercirros (CP), mot vilken levercancer kan utvecklas.

Kronisk hepatit B är resultatet av akut hepatit B på grund av persistens av hepatit B-viruset i kroppen . Är uppdelade kronisk hepatit B hos 2 huvudsakliga varianter av principen för infektion "vilda" (NVE-positiv kronisk B) eller mutant variant av HBV (NVE negativa anti-NVE-positiv hepatit B - pre-core / kärna-promotormutant varianter). Var och en av dessa varianter har en ojämn fördelning i olika regioner, olika specifik biokemisk profil och HBV-replikation-aktivitet och som ett svar på behandling med interferon eller nukleosidanaloger. Patienten i ett tidigt skede av kronisk hepatit B kan detekteras som en "vild" typ av HBV- och HBeAg-negativ mutantstam. Eftersom infektionens varaktighet ökar under inverkan av kroppens immunsystem, utvecklas virusets "vilda" stam och börjar andelen mutantformer gradvis överväga. Och därefter förskjuter mutantvarian den "vilda" typen av virus. I detta avseende anses det att HBeAg-negativ kronisk hepatit B - detta är det naturliga förloppet av kroniska fasen av HBV-infektion, och inte en separat nosologisk form. Det föreslås också att man skiljer mellan kronisk hepatit B med hög och låg replikativ aktivitet. Med användning av PCR visade patienter med en låg nivå av viremi och att fastställa förhållandet mellan ihållande höga virusbelastning och negativa resultat av sjukdomen - levercirros och hepatocellulärt karcinom. En konsekvent hög nivå av virusbelastning föreslås nu betraktas som ett av kriterierna för att förskriva antiviral terapi för en patient med kronisk HBV-infektion.

Emellertid kan endast resultaten av den morfologiska studier av lever hepatit diagnostiseras en viss verksamhet och utvärderingen steget på grundval av sådana faktorer som svårighetsgraden av inflammation och fibros. Därför bör varje patient med detekterbara nivåer av HBV behandlas som patienter med kronisk hepatit B och diagnostiseras morfologiskt aktivitetsgrad av hepatit och fibros stadium i samband med dynamiken i ALT och virusbelastning tillåter läkaren att göra en korrekt diagnos och besluta om det är önskvärt eller inte börjar antivirala terapi vid nuvarande tidpunkt.

Kriterier nositelsgva asymtomatisk HBV är en kombination av ett antal attribut: HBsAg persistens i mer än 6 månader i frånvaro av serologiska markörer replikering HBV (HBeAg, anti-NVcIgM), normala nivåer av levertransaminaser. Avsaknad av histologiska förändringar i levern eller mönster av kronisk hepatit med minimal necro-inflammatorisk aktivitet [histologisk aktivitetsindex (HAI) 0-4], och nivån av DNA HBV <10 ⁵ kopior / ml.

Ur synpunkten av lever morfologi "inaktiv bärare HBsAg» kan definieras som ihållande HBV-infektion utan signifikant inflammatorisk process i den nekrotiska levern och fibros. Trots den allmänt gynnsamma utsikterna för de flesta av dessa patienter är inte ett permanent tillstånd, som patienter som var i "inaktiv bärare tillstånd HBsAg" status "inaktiv virusbärare" fas är det möjligt reaktivering av HBV-infektion och återutveckling av inflammatorisk-nekrotisk process i levern . I denna kategori av personer är inte heller uteslutet bildandet av cirros och utveckling av levercancer, vilket motiverar behovet av livslång dynamisk observation av denna patientgrupp. Samtidigt, 0,5% av "inaktiva bärare av HBsAg» varje år finns det en spontan eliminering av HBsAg, och majoriteten av dessa patienter därefter registreras i blodet hos anti-HBs.

Kronisk HBV-infektion karakteriseras av ett brett spektrum av kliniska varianter av kursen och resultatet av sjukdomen. Allokera fyra fas naturliga förloppet av HBV-kronisk infektion, beroende på närvaron av blod i patienten HBeAg och ALT öka graden av viremi nivå: fasen för immuntolerans, immun clearance fas, immunreglering fas och fasen för den reaktive.

Oberoende riskfaktorer för utveckling av hepatocellulärt karcinom är patientens kön, rökning, alkoholmissbruk, förhöjda ALT-nivåer, närvaron av HBeAg. Konsekvent höga halter av HBV-DNA (> 10 ⁵ kopior / ml eller 20 000 ME).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Kronisk HBe-positiv hepatit B

Kronisk hepatit som orsakas av HBV-infektion som orsakas av den "vilda" typ HBV-virus, förhärskande främst i Europa och Nordamerika, men även i regioner med hög bärare HBsAg. Det kännetecknas av en ständigt ökad aktivitet av leveröverföringar och en hög nivå av viremier. Beroende på ålder vid infektionstid varierar denna variant av viral hepatit B. Barn infekterade in utero eller perinatalt till 18-20 års ålder, immuntolerans fas observer - normala ALT-nivåer, avsaknad av kliniska tecken på sjukdom, minimala histologiska förändringar i levern men närvaron av högnivåreplikation av HBV-DNA och HBeAg-Emiya. När vuxen ålder uppnås, genomgår några av dessa patienter spontan clearance av HBeAg. Immun clearance av HBeAg kan vara asymtomatisk eller åtföljs av kliniska tecken på akut hepatit B. I ytterligare sjukdomsremission kan inträffa i övergångsfasen och kronisk HBV-infektion med odetekterbar nivå av HBV-DNA i HBsAg-resistent bakgrund emii.

Emellertid utvecklar en avsevärd del av de smittade i livmodern eller perinatalt därefter HBeAg-positiv kronisk hepatit B med serum förhöjda ALT-nivåer, och förekommer inte serokonversion HBeAg / anti-HBe och bildade progressivt förlopp av hepatit med möjliga resultat i cirros . Om infektion uppstår under barndomen, de flesta av HB Ag-positiva barn har förhöjda nivåer av ALT i blodserum och HBeAg serokonversion till anti-NVE sker oftast i åldern 13-16 år. Hos patienter infekterade i vuxen ålder (typiskt för Europa och Nordamerika), en sjukdom som kännetecknas av förekomsten av kliniska symptom, envist förhöjd ALAT-aktivitet. Närvaron av HBeAg och HBV-DNA i blodet, histologiska kronisk hepatit. Bland patienter i alla åldrar med HBV-infektion som förvärvats i barndomen eller i vuxen, är frekvensen för spontan eliminering från kroppen HBeAg från 8 till 12% per år. Frekvensen för spontan clearance av HBsAg är 0,5-2% per år. I allmänhet kan antalet patienter med kronisk HBV-infektion 70-80% med tiden blivit symptomfria bärare, och 20-50% av patienterna med kronisk HBV-infektion och progressiv sjukdom utvecklas över 10-50 år utgör cirros och hepatocellulär cancer.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Kronisk HBeAg-negativ hepatit B

Kronisk hepatit orsakad av HBV-mutant variant kännetecknas av närvaron i blodet av anti-NVE, frånvaro av HBeAg och HBV lägre koncentrationer jämfört med HBcAg-viral pozitivnym nepatitom B. HBeAg-negativ kronisk hepatit B-virus - den vanligaste formen i södra Europa och Asien, i Nordeuropa och Förenta staterna förekommer det hos 10-40% av individer med kronisk HBV-infektion. I medelhavs denna utföringsform infektion av hepatit B är den, uppträder vanligtvis i barndomen, asymtomatisk för 3-4 decennier, vilket leder till levercirros i ett genomsnitt av 45 år. För HBeAg-negativ kronisk hepatit B kännetecknas av kvarstående förhöjd eller aktivitet ACT och ALT (3-4 gånger över normalt) som observerades i 3-40% av patienterna, eller fluktuerande aktivitet ACT och ALT (45-65%) och sällan förekommande långvariga spontana remissioner (6-15%) av fallen. Dagsljus HBeAg-negativ kronisk hepatit B i det inaktiva fasen är icke-replikativt virus infektion eller spontan återhämtning knappast uppfyllas.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Behandling av kronisk hepatit B

Komponenterna i begreppet "respons på behandling" definieras nu och standardiseras.

• Biokemiskt svar (det är underförstått att patienten hade förhöjd ALT-nivå före behandlingen) - normalisering av ALT-index mot bakgrund av terapin.
• Histologisk respons - förbättring av histologisk aktivitet med 2 poäng (på en skala IGA - histologisk aktivitetsindex - 0-18 poäng) utan att offra fibros eller förbättring på denna parameter genom att jämföra leverbiopsier före och efter behandling.
• Virologiskt svar - en minskning av virusmängden till undetectable blodnivåer (beroende på känsligheten hos den använda metoden och testsystemet) och försvinnandet av HBeAg i en patient med närvaron av HBeAg i blod före behandling.
• Det fullständiga svaret är förekomsten av biokemiska och virologiska svarskriterier och försvinnandet av HBeAg.

Det finns också följande begrepp: svar på behandling under terapi, permanent svar på terapi (under hela kursen), svara vid slutet av behandlingen (vid slutet av den planerade behandlingsförloppet), en ihållande respons efter behandling av sex månader och ett kvarstående svar efter behandling den 12: e månaden.

Följande termer används också vid karakterisering av exacerbationer:

• virologisk exacerbation (genombrott) - utseendet eller ökningen av virusbelastningen av HBV-DNA med mer än 1 x Ig10 (tiofaldig ökning) efter att ha nått ett virologiskt svar mot antiviral terapi;
• virologisk genombrott (rebound) - ökning av virusbelastningen HBV-DNA är mer än 20 000 lU / ml, eller en ökning av virusbelastningen HBV-DNA-nivåer större än före behandlingen registrerades på bakgrunden av den pågående antiviral terapi. Varaktigheten av behandlingen, inklusive efter att ha nått det slutliga målet för behandling (konsolidering av resultatet, konsolidering av terapi) beror på varianten av kronisk viral hepatit B och typen av läkemedel som behandlas.

Behandling av kronisk hepatit B utförs med interferonpreparat eller med nukleosidanaloger.

I Ukraina för behandling av kronisk hepatit B är registrerade typ 2 interferonberedningar (standard interferon-alfa, interferon-alfa-pegilirovannyn 2) och 3 nukleosidanalog: lamivudin, entecavir och telbivudins.

Interferonbehandling

Behandling med standard IFN rekommenderas för kroniska hepatit B-patienter med en låg virusbelastning och förhöjda nivåer av serumtransaminaser (2 standarder), eftersom högre virala belastningar och normalvärden för ALAT behandlingen är ineffektiv. Behandling av patienter NVE standardinterferon-positiv kronisk hepatit B gör det möjligt att uppnå serokonversion HBeAg / anti-HBe i 18-20% av patienterna, resistent biokemiskt svar registreras i 23-25% av patienterna, och det virologiska svaret på behandlingen - 37% av patienterna. Hos 8% av patienterna som svarade på behandlingen är det möjligt att uppnå ett fullständigt svar på behandlingen (försvinnande av HBsAg). När HBeg-negativ kronisk hepatit B, även om en större andel av svarade på behandlingen, under behandlingen (60-70% virologiska och biokemiska svaret) resistent svarsregistret endast 20% av patienterna, och i de flesta fall förvärrande registreras efter avslutad behandling. Behandlingen utförs i 16 veckor vid en dos av 5 miljoner IE dagligen eller 10 miljoner IE tre gånger i veckan subkutant.

Pegylerad interferon alfa-2 har samma indikationer som standardinterferon, men effektiviteten av behandlingen är högre i termer av serokonversionshastighet (27-32%). Behandling utförs i 48 veckor i en dos av 180 mikrogram 1 gång per vecka subkutant.

Behandling med lamivudin

Patienter HBe-positiv kronisk hepatit B lyckas uppnå serokonversion HBeAg / anti-HBe i 16-18% av fallen när det används 100 mg av läkemedlet oralt en gång om dagen under hela året och 27% av fallen vid tillämpningen av denna beredning i 2 år. Förbättring av leverns histologiska mönster registrerades oberoende av serokonversion hos cirka 50% av patienterna. Hos patienter med HBeAg-negativ kronisk hepatit B under behandling med lamivudin för 48-52 veckor virologiska och biokemiska svaret observerades hos 70% av patienterna, men efter avslutad behandling i 90% av patienterna som spelats en återgång till viremi och ökad ALT. Förbättring av leverns histologiska mönster registreras även hos mer än hälften av patienterna efter den årliga behandlingen. Ett fullständigt virologiskt svar är i regel inte registrerat. Kombinationsbehandling med interferon och lamivudin visade inga fördelar jämfört med monoterapi med pegylerade interferoner.

En signifikant nackdel med lamivudinbehandling är en hög sannolikhet för resistens mot läkemedlet (17-30% vid 2 år) på grund av mutation av viruset. Behandlingen kan slutföras efter 6 månader efter serokonversion (6 månader med konsoliderad behandling). Behandlingen utförs i en dos av 100 mg dagligen per os. Lamivudin kännetecknas av en bra säkerhetsprofil.

Behandling med entecavir

Entecavir mest effektivt och snabbt trycker HBV-replikation under de 48 veckorna av behandlingen (67 och 90% effektivitet vid NVE-positiva och NVE-negativ kronisk hepatit B, respektive) och med över 70% effektivitet i bildning av biokemisk remission under denna och andra former av kronisk hepatit B Effekten av en snabb reduktion av virusbelastningen registreras även hos patienter med initialt hög replikativ aktivitet. Det histologiska svaret registreras hos 70-72% av patienterna med HBe-positiv och HBe-negativ kronisk hepatit B efter 48 veckors behandling. Serokonversion NVE / anti-NVE ett år av terapi inte överstiger 21%, men ökar med ökande behandlingstidens längd (11% av patienterna att fortsätta behandlingen med ett år). En viktig fördel med entecavir är den låga sannolikheten för utveckling av resistens mot behandling (mindre än 1% efter 5 års behandling). Den optimala behandlingstiden är inte bestämd. Behandlingen med entecavir utförs i en dos av 0,5 mg dagligen per os. Konsolideringstiden för HBe-positiv viral hepatit B rekommenderas under minst 6 månader. För patienter med utvecklad resistens eller refraktäritet utförs lamivudinbehandling i en dos av 1,0 mg dagligen i minst 6 månader. Entecavir kännetecknas av en bra säkerhetsprofil.

Behandling med telbivudin

Telbivudine känne effektivt HBV-replikation inhibering under 48 veckors behandling (60 och 88% effektivitet i HBe-positiva och HBe-negativ kronisk hepatit B, respektive och med över 70% effektivitet i bildning av biokemisk remission under denna och andra former av kronisk viral hepatit B). Histologiskt svar registreras i 65-67% av patienterna med HBe-positiva och HBe-negativ kronisk hepatit B. Den frekvens av serokonversion HBe, anti-HBe efter ett år av terapi inte överstiger 23%. Risken för att utveckla resistens mot telbivudin), mycket mindre än lamivudin, men högre än vid behandling av entecavir (8-17% efter 2 års behandling). Telbivudine kännetecknas av en bra säkerhetsprofil. Behandling med telbivudin utförs i en dos av 600 mg per dag per os. Konsolideringstiden för HBe-positiv viral hepatit B rekommenderas under minst 6 månader.

Patienter med kronisk hepatit B kan arbeta. Observation av infektionssjukdomar rekommenderas. Polyklinisk, en specialist inom hepatologicentralen. När det gäller enzymatiska: exacerbationer av sjukdomen rekommenderas undantag från arbete, med ökad ALT-aktivitet på mer än 10 normer rekommenderas inläggning på sjukhus. Patienter med levercirros är begränsade att kunna arbeta i avsaknad av dekompensering och kan inte fungera om det finns symptom på dekompensering av sjukdomen.

Entecavir (Baraklyud) är en guanosin nukleosidanalog med potent och selektiv aktivitet mot DNA-polymeraset av viruset av hepatit B. Det snabbt och starkt hämmar replikation av viruset till odetekterbara nivåer, såväl som en låg nivå av resistens.

Indikationer för användning. Läkemedlet är indicerat för behandling av vuxna patienter med kronisk hepatit B, åtföljd av kompenserad leverfunktion, tecken på aktiv viral replikation och inflammation i levern.

I nuvarande kliniska effekten av entecavir installerad i sex kliniska studier fas II-III, är ytterligare tolv forskningssteg II-IV planeras för att studera effekten av entecavir hos vissa kategorier av patienter, och även för att bestämma den jämförande effektiviteten med andra antivirala läkemedel. Det bör noteras att de flesta kliniska prövningarna av entecavir har genomförts med deltagande av ryska forskningscentra.

Enligt resultaten av registrering av kliniska studier, som besöktes av totalt cirka 1700 patienter med kronisk hepatit B, entecavir demonstrerade maximal förmåga att hämma replikation av hepatit B-virus, och minimal risk för utveckling av resistens, särskilt hos patienter som inte tidigare behandlats med nukleosidanaloger.

Baraklad tolereras väl, har en hög säkerhetsprofil, som lamivudin, den är bekväm att använda (en tablett per dag). På grundval av denna beredning är inkluderad i de nuvarande rekommendationerna för behandling av patienter med kronisk hepatit B som en första linjens läkemedel (t ex rekommendationer från amerikanska anslutningen för studien av leversjukdomar, 2007; rekommendationerna från European Association för leversjukdom, 2008).

Administreringssätt och dos. Baraklad ska tas oralt på tom mage (det vill säga minst 2 timmar efter måltid och senast 2 timmar före nästa måltid). Den rekommenderade dosen av Baraccluda är 0,5 mg en gång om dagen. Lamivudinresistenta patienter (dvs patienter med en historia av viremi med hepatit B-virus, fortsätter på bakgrunden av lamivudin terapi, eller hos patienter med bekräftad resistens mot lamivudin) uppmuntras att nominera entecavir 1 mg en gång dagligen.