Kronisk hepatit B

Kronisk hepatit B föregås inte alltid av en igenkännbar akut form av hepatit B. Kronisering sker dock ibland omedelbart efter en akut episod. I andra fall, trots den plötsliga debuten liknande den akuta sjukdomen, finns kronisk hepatit redan närvarande. Hos cirka 10 % av vuxna patienter med akut hepatit B försvinner inte HBsAg från serumet inom 12 veckor, och de blir kroniska bärare. Nyfödda med hepatit B blir kroniska bärare i 90 % av fallen.

De huvudsakliga överföringsvägarna för hepatit B-viruset är parenterala (olika injektioner, särskilt intravenösa, transfusioner av blod, dess ersättningar och komponenter), sexuella och från mor till foster.

Akut viral hepatit B manifesterar sig i anicterisk, ikterisk eller fulminant form. Efter att akut viral hepatit B har läkt försvinner HBsAg från serumet inom 4–6 veckor från sjukdomsdebut.

Övergången till kronisk viral hepatit åtföljs av HBs-agemi. Kronisk viral hepatit B (CHVH-B) kan utvecklas till levercirros (LC), mot vilken levercancer kan utvecklas.

Kronisk hepatit B är ett resultat av akut hepatit B orsakad av att hepatit B-viruset finns kvar i kroppen. Kronisk hepatit B delas vanligtvis in i två huvudvarianter baserade på infektion med den "vilda" (HBe-positiv kronisk B) eller mutanta HBV-varianten (HBe-negativ anti-HBe-positiv viral hepatit B - pre-core/core-promotor mutantvarianter). Var och en av dessa varianter har en ojämn fördelning i olika regioner och kännetecknas av en viss biokemisk och replikationsprofil för HBV-aktivitet och svar på behandling med både interferon och nukleosidanaloger. I de tidiga stadierna av kronisk hepatit B kan en patient ha både den "vilda" typen av HBV och den HBeAg-negativa mutantstammen. Allt eftersom infektionstiden ökar utvecklas den "vilda" stammen av viruset under inverkan av kroppens immunförsvar och andelen mutanta former börjar gradvis öka, och därefter ersätter den mutanta varianten den "vilda" typen av viruset. I detta avseende tros det att HBeAg-negativ kronisk viral hepatit B är en fas i det naturliga förloppet av kronisk HBV-infektion, och inte en separat nosologisk form. Det föreslås också att man ska skilja mellan kronisk hepatit B med hög och låg replikativ aktivitet. Användningen av PCR gjorde det möjligt att identifiera patienter med låg viremi och fastställa ett samband mellan en konstant hög virusmängd och ogynnsamma sjukdomsutfall - levercirros och hepatocellulärt karcinom. En konstant hög virusmängd föreslås för närvarande betraktas som ett av kriterierna för att förskriva antiviral behandling till en patient med kronisk HBV-infektion.

Emellertid kan endast resultaten av en morfologisk studie av levern diagnostisera hepatit av en viss aktivitet och stadium baserat på bedömningen av sådana indikatorer som svårighetsgraden av inflammation och fibros. Således bör varje patient med en detekterbar nivå av HBV betraktas som en patient med kronisk hepatit B, och den morfologiskt diagnostiserade graden av hepatitaktivitet och fibrosstadiet i kombination med dynamiken i ALAT-aktivitet och virusmängdnivå gör det möjligt för läkaren att ställa en korrekt diagnos och avgöra om det är lämpligt eller olämpligt att påbörja antiviral behandling vid denna tidpunkt.

Kriterierna för asymptomatisk HBV-bärarskap är en kombination av ett antal egenskaper: kvarvarande HBsAg i 6 månader eller mer i frånvaro av serologiska markörer för HBV-replikation (HBeAg, anti-HBcIgM), normala levertransaminasnivåer, frånvaro av histologiska förändringar i levern eller en bild av kronisk hepatit med minimal nekroinflammatorisk aktivitet [histologiskt aktivitetsindex (HAI) 0-4] och HBV-DNA-nivå <105 ^kopior /ml.

När det gäller levermorfologi kan "inaktiv HBsAg-bärare" definieras som ihållande HBV-infektion utan uttalad inflammatorisk-nekrotisk process i levern och fibros. Trots den generellt gynnsamma prognosen för de flesta av dessa patienter kan statusen "inaktiv virusbärare" inte betraktas som ett permanent tillstånd, eftersom det hos patienter som befann sig i fasen av "inaktiv HBsAg-bärare" är möjligt att reaktivera HBV-infektionen och upprepad utveckling av uttalad inflammatorisk-nekrotisk process i levern. Hos denna kategori av människor är även bildandet av cirros och utveckling av hepatocellulärt karcinom möjligt, vilket motiverar behovet av livslång dynamisk övervakning av denna patientgrupp. Samtidigt sker spontan eliminering av HBsAg årligen hos 0,5 % av "inaktiva HBsAg-bärare", och anti-HBs registreras därefter i blodet hos de flesta av dessa patienter.

Kronisk HBV-infektion kännetecknas av ett brett spektrum av kliniska varianter av sjukdomsförloppet och utfallet. Det finns fyra faser i det naturliga förloppet av kronisk HBV-infektion beroende på förekomsten av HBeAg i patientens blod, graden av ökning av ALAT och nivån av viremi: fasen av immuntolerans, fasen av immunclearance, fasen av immunkontroll och fasen av reaktivering.

Oberoende riskfaktorer för utveckling av hepatocellulärt karcinom är patientens manliga kön, rökning, alkoholmissbruk, förhöjda ALAT-nivåer, förekomst av HBeAg och ihållande höga nivåer av HBV-DNA (>10 ^{^5} kopior/ml, eller 20 000 IE).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kronisk HBe-positiv hepatit B

Kronisk hepatit orsakad av HBV-infektion orsakad av den "vilda" typen av HBV-viruset är utbredd främst i Europa och Nordamerika, men förekommer även i regioner med en hög nivå av HBsAg-bärande. Den kännetecknas av en ständigt ökad aktivitet av levertransferaser och höga nivåer av viremi. Beroende på ålder vid infektionstillfället förlöper denna variant av viral hepatit B olika. Hos barn infekterade i livmodern eller perinatalt upp till 18-20 års ålder observeras en fas av immuntolerans - normala ALAT-nivåer, inga kliniska tecken på sjukdomen, minimala histologiska förändringar i levern, men förekomst av en hög nivå av HBV-DNA-replikation och HBeAgemi. Vid uppnådd vuxen ålder sker spontan clearance av HBeAg hos vissa av dessa patienter. Immunclearance av HBeAg kan vara asymptomatisk eller åtföljas av kliniska tecken på akut hepatit B. Därefter kan remission av sjukdomen inträffa och övergång till fasen av kronisk HBV-infektion med en oupptäckbar nivå av HBV-DNA mot bakgrund av ihållande HBsAgemi.

Emellertid utvecklar en betydande andel individer som infekterats i livmodern eller perinatalt därefter HBeAg-positiv kronisk viral hepatit B med förhöjda ALAT-nivåer i blodserumet. HBeAg/anti-HBe-serokonversion inträffar aldrig, och progressiv hepatit utvecklas med möjlig utgång i levercirros. Om infektion inträffar i barndomen har de flesta HB Ag-positiva barn förhöjda ALAT-nivåer i blodserumet, och HBeAg-serokonversion till anti-HBe inträffar vanligtvis vid 13-16 års ålder. Hos patienter som infekterats i vuxen ålder (typiskt för Europa och Nordamerika) kännetecknas sjukdomen av förekomsten av kliniska symtom, ihållande förhöjd ALAT-aktivitet, förekomst av HBeAg och HBV-DNA i blodet och en histologisk bild av kronisk hepatit. Bland patienter i alla åldersgrupper med HBV-infektion förvärvad i barndomen eller vuxen ålder varierar graden av spontan eliminering av HBeAg från kroppen från 8 till 12 % per år. Graden av spontan clearance av HBsAg är 0,5-2 % per år. Sammantaget blir 70–80 % av patienter med kronisk HBV-infektion asymptomatiska bärare med tiden, och 20–50 % av patienter med kronisk HBV-infektion utvecklar progressiv sjukdom och kan utveckla levercirros och hepatocellulärt karcinom inom 10–50 år.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kronisk HBeAg-negativ hepatit B

Kronisk hepatit orsakad av en mutant variant av HBV kännetecknas av närvaron av anti-HBe i blodet, frånvaron av HBeAg och lägre koncentrationer av HBV jämfört med HBcAg-positiv viral nepatit B. Kronisk HBeAg-negativ viral hepatit B är den vanligaste formen i södra Europa och Asien, i norra Europa och USA förekommer den hos 10–40 % av personer med kronisk HBV-infektion. I Medelhavsområdet inträffar infektion med denna variant av viral hepatit B vanligtvis i barndomen, är asymptomatisk i 3–4 decennier, vilket leder till levercirros i genomsnitt vid 45 års ålder. Förloppet av HBeAg-negativ kronisk viral hepatit B kännetecknas av antingen ihållande förhöjd ASAT- och ALAT-aktivitet (3–4 gånger högre än normalt), vilket observeras hos 3–40 % av patienterna, eller fluktuerande ASAT- och ALAT-aktivitet (45–65 %) och sällsynta långsiktiga spontana remissioner (6–15 %) av fallen. Övergången av HBeAg-negativ kronisk hepatit B till en inaktiv icke-replikerande fas av virusbärande eller spontan återhämtning observeras nästan aldrig.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Behandling av kronisk hepatit B

De ingående komponenterna i begreppet "respons på behandling" är nu definierade och standardiserade.

• Biokemiskt svar (vilket innebär att patienten hade en förhöjd ALAT-nivå före behandling) - normalisering av ALAT-nivåer under behandlingen.
• Histologiskt svar - förbättring av histologiska aktivitetsindex med 2 poäng (enligt IGA-skalan - histologiskt aktivitetsindex - 0-18 poäng) utan försämrade fibrosindex eller med förbättring av detta index vid jämförelse av leverbiopsiresultat före och efter avslutad behandling.
• Virologiskt svar - en minskning av virusmängden i blodet till en odetekterbar nivå (beroende på känsligheten hos metoden och testsystemet som används) och försvinnandet av HBeAg hos en patient med närvaro av HBeAg i blodet före behandlingsstart.
• Fullständigt svar - förekomst av biokemiska och virologiska svarskriterier och försvinnande av HBeAg.

Följande begrepp särskiljs också: behandlingsrespons under behandlingen, ihållande respons under behandlingen (under hela behandlingen), respons vid behandlingens slut (vid slutet av den planerade behandlingen), ihållande respons efter behandlingens slut vid den sjätte månaden och ihållande respons efter behandlingens slut vid den 12:e månaden.

Följande termer används också för att beskriva exacerbationer:

• virologiskt genombrott - uppkomsten eller ökningen av HBV-DNA-virusmängden med mer än 1xIg10 (tiofaldig ökning) efter att ett virologiskt svar uppnåtts mot bakgrund av antiviral behandling;
• virologiskt genombrott (rebound) - en ökning av HBV-DNA-virusmängden på mer än 20 000 IE/ml eller en ökning av HBV-DNA-virusmängden större än den som registrerats före behandling under fortsatt antiviral behandling. Behandlingstiden, inklusive efter att det slutliga behandlingsmålet uppnåtts (konsolidering av resultatet, konsolideringsbehandling), beror på typen av kronisk viral hepatit B och vilken typ av läkemedel som används för behandlingen.

Behandling av kronisk hepatit B utförs med interferonpreparat eller nukleosidanaloger.

I Ukraina finns två typer av interferonläkemedel (standardinterferon alfa, pegylerat interferon alfa-2) och tre nukleosidanaloger registrerade för behandling av kronisk hepatit B: lamivudin, entecavir och telbivudin.

Interferonbehandling

Behandling med standardinterferon rekommenderas för patienter med kronisk hepatit B med låg virusmängd och förhöjda serumaminotransferasnivåer (mer än 2 normalvärden), eftersom behandlingen är ineffektiv vid hög virusmängd och normala ALAT-nivåer. Behandling med standardinterferon hos patienter med HBe-positiv kronisk hepatit B möjliggör uppnådd HBeAg/anti-HBe-serokonversion hos 18–20 % av patienterna, ett stabilt biokemiskt svar registreras hos 23–25 % av patienterna och ett virologiskt svar på behandling hos 37 % av patienterna. Hos 8 % av patienterna som svarade på behandlingen kan ett fullständigt svar på behandlingen (försvinnande av HBsAg) uppnås. Vid HBeg-negativ kronisk hepatit B, trots en högre andel patienter som svarar på behandlingen, registreras ett stabilt svar under behandlingen (60–70 % virologiskt och biokemiskt svar), endast hos 20 % av patienterna, och i de flesta fall registreras en exacerbation efter avslutad behandling. Behandlingen utförs i 16 veckor med en dos på 5 miljoner IE dagligen eller 10 miljoner IE subkutant tre gånger i veckan.

Pegylerat interferon alfa-2 har samma indikationer som standardinterferon, men behandlingseffekten är högre vad gäller serokonversion (27–32 %). Behandlingen administreras i 48 veckor med en dos på 180 mcg en gång i veckan subkutant.

Behandling med lamivudin

Hos patienter med HBe-positiv kronisk hepatit B uppnås HBeAg/anti-HBe-serokonversion i 16–18 % av fallen vid oral användning av 100 mg av läkemedlet en gång dagligen i ett år och i 27 % av fallen vid användning av detta läkemedel i 2 år. Förbättring av den histologiska bilden av levern registrerades oavsett serokonversion hos cirka 50 % av patienterna. Hos patienter med HBeAg-negativ kronisk hepatit B, under behandling med lamivudin i 48–52 veckor, noteras ett virologiskt och biokemiskt svar hos 70 % av patienterna, men efter avslutad behandling registreras en återgång till viremi och en ökning av ALAT-aktivitet hos 90 % av patienterna. Förbättring av den histologiska bilden av levern registreras också hos mer än hälften av patienterna efter en ettårig behandlingskur. Ett fullständigt virologiskt svar registreras som regel inte. Kombinationsbehandling med interferon och lamivudin visade ingen fördel jämfört med monoterapi med pegylerade interferoner.

En betydande nackdel med lamivudinbehandling är den höga sannolikheten för att utveckla resistens mot läkemedlet (17–30 % efter 2 år) på grund av virusmutation. Behandlingen kan avbrytas 6 månader efter uppnådd serokonversion (6 månaders konsoliderad behandling). Behandlingen utförs med en dos på 100 mg dagligen per os. Lamivudin kännetecknas av en god säkerhetsprofil.

Behandling med entecavir

Entecavir hämmar HBV-replikation mest effektivt och snabbt inom 48 veckors behandling (67 respektive 90 % effektivitet vid HBe-positiv respektive HBe-negativ kronisk hepatit B) och med mer än 70 % effektivitet i att bilda biokemisk remission vid båda formerna av kronisk hepatit B. Effekten av snabb minskning av virusmängden är registrerad även hos patienter med initialt hög replikativ aktivitet. Histologiskt svar är registrerat hos 70–72 % av patienterna med HBe-positiv och HBe-negativ kronisk hepatit B efter 48 veckors behandling. Frekvensen av HBe/anti-HBe-serokonversion efter ett års behandling överstiger inte 21 %, men ökar med ökande behandlingsduration (hos 11 % av patienterna som fortsatte behandlingen i ytterligare ett år). En betydande fördel med entecavir är den låga sannolikheten för att utveckla resistens mot behandlingen (mindre än 1 % efter 5 års behandling). Den optimala behandlingsdurationen har inte fastställts. Entecavir administreras i en dos av 0,5 mg dagligen oralt. Konsolideringsbehandlingen för HBe-positiv hepatit B-virusinfektion rekommenderas vara minst 6 månader. För patienter med utvecklad resistens eller refraktäritet mot lamivudin administreras behandlingen med en dos på 1,0 mg dagligen i minst 6 månader. Entecavir har en god säkerhetsprofil.

Behandling med telbivudin

Telbivudin kännetecknas av effektiv hämning av HBV-replikation inom 48 veckors behandling (60 respektive 88 % effektivitet vid HBe-positiv respektive HBe-negativ kronisk hepatit B, och med mer än 70 % effektivitet vid bildande av biokemisk remission vid båda formerna av kronisk viral hepatit B). Histologiskt svar registreras hos 65–67 % av patienterna med HBe-positiv respektive HBe-negativ kronisk hepatit B. Frekvensen av HBe-anti-HBe-serokonversion efter ett års behandling överstiger inte 23 %. Risken att utveckla resistens mot telbivudin är signifikant lägre än mot lamivudin, men högre än vid entecavirbehandling (8–17 % efter 2 års behandling). Telbivudin kännetecknas av en god säkerhetsprofil. Behandling med telbivudin utförs i en dos på 600 mg dagligen per os. Konsolideringsbehandlingen för HBe-positiv viral hepatit B rekommenderas till minst 6 månader.

Patienter med kronisk hepatit B kan arbeta. Det rekommenderas att de observeras av en specialist på infektionssjukdomar, en poliklinik eller en specialist på hepatologiskt centrum. Vid enzymatisk: förvärring av sjukdomen rekommenderas det att lämna arbetet, med en ökning av ALAT-aktiviteten på mer än 10 normer rekommenderas sjukhusvistelse. Patienter med levercirros har begränsad arbetsförmåga utan dekompensation och är arbetsoförmögna vid symtom på dekompensation av sjukdomen.

Entecavir (Baraclude) är en guanosinnukleosidanalog med potent och selektiv aktivitet mot hepatit B-virus-DNA-polymeras. Den hämmar snabbt och starkt virusreplikation till odetekterbara nivåer och kännetecknas också av en låg resistensnivå.

Indikationer för användning. Läkemedlet är indicerat för behandling av vuxna patienter med kronisk hepatit B, åtföljd av kompenserad leverfunktion, tecken på aktiv virusreplikation och leverinflammation.

För närvarande har den kliniska effekten av entecavir fastställts i sex kliniska fas II-III-studier, och ytterligare tolv fas II-IV-studier planeras för att studera effekten av entecavir i vissa patientkategorier, samt för att fastställa jämförande effekt med andra antivirala läkemedel. Det bör noteras att de flesta kliniska studier av entecavir genomfördes med deltagande av ryska forskningscentra.

Baserat på resultaten från kliniska registreringsstudier, som omfattade totalt cirka 1 700 patienter med kronisk hepatit B, visade entecavir maximal förmåga att hämma hepatit B-virusreplikation och en minimal risk för resistensutveckling, särskilt hos patienter som inte tidigare fått nukleosidanaloger.

Baraclude tolereras väl, har en hög säkerhetsprofil, liksom lamivudin, och är lätt att använda (en tablett per dag). Baserat på detta ingår läkemedlet i moderna rekommendationer för behandling av patienter med kronisk hepatit B som förstahandsval (t.ex. rekommendationer från American Association for the Study of Liver Diseases, 2007; rekommendationer från European Association for Liver Diseases, 2008).

Administreringssätt och dosering. Baraclude ska tas oralt på fastande mage (dvs. minst 2 timmar efter en måltid och senast 2 timmar före nästa måltid). Den rekommenderade dosen av Baraclude är 0,5 mg en gång dagligen. För patienter som är refraktära mot lamivudin (dvs. patienter med en historia av hepatit B-virusviremi som kvarstår under lamivudinbehandling eller patienter med bekräftad resistens mot lamivudin) är den rekommenderade dosen 1 mg entecavir en gång dagligen.