Insulinom

Insulinom är den vanligaste endokrina tumören i bukspottkörteln. Den står för 70–75 % av de hormonellt aktiva tumörerna i detta organ. Insulinom kan vara ensamt och multipelt, i 1–5 % av fallen är tumören en del av multipel endokrin adenomatos. Det kan förekomma i alla åldrar, men oftast hos personer i åldern 40–60 år, med lika stor frekvens hos män och kvinnor. Godartade tumörer dominerar (cirka 90 % av fallen). Insulinom kan lokaliseras i vilken del av bukspottkörteln som helst. Hos cirka 1 % av patienterna är det lokaliserat extrapankreatiskt – i omentum, magsäcksväggen , tolvfingertarmen , mjältehilum och andra områden. Tumörstorlekarna varierar från några millimeter till 15 cm i diameter, och utgör oftast 1–2 cm.

Huvuddelen av cellerna i tumören är B-celler, men det finns också A-celler, celler utan sekretoriska granuler, liknande cellerna i utsöndringskanalerna. Malignt insulinom kan metastasera till olika organ, men oftast till levern.

De huvudsakliga patogenetiska faktorerna vid insulinom är okontrollerad produktion och utsöndring av insulin, oavsett blodsockernivån (med ökad insulinproduktion av tumörceller minskar deras förmåga att deponera propeptider och peptider).Hypoglykemi till följd av hyperinsulinism orsakar de flesta kliniska symtomen.

Tillsammans med insulin kan insulinomceller också producera andra peptider i ökade mängder - glukagon, PP.

Insulinom är en tumör i betacellerna i Langerhans öar som utsöndrar överskott av insulin, vilket manifesteras av ett hypoglykemiskt symtomkomplex. Följande namn för denna sjukdom kan hittas i litteraturen: insulom, hypoglykemisk sjukdom, organisk hypoglykemi, Harris syndrom, organisk hyperinsulinism, insulinutsöndrande apudom. Den för närvarande allmänt accepterade termen är insulinom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologi

Insulinutsöndrande tumörer beskrivs i alla åldersgrupper - från nyfödda till äldre, men oftast drabbar den de mest arbetsföra - från 30 till 55 år. Bland det totala antalet patienter utgör barn cirka 5 %.

Orsaker insulinom

Strax efter att Banting och West upptäckte insulin 1921 blev symtom på dess överdosering vid klinisk användning av kommersiella preparat hos patienter med diabetes mellitus kända. Detta gjorde det möjligt för Harris att formulera konceptet spontan hypoglykemi orsakad av ökad utsöndring av detta hormon. Många försök att identifiera och behandla med insulin gjordes 1929, då Graham först lyckades ta bort en insulinutsöndrande tumör. Sedan dess har det rapporterats i världslitteraturen om cirka 2 000 patienter med fungerande betacellsneoplasmer.

Det råder ingen tvekan om att symtomen på insulinom är relaterade till dess hormonella aktivitet. Hyperinsulinism är den huvudsakliga patogenetiska mekanismen som hela sjukdomens symtomkomplex är beroende av. Konstant utsöndring av insulin, som inte följer de fysiologiska mekanismer som reglerar homeostas i förhållande till glukos, leder till utveckling av hypoglykemi. Blodsocker är nödvändigt för normal funktion hos alla organ och vävnader, särskilt hjärnan, vars cortex använder det mer intensivt än alla andra organ. Cirka 20 % av all glukos som kommer in i kroppen används på hjärnans funktion. Hjärnans speciella känslighet för hypoglykemi förklaras av det faktum att hjärnan, till skillnad från nästan alla kroppens vävnader, inte har kolhydratreserver och inte kan använda cirkulerande fria fettsyror som energikälla. När glukos slutar komma in i hjärnbarken i 5-7 minuter sker irreversibla förändringar i dess celler, och de mest differentierade elementen i cortex dör.

När glukosnivån sjunker till hypoglykemi aktiveras mekanismer som syftar till glykogenolys, glukoneogenes, mobilisering av fria fettsyror och ketogenes. Dessa mekanismer involverar huvudsakligen fyra hormoner - noradrenalin, glukagon, kortisol och tillväxthormon. Tydligen orsakar endast den första av dem kliniska manifestationer. Om reaktionen på hypoglykemi med frisättning av noradrenalin sker snabbt upplever patienten svaghet, tremor, takykardi, svettningar, ångest och en känsla av hunger; symtom från centrala nervsystemet inkluderar yrsel, huvudvärk, dubbelseende, beteendestörningar och medvetslöshet. När hypoglykemi utvecklas gradvis råder förändringar associerade med centrala nervsystemet, och den reaktiva (mot noradrenalin) fasen kan saknas.

Symtom insulinom

Symtom på insulinom inkluderar vanligtvis båda symtomgrupperna i varierande grad, men förekomsten av neuropsykiatriska störningar och läkares låga medvetenhet om denna sjukdom leder ofta till att patienter med insulinom, på grund av diagnostiska fel, behandlas under lång tid och utan framgång med en mängd olika diagnoser. Felaktiga diagnoser ställs i 10 % av patienterna med insulinom.

Symtom på insulinom behandlas vanligtvis med betoning på manifestationerna av hypoglykemiska attacker, även om det under den interiktala perioden finns symtom som återspeglar den skadliga effekten av kronisk hypoglykemi på det centrala nervsystemet. Dessa lesioner består av insufficiens i VII och XII par av kranialnerver av central typ; asymmetri i sen- och periosteala reflexer. Ibland kan patologiska reflexer av Babinsky, Rossolimo, Marinescu-Radovic detekteras. Hos vissa patienter noteras symtom på pyramidal insufficiens utan patologiska reflexer. Nedsättning av högre nervaktivitet under den interiktala perioden uttrycks i en minskning av minne och mental prestationsförmåga, förlust av yrkeskunskaper, vilket ofta tvingar patienter att engagera sig i mindre kvalificerat arbete.

Feldiagnoser hos patienter med insulinom

Diagnos	%
Epilepsi	34
Hjärntumör	15
Cerebral cirkulationsstörning	15
Vegetativ-vaskulär dystoni	11
Diencefaliskt syndrom	9
Psykos	5
Återstående effekter av neuroinfektion	3
Neurasteni	3
Berusning	2
Förgiftning och andra	3

Perioden med akut hypoglykemi är resultatet av att kontrainsulära faktorer och centrala nervsystemets adaptiva egenskaper misslyckas. Oftast utvecklas attacken tidigt på morgonen, vilket är förknippat med ett långt (nattligt) uppehåll i matintaget. Vanligtvis kan patienterna inte "vakna". Detta är inte längre sömn, utan en medvetandestörning av varierande djup som ersätter den. Under lång tid förblir desorienterade, gör onödiga repetitiva rörelser och svarar på enkla frågor i enstaviga ord. De epileptiforma anfall som observeras hos dessa patienter skiljer sig från verkliga anfall genom sin längre varaktighet, koreoforma konvulsiva ryckningar, hyperkinesi och rikliga neurovegetativa symtom. Trots sjukdomens långa förlopp upplever patienterna inte de karakteristiska personlighetsförändringar som beskrivs vid epileptiker.

Hypoglykemiska tillstånd hos patienter med insulinom manifesterar sig ofta i attacker av psykomotorisk agitation: vissa rusar omkring, skriker något, hotar någon; andra sjunger, dansar, svarar på frågor irrelevant, ger intryck av att vara berusade. Ibland kan hypoglykemi vid insulinom manifestera sig i ett drömliknande tillstånd: patienterna går iväg eller går i en ospecificerad riktning och kan sedan inte förklara hur de hamnade där. Vissa begår antisociala handlingar - de uträttar sina behov vid första behovet, hamnar i olika omotiverade konflikter, kan betala med vilka föremål som helst istället för pengar. Attackens förlopp slutar oftast i en djup medvetandestörning, från vilken patienterna förs ut genom intravenös infusion av glukoslösning. Om hjälp inte ges kan den hypoglykemiska attacken vara från flera timmar till flera dagar. Patienterna kan inte beskriva attackens natur, eftersom de inte minns vad som hände - retrograd amnesi.

Hypoglykemi på grund av insulinom uppstår på fastande mage. Symtomen är smygande och kan likna olika psykiatriska och neurologiska störningar. CNS-störningar inkluderar huvudvärk, förvirring, hallucinationer, muskelsvaghet, förlamning, ataxi, personlighetsförändringar och eventuellt, med progression, medvetslöshet, kramper och koma. Autonoma symtom ( yrsel, svaghet, tremor, hjärtklappning, svettningar, hunger, ökad aptit, nervositet) är ofta frånvarande.

För mer information, läs artikeln: Symtom på insulinom

Diagnostik insulinom

Funktionstester används vid diagnostik av insulinom. Ett vanligt förekommande test är ett 24-timmars fastetest med en kalorifattig kost (med begränsat intag av kolhydrater och fetter) i 72 timmar. Patienter med insulinom utvecklar symtom på hypoglykemi, men även utan dessa mäts blodsockerkoncentrationen under 2,77 mmol/l under dagen. Insulinomceller producerar autonomt insulin oavsett blodsockernivån, och insulin/glukos-förhållandet är högt (på grund av en minskning av glukos och en ökning av insulinnivåerna), vilket är patognomoniskt. Den diagnostiska noggrannheten för fastetestet är nästan 100 %.

Ett insulinsuppressivt test används också. Ett hypoglykemiskt tillstånd induceras genom administrering av exogent insulin. Normalt leder en minskning av blodglukoskoncentrationen orsakad av exogent insulin till hämning av frisättningen av endogent insulin och C-peptid. Insulinomceller fortsätter att producera hormonet. Höga nivåer av C-peptid, oproportionerliga i förhållande till den låga glukoskoncentrationen, indikerar förekomsten av insulinom. Testets diagnostiska värde är lika högt som fastetester. Nackdelen med dessa tester är att det hos patienter med insulinom är omöjligt att undvika utveckling av hypoglykemi och neuroglukopeni, vilket kräver inneliggande vård för att de ska kunna genomföras.

Insulinprovokationstestet syftar till att frisätta endogent insulin genom intravenös administrering av glukos (0,5 g/kg) eller glukagon (1 mg) eller hypoglykemiska sulfonureider (t.ex. tolbutamid i en dos av 1 g). Ökningen av seruminsulin hos patienter med insulinom är dock endast signifikant högre än hos friska individer i 60–80 % av fallen. Frekvensen av ett positivt insulinfrisättningstest ökar signifikant vid samtidig administrering av glukos och kalcium (5 mg/kg). Insulinomceller är känsligare för kalciumstimulering än normala B-celler. Dessutom kompenserar detta test för utveckling av hypoglykemi med glukosinfusion.

Tillsammans med bestämning av fasteserumglukos , insulin och C -peptid kan radioimmun proinsulintestning hjälpa till att diagnostisera insulinom. Hyperproinsulinemi är dock möjlig inte bara hos patienter med organisk hyperinsulinism, utan även hos patienter med uremi, levercirros, tyreotoxikos och hos individer som har tagit insulin eller hypoglykemiska läkemedel, till exempel i självmordssyfte.

För mer information, läs artikeln: Diagnos av insulinom

[ 7 ], [ 8 ]

Differentiell diagnos

Differentiera spontan hypoglykemi från extrapankreatiska sjukdomar utan hyperinsulinism: från hypofys- och/eller binjurebarksvikt, allvarlig leverskada (otillräcklig glukosproduktion), extrapankreatiska maligna tumörer, såsom stort fibrosarkom (ökat glukoskonsumtion), galaktosemi och glykogenlagringssjukdomar (enzymbrist), från CNS-sjukdomar (otillräckligt kolhydratkonsumtion). Diagnosen stöds av kliniska och laboratoriedata specifika för var och en av ovanstående sjukdomsgrupper. För att skilja dem från insulinom mäts fastande immunreaktiva insulin- och C-peptidnivåer tillsammans med glukosnivåer och ett glukos- ochkalciumprovokationstest. Hyperinsulinemi och ett positivt insulinprovokationstest indikerar insulinom. Fastande och hypokaloriska diettester är kontraindicerade i vissa fall (till exempel vid primär eller sekundär hypokorticism).

Det är nödvändigt att utföra differentialdiagnostik mellan organisk hypoglykemi och toxisk (alkoholisk, såväl som läkemedelsinducerad, orsakad av administrering av insulin eller hypoglykemiska sulfonureidderivat). Alkoholisk hypoglykemi uppstår utan hyperinsulinemi. Administrering av exogent insulin eller hypoglykemiska läkemedel leder till en ökad halt av immunreaktivt insulin i blodet med en normal eller minskad nivå av C-peptid, eftersom båda peptiderna bildas i ekvimolära mängder från proinsulin och kommer in i blodomloppet.

Vid reaktiva (postprandiala) former av hyperinsulinism - ökad vagusnervstonus, prediabetes mellitus, sent dumpingsyndrom - är fasteblodsockernivån normal.

Hos nyfödda och små barn förekommer ibland hyperplasi av öceller, nesidioblastos, vilket kan orsaka organisk hypoglykemi (nesidioblaster är epitelceller i små pankreasgångar som differentierar till insulinkompetenta celler). Hos små barn kan nesidioblastos inte skiljas från insulinom baserat på kliniska och laboratoriedata.

Behandling insulinom

Generellt sett når effektiviteten av kirurgisk behandling av insulinom 90 %. Den operativa dödligheten är 5-10 %. Små solitära ytliga insulinom i bukspottkörteln enukleeras vanligtvis kirurgiskt. Om adenomet är solitärt men stort och lokaliserat djupt i vävnaden i körtelns kropp eller svans, om flera formationer av kroppen eller svansen (eller båda) detekteras, om insulinom inte detekteras (en atypisk omständighet), utförs distal, subtotal pankreatektomi. I mindre än 1 % av fallen observeras ektopisk lokalisering av insulinom, belägen i den peripankreatiska zonen i tolvfingertarmväggen eller i den periduodenala regionen; i detta fall är detektion av tumören endast möjlig med en noggrann undersökning under operationen. Vid proximal lokalisering av maligna opererbara insulinom indikeras pankreatikoduodenektomi (Whipple-operation). Total pankreatektomi utförs när subtotal pankreatektomi är ineffektiv.

Om hypoglykemi kvarstår kan diazoxid användas, med en initial dos på 1,5 mg/kg oralt två gånger dagligen, tillsammans med ett natriuretikum. Dosen kan ökas till 4 mg/kg. Somatostatinanalogen oktreotid (100–500 mcg subkutant 2–3 gånger dagligen) är inte alltid effektiv och bör övervägas hos patienter med pågående hypoglykemi som är refraktär mot diazoxid. Patienter som svarar på oktreotid kan ges läkemedlet intramuskulärt med 20–30 mg en gång dagligen. Patienter som får oktreotid bör också ges pankreatiska enzymer eftersom oktreotid hämmar pankreatiska enzymsekretion. Andra läkemedel som har en liten och varierande effekt på insulinsekretion inkluderar verapamil, diltiazem och fenytoin.

Om symtomen på insulinom kvarstår kan kemoterapi användas, men dess effektivitet är begränsad. Streptozotocin är effektivt i 30 % av fallen, och i kombination med 5-fluorouracil når effektiviteten 60 % med en behandlingstid på upp till 2 år. Andra läkemedel inkluderar doxorubicin, klorozotocin och interferon.

För mer information, läs artikeln: Behandling av insulinom