Hemokromatos

Hemokromatos (pigmentcirros , bronsdiabetes ) är en ärftlig sjukdom som kännetecknas av ökat järnupptag i tarmen och avlagringar av järnhaltiga pigment i organ och vävnader (främst i form av hemosiderin) med utveckling av fibros. Förutom ärftlig (idiopatisk, primär) hemokromatos finns det även sekundär hemokromatos, som utvecklas mot bakgrund av vissa sjukdomar.

Denna sjukdom beskrevs först 1886 som bronsdiabetes. Hereditär hemokromatos är en autosomal recessiv metabolisk sjukdom där det finns ett ökat järnupptag i tarmen under många år. Stora mängder järn ackumuleras i vävnaderna, vilket kan uppgå till 20-60 g. Om 5 mg järn som konsumeras med mat behålls i vävnaderna dagligen, tar det cirka 28 år att ackumulera 50 g.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Orsaker hemokromatos

För närvarande har genetiska faktorers roll i utvecklingen av idiopatisk hemokromatos bevisats. Förekomsten av den ärftliga hemokromatosgenen (den är lokaliserad på den korta armen av kromosom VI och är nära associerad med regionen för HLA-histokompatibilitetssystemets antigener) är 0,03–0,07 % med en heterozygositetsfrekvens i den europeiska befolkningen på cirka 10 %. Hemokromatos utvecklas i 3–5 fall per 1000 bärare av den ärftliga hemokromatosgenen och överförs autosomalt recessivt. Ett samband har fastställts mellan ärftlig hemokromatos – en medfödd enzymdefekt som leder till ansamling av järn i de inre organen – och HLA-histokompatibilitetssystemets antigener – A3, B7, B14, A11.

Molekylära genetiska mekanismer för hemokromatos

I sin klassiska monografi beskrev Sheldon idiopatisk hemokromatos som ett medfött ämnesomsättningsfel. Upptäckten av ett genetiskt samband mellan hemokromatos och HLA-antigener gjorde det möjligt att fastställa att nedärvning sker autosomalt recessivt och att genen är belägen på kromosom 6. Bland den vita befolkningen är frekvensen av homozygositet (sjukdom) 0,3 %, frekvensen av heterozygot bärare är 8–10 %.

Den genetiska kopplingen till HLA-A är stabil, rekombinationsfrekvensen är 0,01 (1%). Därför sökte man först efter den defekta genen som reglerar järnabsorption i regionen av HLA-A-genen, men den hittades inte där. Molekylärgenetiska metoder gjorde det möjligt att erhålla DNA-regioner belägna närmare telomeren och identifiera nya polymorfa markörer. En studie av kopplingsobalans med hjälp av dessa markörer visade en association av hemokromatos med D6S105 _{ochD6S1260.Ytterligare} studier _i denna riktning och haplotypanalys gör det möjligt för oss att anta att genen är belägen mellan D6S2238 _och D6S2241 _, 3-4 megabaser från HLA- A i riktning mot telomeren. En grundlig sökning i en 250 kilobaser lång region belägen mellan dessa markörer avslöjade en _ny gen, betecknad HLA-H. Mutationen av denna gen (Cis282Tyr) finns i kromosomerna hos patienter med hemokromatos i 85 % av fallen, medan frekvensen i kontrollkromosomerna var 3 %. 83 % av patienterna med hemokromatos var homozygoter för denna mutation.

Den förmodade hemokromatosgenen är homolog med HLA, och mutationen verkar påverka en funktionellt viktig region. Proteinet som kodas av denna gen, dess roll i järnmetabolismen, och därmed bekräftelsen på att denna gen är hemokromatosgenen, återstår dock att klargöra. Tidigare har sambandet mellan HLA-antigener och järnmetabolism endast påvisats hos möss med beta2- _{mikroglobulinbrist}, där järn ackumulerades i parenkymativa organ genom en okänd mekanism.

Studier har visat att i cirka 50 % av fallen innehåller kromosomer med den defekta genen som orsakar hemokromatos mellan HLA-A och D6S1260 samma _{uppsättningmarköralleler}, vilket sällan finns hos personer utan hemokromatos. Detta har kallats den ancestrala haplotypen. Man tror att den är haplotypen för den första personen som utvecklar hemokromatos och innehåller den nyligen beskrivna muterade genen. Att korrelera haplotypen med graden av järnackumulering har visat att den ancestrala haplotypen är associerad med mer allvarlig överskottsjärnavsättning. Dessutom tyder resultaten av järnnivåbestämning på att heterozygoter kan vara skyddade från järnbrist. Detta kan ge större överlevnad och bidra till att förklara varför hemokromatos är en av de vanligaste sjukdomarna som är associerade med en enda genmutation.

Eftersom hemokromatos är nära associerad med HLA-antigener är deras serotypning viktig för tidig (före järnackumulering) upptäckt av hemokromatos hos patientens syskon. I framtiden kommer dock genmutationsanalys för hemokromatos att ersätta detta test.

• Heterozygoter

En fjärdedel av heterozygoterna har något förhöjda serumjärnnivåer men ingen överdriven järnackumulering eller vävnadsskada. Detta kan dock inträffa om heterozygoterna också har andra sjukdomar som involverar järnmetabolismen, såsom hemolytisk anemi.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenes

Hittills har inga avvikelser i ferritins eller transferrins struktur identifierats vid ärftlig hemokromatos. Däremot har en störning i processen att blockera transferrinreceptorer i tolvfingertarmen (men inte i levern) fastställts. Den defekta genen är belägen på kromosom 6, vilket gör att vi kan utesluta en primär defekt i ferritinsubenheterna uttryckta av gener belägna på kromosom 11 (subenhet H) och 19 (subenhet L), transferrin och dess receptor uttryckta av gener på kromosom 3, och det regulatoriska proteinet, vars gen är lokaliserad på kromosom 9. Om det bevisas att genen belägen på kromosom 6 är ansvarig för utvecklingen av hemokromatos, kommer beskrivningen av proteinet den kodar för att göra det möjligt för oss att ta en ny titt på regleringen av järnmetabolismen.

Vid idiopatisk hemokromatos är den primära funktionella defekten en kränkning av regleringen av järnupptag av cellerna i mag-tarmslemhinnan, vilket leder till obegränsad absorption av järn med efterföljande överdriven avsättning av det järnhaltiga pigmentet hemosiderin i levern, bukspottkörteln, hjärtat, testiklar och andra organ (avsaknad av "absorptionsbegränsning"). Detta orsakar död av funktionellt aktiva element och utveckling av en sklerotisk process. Kliniska symtom på levercirros, diabetes mellitus och metabolisk kardiomyopati uppstår.

En frisk persons kropp innehåller 3–4 g järn, medan det vid hemokromatos är 20–60 g. Detta beror på att vid hemokromatos absorberas cirka 10 mg järn dagligen, medan det hos en frisk vuxen är cirka 1,5 mg (maximalt 2 mg). Således ackumuleras cirka 3 g överskottsjärn i kroppen hos en patient med hemokromatos under ett år. Det är därför de viktigaste kliniska tecknen på hemokromatos uppträder ungefär 7–10 år efter sjukdomens debut.

Sekundär hemokromatos utvecklas oftast med levercirros, alkoholmissbruk och otillräcklig proteinintag.

Vid levercirros minskar syntesen av transferrin, som binder järn i blodet och levererar det till benmärgen (för erytropoesen), till vävnaderna (för aktiviteten hos vävnadsandningsenzymer) och till järndepån. Vid brist på transferrin ackumuleras järn som inte används för metabolism. Dessutom störs syntesen av ferritin, som är en form av järndepå, vid levercirros.

Alkoholmissbruk leder till ökat upptag av järn i tarmen, vilket bidrar till en snabbare debut av symtom på ärftlig hemokromatos eller leverskada och utveckling av en sekundär form av sjukdomen.

Närvaron av anastomoser i portalsystemet ökar järnavsättningen i levern.

Vid järnrefraktär (sideroakros) anemi och thalassemia major används inte det absorberade järnet, visar sig vara överskottsjärn och deponeras i levern, hjärtmuskeln och andra organ och vävnader.

Patomorfologi för hemokromatos

Överallt där järn avsätts orsakar det en vävnadsreaktion i form av fibros.

I leverns tidiga stadier kan endast fibros i portalzonerna observeras, med järnavsättning i periportala hepatocyter och, i mindre utsträckning, i Kupffer-celler. Därefter omger fibrösa septa grupper av lobuler och oregelbundet formade noder (en bild som liknar ett järneksblad). Leverns arkitektur är delvis bevarad, även om så småningom stornodulär cirros utvecklas. Fettförändringar är ovanliga och glykogenhalten i hepatocyter är normal.

Patienter med levercirros med områden i levern som inte innehåller järn har en ökad risk att utveckla hepatocellulärt karcinom.

I bukspottkörteln detekteras fibros och degeneration av parenkymet med järnavlagringar i acinära celler, makrofager, Langerhans öar och i fibrös vävnad.

Uttalade förändringar utvecklas i hjärtmuskeln, i vilka fibrerna ansamlingar av järnhaltigt pigment noteras. Degeneration av fibrer är okarakteristisk, skleros i kranskärlen observeras ofta.

Järnavlagringar kan inte detekteras i mjälten, benmärgen och tolvfingertarmens epitel. Det saknas vanligtvis i hjärnan och nervvävnaden.

Epidermal atrofi kan orsaka betydande hudförtunning. Hårsäckar och talgkörtlar uttrycks inte. Ökat melanininnehåll i basala lagret är karakteristiskt. Järn saknas vanligtvis i epidermis, men finns i dess djupa lager, särskilt i basala lagret.

Järnavsättning och fibros finns i de endokrina körtlarna, inklusive binjurebarken, hypofysen och sköldkörteln.

Testiklarna är små och mjuka. De uppvisar atrofi av germinalepitelet utan järnavsättning, interstitiell fibros och järn finns i kapillärväggarna.

• Länk till alkoholism

Alkoholism är vanligt hos patienter med kliniska manifestationer av hemokromatos, men är sällsynt hos släktingar med asymptomatisk sjukdom. Alkoholmissbruk kan påskynda järnackumulering hos individer som är genetiskt predisponerade för hemokromatos. Hos patienter med hemokromatos förvärrar alkoholkonsumtion leverskador. I ett experiment med alkoholrelaterade leverskador ledde tillsats av järn till mat till cirros.

Symtom hemokromatos

Hemokromatos drabbar främst män (förhållandet mellan män och kvinnor är 20:1), med fullständiga symtom som uppträder vid 40-60 års ålder. Den lägre incidensen av sjukdomen hos kvinnor förklaras av att kvinnor förlorar järn med menstruationsblodet under 25-35 år. Överskottsjärn hos kvinnor avlägsnas under menstruation och graviditet. Kvinnor med hemokromatos har vanligtvis (men inte alltid) ingen eller knapp menstruation, eller har en historia av hysterektomi eller långvarig (under många år) postmenopaus. Fall av familjär hemokromatos har beskrivits, där menstruationen bibehölls hos två kvinnor från olika generationer. Familjär juvenil hemokromatos har också beskrivits. Hos män uppträder symtom på hemokromatos vid yngre ålder än hos kvinnor.

Hemokromatos diagnostiseras sällan hos patienter under 20 år, oftast upptäcks det i åldern 40 till 60 år. Hos barn är hemokromatos mer akut och manifesterar sig som hudpigmentering, endokrina störningar och hjärtskador.

Klassiska symtom på hemokromatos: letargi, apati, hudpigmentering, förstorad lever, minskad sexuell aktivitet, håravfall i områden med sekundär hårväxt och ofta diabetes mellitus.

Möjligheten för hemokromatos bör beaktas i alla fall av asymptomatisk hepatomegali hos en man med praktiskt taget normala biokemiska index för leverfunktion. Med tanke på den höga frekvensen av heterozygoter i befolkningen tror vi att sjukdomen utvecklas oftare än den diagnostiseras. I genomsnitt går det 5–8 år från det att de första symtomen uppträder tills diagnosen ställs.

De viktigaste symtomen på hemokromatos:

1. Hudpigmentering (melasma) observeras hos 52–94 % av patienterna. Det orsakas av avlagringar av icke-järnpigment (melanin, lipofuscin) och hemosiderin i epidermis. Pigmenteringens svårighetsgrad beror på sjukdomens varaktighet. Huden har en rökig, bronsfärgad, gråaktig färg, mest märkbar på exponerade områden av kroppen (ansikte, händer), i tidigare pigmenterade områden, i armhålorna, i könsorganen.
2. Leverförstoring observeras hos 97 % av patienterna i sjukdomens avancerade stadium; levern är tät och ofta smärtsam.

I 37 % av fallen observeras buksmärtor, vanligtvis dova, åtföljda av ömhet i levern. Smärtan är dock ibland så intensiv att den simulerar en akut buk och kan åtföljas av kollaps och leda till plötslig död. Mekanismen bakom sådana kliniska manifestationer är oklar. En viss roll tillskrivs frisättningen av ferritin från levern, vilket har vasoaktiva egenskaper.

Tecken på hepatocellulär insufficiens saknas vanligtvis, ascites är sällsynt. Mjälten kan palperas, men den når sällan betydande storlek. Blödning från esofagusvaricer är ovanligt.

Primär levercancer utvecklas hos 15–30 % av patienter med cirros. Det kan diagnostiseras vid sjukdomens första kliniska manifestationer, särskilt hos äldre patienter. Det bör misstänkas när patientens tillstånd försämras, åtföljt av snabb leverförstoring, buksmärtor och ascites. En ökning av serumnivåerna av alfa-fetoprotein är möjlig.

4. Endokrina störningar.

Ungefär två tredjedelar av patienterna utvecklar kliniska manifestationer av diabetes, vilket kan kompliceras av nefropati, neuropati, perifer kärlsjukdom och proliferativ retinopati. Hos vissa patienter är diabetes lättbehandlad, medan hos andra är även stora doser insulin ineffektiva. Utvecklingen av diabetes kan underlättas av ärftlig predisposition, levercirros, vilket leder till nedsatt glukostolerans, och direkta skador på bukspottkörteln genom järnavlagringar.

Ungefär två tredjedelar av patienterna har varierande grad av hypofysdysfunktion. Detta kan bero på järnavsättning i den främre hypofysen och är oberoende av svårighetsgraden av leverskada eller graden av järnmetabolismrubbning. Celler som producerar gonadotropa hormoner påverkas selektivt, vilket manifesteras av en minskning av basalnivån av prolaktin och luteiniserande hormon i serum och ett minskat svar på administrering av tyreo- och gonadotropinfrisättande hormon och intag av klomifen. Brist på hypofysens gonadotropa funktion leder till testikelatrofi, impotens, minskad libido, hudatrofi och håravfall i områden med sekundär hårväxt. Testosteronnivåerna ökar med administrering av gonadotropiner, vilket indikerar att testiklarna förblir känsliga för dessa hormoner.

Mindre vanligt är panhypopituitarism med hypotyreos och binjurebarksinsufficiens.

5. Hjärtsvikt.

Kardiomyopati åtföljs av förstorat hjärta, rytmrubbningar och gradvis utveckling av hjärtsvikt som är resistent mot behandling med hjärtglykosider. Hjärtsvikt är dödsorsaken för 35 % av patienter med hemokromatos.

EKG-förändringar vid diagnos observeras hos 88 % av patienter med ärftlig hemokromatos. Ibland, särskilt hos unga patienter, kan sjukdomen först manifestera sig med tecken på hjärtsvikt. Hjärtsjukdom kännetecknas av progressiv svikt i högra sektionerna, rytmrubbningar och leder ibland till plötslig död. Det kan likna konstriktiv perikardit eller kardiomyopati. Hjärtat är ofta sfäriskt. "Järnhjärta" är ett svagt hjärta.

Nedsatt hjärtfunktion är huvudsakligen förknippad med järnavlagringar i hjärtmuskeln och ledningssystemet.

6. Metaboliskt malabsorptionssyndrom orsakas av dysfunktion i tunntarmen och bukspottkörteln på grund av avsättning av järnhaltigt pigment i dessa organ.
7. Artropati

Ungefär två tredjedelar av patienterna utvecklar en karakteristisk artropati som påverkar metakarpofalangeallederna. Höft- och handledslederna kan också påverkas. Artropati kan vara den första manifestationen av hemokromatos och beror på akut synovit orsakad av avlagringar av kalciumpyrofosfatkristaller. Röntgenundersökning visar en bild av hypertrofisk artros, kondrokalcinos i meniskerna och ledbrosket.

Symtom på hemokromatos kan uppstå under lång tid (15 år eller mer), med utveckling av levercirros överstiger livslängden inte 10 år. Vid sekundär hemokromatos är livslängden kortare.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Formulär

1. Ärftlig (idiopatisk, primär) hemokromatos.
2. Sekundär hemokromatos, former:
   1. Posttransfusion (vid kronisk anemi, vid behandling av vilken blodtransfusioner används under lång tid).
   2. Matsmältningssystemet (hemokromatos hos den afrikanska bantustammen på grund av överdriven järnkonsumtion med mat och vatten; alkoholrelaterad levercirros; troligen Kashin-Becks sjukdom, etc.).
   3. Metabolisk (järnmetabolismrubbning vid intermedia B-thalassemi, hos patienter med levercirros under utveckling eller införande av en portokaval anastomos, under obstruktion av pankreasgången, kutan porfyri, etc.).
   4. Blandat ursprung (thalassemia major, vissa typer av dyserytropoetisk anemi - järnrefraktär, sideroakrestisk, sideroblastisk).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostik hemokromatos

• Laboratoriedata vid hemokromatos

1. Fullständigt blodstatus: tecken på anemi (inte hos alla patienter), ökad ESR.
2. Allmän urinanalys: måttlig proteinuri, urobilinuri, glukosuri är möjliga; järnutsöndringen i urin ökar till 10-20 mg per dag (normalt - upp till 2 mg/dag).
3. Biokemiskt blodprov: serumjärnnivå över 37 μmol/l, serumferritin över 200 μmol/l, transferrinmättnadsprocent över 50 %, förhöjt ALAT, gammaglobuliner, tymoltest, nedsatt glukostolerans eller hyperglykemi.
4. Minskade blodnivåer av 11-OCS, 17-OCS, natrium, klorider, hydrokortison, minskad daglig urinutsöndring av 17-OCS, 17-KS, minskade blod- och urinnivåer av könshormoner.
5. Sternalpunktion: punktionsvätskan innehåller en hög järnhalt.
6. Vid hudbiopsier - överdriven melaninavsättning, vid leverbiopsier - hemosiderin-, lipofuscinavsättning, bild av mikronodulär levercirros. Enligt forskningsdata ökar järnhalten i levern vid primär hemokromatos jämfört med normen med nästan 40 gånger, vid sekundär - med 3-5 gånger.
7. Desferaltest - baserat på desferals förmåga att binda järn, ferritin och hemosiderin, och avlägsna det från kroppen. Testet anses positivt om mer än 2 mg järn utsöndras i urinen per dag efter intramuskulär administrering av 0,5–1 g desferal.
8. Serumferritin

Ferritin är det cellulära proteinet som huvudsakligen ackumulerar järn. Normalt innehåller ferritin, som detekteras i blodserum, en liten mängd järn, och dess funktion är okänd. Dess koncentration är proportionell mot kroppens järnreserver. Det har dock endast diagnostiskt värde vid okomplicerat järnöverskott och möjliggör inte en tillförlitlig diagnos av det prerhotiska stadiet av hemokromatos. Normala värden utesluter inte överdriven järnackumulering. Denna indikator kan användas för att övervaka behandlingens effektivitet.

Vid svår hepatocytnekros ökar serumferritinnivåerna på grund av dess frisättning från leverceller. Dessutom observeras höga serumferritinnivåer i vissa maligna tumörer.

9. Leverbiopsi

En leverbiopsi är den bästa metoden för att bekräfta diagnosen och kan också avgöra omfattningen av leverfibros eller cirros och graden av järnackumulering. Mängden järn i biopsin korrelerar med kroppens totala järndepåer. I täta fibrotiska levrar kan en leverbiopsi vara svår att utföra, men om en biopsi tas kan den avslöja den karakteristiska pigmenterade cirrosen.

Leversnitt färgas med Perls-reagens. Graden av järnackumulering bedöms visuellt (från 0 till 4+) beroende på andelen färgade parenkymceller (0-100%). Mängden järn bestäms också kemiskt. Om ett färskt preparat inte finns tillgängligt kan vävnad inbäddad i ett paraffinblock undersökas. Med kännedom om järnhalten (i mikrogram eller mikromol per 1 g torrvikt) beräknas leverns järnindex (järnhalten i mikromol per 1 g torrvikt dividerad med åldern i år). Hos patienter med hemokromatos beror järnhalten i levern på ålder. Det har visats att leverns järnindex gör det möjligt att differentiera homozygoter (index över 1,9) från heterozygoter (index under 1,5) och patienter med alkoholrelaterad leversjukdom. Både heterozygoter och patienter med alkoholrelaterad leversjukdom kan ha en förhöjd ferritinnivå och/eller mättnadsprocent.

I avsaknad av andra patologier (t.ex. järnöverskott orsakat av blodtransfusioner, alkoholism, viral hepatit C, blodsjukdomar) indikerar måttlig och svår sideros (3+ till 4+) ärftlig hemokromatos. För att bekräfta diagnosen bestäms mängden järn med kemiska metoder och leverjärnindex. Vid mild sideros (1+ till 2+) eller förekomst av någon samtidig sjukdom (alkoholism, viral hepatit C) måste leverjärnindex bestämmas för att utesluta ärftlig hemokromatos.

Hos patienter med järnöverskott orsakat av blodtransfusioner har dock detta index inget diagnostiskt värde.

För att övervaka minskningen av järnhalten under behandlingen är leverbiopsi inte nödvändig. Det räcker med att bestämma index för serumjärnmetabolism.

• Instrumentella data

1. Ultraljud och radioisotopskanning: förstoring av levern, bukspottkörteln, diffusa förändringar i dem, splenomegali.
2. FEGDS: med utvecklingen av levercirros upptäcks åderbråck i matstrupen och magsäcken.
3. Ekokardiografi: förstorat hjärta, minskad myokardiell kontraktilitet.
4. EKG: diffusa förändringar i hjärtmuskeln (minskad T-våg, ST-intervall), förlängning av QT-intervallet, hjärtarytmi.
5. Vid datortomografi (CT) med enkelfotonemission korrelerar graden av leverförsvagning med serumferritinnivåerna, men denna undersökningsmetod tillåter inte detektion av järnöverskott i levern i fall där dess innehåll är mindre än 5 gånger normen (40 % av patienterna).

Detektionsnoggrannheten ökar avsevärt med hjälp av CT med två energinivåer.

Järn, som är ett naturligt paramagnetiskt kontrastmedel, kan detekteras med magnetisk resonanstomografi. Järnöverbelastning minskar relaxationstiden avsevärt vid T2-avbildning.

Även om datortomografi och magnetresonanstomografi kan upptäcka betydande järnöverskott, fastställer de inte järnkoncentrationen i levern med säkerhet.

Differentiell diagnos

Vid cirros som inte är associerad med ärftlig hemokromatos (t.ex. alkoholrelaterad leversjukdom och viral hepatit C) kan serumjärn- och ferritinnivåerna, liksom transferrinmättnad med järn, ibland vara förhöjda. Den kliniska bilden möjliggör inte heller alltid en diagnos, eftersom kombinationen av diabetes mellitus och levercirros inte är ovanlig, och patienter med cirros kan uppleva impotens, minskad hårighet och hudpigmentering. Vid hemokromatos är dock manifestationerna av hepatocellulär insufficiens vanligtvis minimala. Eventuella tvivel avgörs med leverbiopsi. Även om leversideros är vanligt (57 %) hos patienter med alkoholism är det sällan signifikant (7 %). Bestämning av leverjärnindex möjliggör differentiering mellan ärftlig hemokromatos (där indexet är över 1,9) och andra orsaker till överskott av järnackumulering i levern.

Behandling hemokromatos

Järn kan avlägsnas genom åderlåtning; upp till 130 mg per dag avlägsnas från vävnadsreserverna. Blodregenerering sker extremt snabbt, hemoglobinsyntesen accelererar 6-7 gånger jämfört med normen. Stora volymer blod måste avlägsnas, eftersom endast 250 mg järn utsöndras från 500 ml blod, medan vävnader innehåller 200 gånger mer. Beroende på de initiala reserverna måste 7 till 45 g järn avlägsnas. Åderlåtning på 500 ml utförs en gång i veckan, och med patientens samtycke - två gånger i veckan tills nivåerna av järn och ferritin i serum, liksom graden av mättnad av transferrin med järn, minskar till den nedre gränsen för normen. Den genomsnittliga livslängden för patienter som behandlades med åderlåtning var signifikant högre än för patienter som inte genomgick åderlåtning och uppgick till 8,2 respektive 4,9 år, och dödligheten över 5 år var 11 respektive 67 %. Åderlåtning förbättrar välbefinnandet och ökar kroppsvikten. Pigmentering och hepatosplenomegali minskar. Biokemiska index för leverfunktionen förbättras. Hos vissa patienter underlättas diabetesbehandlingen. Artropatins förlopp förändras inte. Svårighetsgraden av hjärtsvikt kan minska. Om sjukdomen diagnostiseras hos män under 40 år kan åderlåtning leda till en försvagning av manifestationerna av hypogonadism. Två observationer har beskrivits, där upprepade biopsier under behandlingen hos patienter med hemokromatos visade en omvänd utveckling av cirros. Detta förklaras tydligen av typen av fibros vid hemokromatos, där leverns arkitektur bevaras.

Järnackumuleringshastigheten varierar från 1,4 till 4,8 mg/dag, så efter att järnnivån normaliserats är det nödvändigt att åderlåta med borttagning av 500 ml blod var tredje månad för att förhindra dess ansamling. Det är omöjligt att välja en kost med lågt järninnehåll.

Gonadal atrofi kan behandlas med intramuskulär ersättning av långverkande testosteronpreparat. Injektioner av humant koriongonadotropin kan öka testikelvolymen och spermieantalet.

Utöver kost förskrivs insulin vid behov för att behandla diabetes. Hos vissa patienter kan diabetesen inte korrigeras.

Hjärtkomplikationer är svåra att behandla med konventionell behandling, men kan reverseras med åderlåtning.

• Levertransplantation

Överlevnaden efter levertransplantation vid ärftlig hemokromatos är lägre än vid andra sjukdomar (53 % vs. 81 % vid 25 månader). Lägre överlevnad är associerad med hjärtkomplikationer och sepsis, vilket betonar vikten av tidig diagnos och behandling.

I studier av patienter med hemokromatos som fick en frisk levertransplantation och patienter med andra patologier som fick lever från donatorer med odiagnostiserad hemokromatos, var det inte möjligt att fastställa om levern är platsen för en metabolisk defekt.

• Screening av släktingar för tidig upptäckt av hemokromatos

För tidig behandling (innan vävnadsskada utvecklas) är det viktigt att screena patientens närmaste familj, särskilt syskon. Normala serumjärn- och ferritinnivåer, liksom graden av transferrinmättnad, motsvarar normala järndepåer. Ett screeningtest för hemokromatos baserat på en kombination av förhöjd transferrinmättnad (mer än 50 %) och serumferritinnivåer (mer än 200 μg/L hos män och 150 μg/L hos kvinnor) hos unga homozygoter har en sensitivitet på 94 % och en specificitet på 86 %. Om förhöjda värden på minst en av dessa parametrar kvarstår under lång tid, är en leverbiopsi med bestämning av järnhalt och leverindex indicerad. Om diagnosen hemokromatos (homozygositet) bekräftas hos en släkting, bör han eller hon behandlas med åderlåtning även vid frånvaro av symtom.

Sjukdomen kan också upptäckas genom att jämföra HLA-A-serotypen hos släktingar och patienten. Syskon till patienten som har samma serotyp har en ökad risk att utveckla hemokromatos. I en snar framtid kan mutationsanalys användas istället för HLA-typning. Heterozygoter utvecklar inte progressiv järnöverbelastning.

Risken att utveckla hemokromatos hos avkomman till en drabbad individ är låg, eftersom oddsen för att en andra förälder är heterozygot (bärare) är ungefär 1 av 10. Serumjärn- och ferritinnivåer, såväl som transferrinmättnad, bör dock mätas hos alla ungdomar för att upptäcka järnöverskott tidigt. När den defekta genen som är ansvarig för hemokromatos har identifierats korrekt kan sjukdomen diagnostiseras genom mutationsanalys.

• Massscreening

Massbestämning av graden av transferrinmättnad med järn hos representanter för den kaukasiska rasen för att identifiera patienter med ärftlig hemokromatos visade sig vara kostnadseffektivt. En selektiv undersökning av populationen är också motiverad. Bland patienter som intogs på reumatologiska kliniken upptäcktes ärftlig hemokromatos hos 1,5 %. En annan positiv aspekt av studien var upptäckten av järnbrist hos 15 % av patienterna.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Prognos

Prognosen för hemokromatos bestäms till stor del av graden och varaktigheten av järnöverskott. Därför är tidig diagnos och behandling viktig.

Sjukdomen påverkar inte den förväntade livslängden om behandlingen påbörjas i det prerhotiska stadiet, innan diabetes utvecklas och om normala järnnivåer upprätthålls genom åderlåtning. Detta är viktigt att beakta när man försäkrar sådana patienters liv.

Hjärtsvikt försämrar prognosen, och patienter med denna komplikation som inte behandlas överlever sällan mer än ett år. Det terminala symtomet hos sådana patienter är sällan leversvikt eller blödning från esofagusvaricer.

Prognosen för patienter med hemokromatos är bättre än för patienter med alkoholrelaterad cirros som har slutat dricka alkohol. Sjukdomens svårighetsgrad hos patienter med hemokromatos förvärras dock avsevärt om de missbrukar alkohol.

Risken att utveckla hepatocellulärt karcinom hos patienter med hemokromatos i närvaro av levercirros ökar ungefär 200-faldigt och minskar inte vid utsöndring av järn från kroppen. Hos en liten andel patienter med hemokromatos (cirka 15 %) utvecklas hepatocellulärt karcinom i frånvaro av cirros, dvs. med en frekvens som liknar frekvensen av hepatocellulärt karcinom på grund av andra orsaker.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]