Metastasering till levern

Levern är den vanligaste lokalisationen för hematogena tumörmetastaser, oavsett om den primära tumören dräneras av portvenssystemet eller andra vener i den systemiska cirkulationen.

Levermetastaser är vanliga vid många cancerformer, särskilt de som har sitt ursprung i mag-tarmkanalen, bröst, lunga och bukspottkörtel. De första symtomen är vanligtvis ospecifika (t.ex. viktminskning, obehag i högra övre kvadranten) men uppträder ibland med symtom på den primära cancern. Levermetastaser misstänks hos patienter med viktminskning, hepatomegali och primära tumörer med ökad risk för levermetastaser. Diagnosen bekräftas vanligtvis genom bilddiagnostiska undersökningar, oftast ultraljud eller spiral-CT med kontrastmedel. Behandlingen inkluderar vanligtvis palliativ kemoterapi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Epidemiologi

Levermetastaser finns hos ungefär en tredjedel av cancerpatienter, och vid mag-, bröst-, lung- och tjocktarmscancer observeras de hos hälften av patienterna. De näst vanligaste levermetastaserna är matstrupscancer, bukspottkörtelcancer och melanom. Levermetastaser från prostata- och äggstockscancer är extremt sällsynta.

Metastaserande levercancer är vanligare än primär levercancer och är ibland den första kliniska manifestationen av en malign tumör i mag-tarmkanalen, bröstet, lungan eller bukspottkörteln.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Patogenes

Leverinvasion av maligna tumörer i angränsande organ, retrograd metastasering genom lymfvägarna och spridning längs blodkärlen är relativt sällsynt.

Portaembolier kommer in i levern från maligna tumörer i portavensystemet. Ibland kan primära tumörer i livmodern och äggstockarna, njurarna, prostatan eller urinblåsan invadera angränsande vävnader som dränerar in i portavensystemet, vilket möjligen kan leda till emboliska metastaser till levern. Levermetastaser från dessa organ är dock extremt sällsynta.

Metastatisk sådd via leverartären, vilket tydligen förekommer ofta, är svårt att fastställa histologiskt, eftersom bilden är densamma som vid intrahepatisk metastasering.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Makroskopisk bild

Graden av leverskada kan variera. Det är möjligt att endast upptäcka 1-2 lymfkörtlar mikroskopiskt eller en signifikant förstorad lever, "fylld" med metastaser. Ofta når levermassan 5000 g. Ett fall har beskrivits där massan av den lever som drabbats av metastaser var 21 500 g. Metastaser är vanligtvis vita och har tydliga gränser. Tumörens konsistens beror på förhållandet mellan volymen av tumörceller och fibröst stroma. Ibland observeras mjukning av tumörens centrala del, dess nekros och hemorragisk impregnering. Central nekros av metastatiska lymfkörtlar är en konsekvens av otillräcklig blodtillförsel; det leder till uppkomsten av retraktioner på leverns yta. Perihepatit utvecklas ofta över metastatiska lymfkörtlar belägna i periferin. Cellkörtlarna är ibland omgivna av en zon med venös hyperemi. Invasion i portvenen observeras ofta. Artärer påverkas sällan av tumörtromber, även om de kan omges av malign vävnad.

Tumörceller metastaserar snabbt och involverar stora områden i levern både genom de perivaskulära lymfvägarna och längs portvenens grenar.

Angiografiresultat indikerar att den arteriella blodtillförseln till levermetastaser, till skillnad från hepatocellulärt karcinom, är dålig. Detta gäller särskilt för metastaser från primära gastrointestinala tumörer.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Histologisk undersökning

Levermetastaser kan ha samma histologiska struktur som den primära tumören. Detta är dock inte regeln; ofta är den primära lesionen en högdifferentierad tumör, medan dess levermetastaser kan vara så dåligt differentierade att deras ursprung inte kan fastställas genom histologisk undersökning.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Symtom levermetastaser

Tidiga levermetastaser kan vara asymptomatiska. Ospecifika tecken (t.ex. viktminskning, anorexi, feber) är vanligast i början. Levern kan vara förstorad, fast och öm; markant hepatomegali med lätt palpabla noduler visar progressiv sjukdom. Sällsynta men karakteristiska symtom inkluderar en friktionsgnidning över levern och pleuritisk bröstsmärta, smärta i höger flank. Splenomegali utvecklas ibland, särskilt vid bukspottkörtelcancer. Tumörspridning med peritoneal inblandning kan orsaka ascites, men gulsot är vanligtvis frånvarande eller mild om inte tumören orsakar gallvägsobstruktion. I det terminala stadiet förebådar progressiv gulsot och hepatisk encefalopati döden.

Den kliniska bilden kan bestå av symtom på levermetastaser och symtom på primärtumören.

Patienter klagar över sjukdomskänsla, ökad trötthet och viktminskning. Känslan av utspändhet och tyngd i övre delen av buken orsakas av en förstorad lever. Ibland är akut eller paroxysmal buksmärta möjlig, vilket simulerar gallvägskolik. Feber och svettningar är möjliga.

Vid betydande viktminskning verkar patienterna avmagrade och buken är förstorad. Levern kan ha normal storlek, men ibland förstoras den så mycket att dess konturer är synliga i övre delen av buken. Metastatiska lymfkörtlar har en tät konsistens, ibland med navelsträngsfördjupningar på ytan. Friktionsljud kan höras ovanför dem. På grund av dålig blodtillförsel saknas arteriellt ljud. Splenomegali är vanligt, även vid normal portvensöppenhet. Gulsot är mild eller frånvarande. Intensiv gulsot indikerar invasion av stora gallgångar.

Ödem i nedre extremiteterna och utvidgning av venerna i den främre bukväggen indikerar kompression av den nedre hålvenen av den drabbade levern.

De supraklavikulära lymfkörtlarna till höger kan vara påverkade.

Pleurautgjutning, tillsammans med några andra lokala symtom, kan indikera metastaser till lungorna eller förekomsten av en primärtumör i lungan.

Utvecklingen av ascites återspeglar peritoneums inblandning i processen, och i vissa fall - portvenstrombos. Som ett resultat av portvenstrombos och portalhypertension kan blödning utvecklas. En sällsynt komplikation av levermetastaser från bröstcancer, tjocktarmscancer eller småcellig lungcancer är utvecklingen av mekanisk gulsot.

Metastaser är den vanligaste orsaken till verklig leverförstoring.

Hypoglykemi är ett sällsynt symptom på levermetastaser. Den primära tumören är vanligtvis sarkom. I sällsynta fall kan massiv tumörinfiltration och leverparenkyminfarkt leda till fulminant leversvikt.

Om maligna karcinoida tumörer i tunntarmen och bronkierna åtföljs av vasomotoriska störningar och bronkialstenos, detekteras alltid flera metastaser i levern.

Missfärgning av avföringen uppstår endast vid fullständig obstruktion av gallgången. Om den primära tumören är lokaliserad i matsmältningskanalen kan avföringstestet för ockult blod vara positivt.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Diagnostik levermetastaser

Vid misstanke om levermetastaser utförs vanligtvis leverfunktionstester, men de är vanligtvis inte specifika för denna patologi. Vanligtvis är alkaliskt fosfatas, gamma-glutamyltranspeptidas och ibland - i större utsträckning än andra enzymer - LDP förhöjda; aminotransferasnivåerna varierar. Instrumentella studier är ganska känsliga och specifika. Ultraljud är vanligtvis informativa, men spiral-CT med kontrastmedel ger ofta mer exakta resultat. MR är relativt exakt.

Leverbiopsi ger en definitiv diagnos och utförs när andra studier är otillräckligt informativa eller när histologisk verifiering krävs (t.ex. celltyp av levermetastaser) för att välja behandlingsmetod. Biopsi utförs företrädesvis under ultraljuds- eller datortomografivägledning.

[ 46 ]

Biokemiska indikatorer

Även med en stor lever kan dess funktion bevaras. Kompression av relativt små intrahepatiska gallgångar behöver inte åtföljas av gulsot. Galla kan flöda genom opåverkade gångar. En ökning av serumbilirubinnivån över 2 mg% (34 μmol/l) indikerar en kränkning av öppenheten hos stora gallgångar i regionen kring leverportan.

Biokemiska kriterier för leverskada orsakad av metastaser inkluderar ökad aktivitet av alkaliskt fosfatas eller LDH. Ökad aktivitet av serumtransaminaser är möjlig. Om koncentrationen av bilirubin i serum, liksom aktiviteten av alkaliskt fosfatas, LDH och transaminaser, ligger inom normala gränser, är sannolikheten för frånvaro av metastaser 98 %.

Serumalbuminkoncentrationen är normal eller något minskad. Serumglobulinnivåerna kan vara förhöjda, ibland signifikant. Elektrofores kan avslöja förhöjda alfa2- _eller y-globuliner.

Hos vissa patienter detekteras karcinoembryonalt antigen i serum.

Ascitisk vätska har ett ökat proteininnehåll, ibland finns karcinoembryonalt antigen närvarande; LDH-aktiviteten är 3 gånger högre än den i serum.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Hematologiska förändringar

Neutrofil leukocytos är ganska vanligt, ibland ökar antalet leukocyter till 40-50•10 ⁹ /l. Mild anemi är möjlig.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Leverbiopsi

Det diagnostiska värdet av leverbiopsi ökar när den utförs under visuell kontroll med ultraljud, datortomografi eller peritoneoskopi. Tumörvävnaden har en karakteristisk vit färg och lös konsistens. Om en tumörpelare inte kan erhållas bör eventuell blodpropp eller skräp undersökas för tumörceller. Även om tumörceller inte kan aspireras, indikerar detektion av prolifererande och onormala gallgångar och neutrofiler i ödematösa portalkanaler, samt fokal dilatation av sinusoiderna, förekomsten av metastaser i angränsande områden.

Histologisk undersökning av preparat tillåter inte alltid att fastställa primärtumörens lokalisering, särskilt vid uttalad anaplasi av metastaser. Cytologisk undersökning av aspirerad vätska och utskrifter av biopsipreparat kan något öka metodens diagnostiska värde.

Histokemisk färgning är särskilt viktig för cytologisk undersökning och små vävnadsprover. Monoklonala antikroppar, särskilt HEPPARI, som reagerar med hepatocyter men inte med gallgångsepitel och icke-parenkymativa leverceller, kan skilja primär levercancer från metastatisk levercancer.

Sannolikheten att detektera metastaser under leverpunktionsbiopsi är högre med en betydande tumörmassa, stor leverstorlek och förekomst av palpabla lymfkörtlar.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ]

Röntgenundersökning

Vanlig bukronografi visar en förstorad lever. Diafragman kan vara förhöjd och oregelbunden i konturen. Förkalkning av primär cancer eller hemangiom och metastaser i tjocktarms-, bröst-, sköldkörtel- och bronkialcancer observeras ibland.

Lungröntgen kan avslöja associerade lungmetastaser.

Röntgenkontrastundersökning av övre mag-tarmkanalen med barium möjliggör visualisering av esofagusvaricer, vänsterförskjutning av magsäcken och stelhet i den mindre krökningen. Irrigoskopi avslöjar prolaps av levervinkeln och tvärgående kolon.

Scanning

Skanning gör det vanligtvis möjligt att identifiera lesioner med en diameter på mer än 2 cm. Det är viktigt att bestämma storleken på tumörnoderna, deras antal och placering, vilket är nödvändigt för att bedöma möjligheten till leverresektion och övervaka patienten.

Ultraljud är en enkel och effektiv diagnostisk metod som inte kräver stora kostnader. Metastaser vid ultraljud uppträder som ekogena fokus. Intraoperativt ultraljud är särskilt effektivt för att diagnostisera levermetastaser.

Vid AG uppträder metastaser som foci med låg strålningsabsorption. Metastaser från tjocktarmen har vanligtvis ett stort avaskulärt centrum med en ringformad ansamling av kontrastmedel i periferin. Hos cirka 29 % av patienter som har genomgått kolonresektion för cancer avslöjar datortomografi dolda levermetastaser. Fördröjd ansamling av kontrastmedel ökar frekvensen av metastasdetektering. Datortomografi med jodolipolkontrast används också.

T1-viktad MR är den bästa metoden för att upptäcka levermetastaser från tjocktarmscancer. T2-viktade bilder visar svullnad av levervävnad intill metastaser.

MR med järnoxid eller gadolinium har större känslighet. Duplex färgdoppler-ultraljud visar mindre uttalad trängsel i portvenen än vid levercirros och portalhypertension.

[ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ]

Diagnostiska svårigheter

Hos en patient med diagnostiserad primärtumör och misstänkt levermetastas är det vanligtvis inte möjligt att bekräfta förekomsten av metastaser baserat på kliniska data. Ökade serumbilirubinnivåer, serumtransaminasaktivitet och alkaliskt fosfatas indikerar möjlig levermetastas. Leveraspirationsbiopsi, scanning och peritoneoskopi utförs för att bekräfta diagnosen.

Ett annat diagnostiskt problem, som vanligtvis är av rent vetenskapligt intresse, är den okända lokaliseringen av primärtumören vid diagnostiserad metastatisk leversjukdom. Primärtumören kan vara bröstcancer, sköldkörtelcancer eller lungcancer. Positiva resultat av ett avföringstest för ockult blod indikerar tumörlokalisering i mag-tarmkanalen. En historia av borttagna hudtumörer och förekomst av nevi tyder på melanom. Misstanke om pankreascancer dikterar behovet av endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi. Vanligtvis kan lokaliseringen av primärtumören bestämmas baserat på resultaten av en punktionsbiopsi av levern. Ibland avslöjar dock en biopsi endast skivepitelceller, scirrösa, cylindriska eller anaplastiska celler, men lokaliseringen av den primära lesionen förblir okänd.

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ]

Behandling levermetastaser

Behandlingen beror på omfattningen av metastaser. Vid kolorektal cancer med enstaka eller multipla metastaser kan resektion förlänga överlevnaden. Beroende på den primära tumörens egenskaper kan systemisk kemoterapi krympa tumören och förlänga överlevnaden, men är inte botande; intraarteriell kemoterapi uppnår ibland samma resultat med färre eller mindre allvarliga systemiska biverkningar. Leverstrålbehandling lindrar ibland smärta vid avancerade metastaser men förlänger inte överlevnaden. Avancerad sjukdom är dödlig, så det bästa tillvägagångssättet är att lindra patienten och stödja familjen.

Behandlingsresultaten förblir otillfredsställande. Hos patienter med en mer gynnsam prognos utan behandling (till exempel hos patienter med ändtarmscancer med levermetastaser) förbättras den med specifik behandling. De flesta publicerade resultat erhålls i okontrollerade studier. Behandling bör dock utföras i samtliga fall för att inte beröva patienter och deras anhöriga hoppet. Den behandlingsmetod som kan bromsa tumörtillväxten i störst utsträckning med minst biverkningar väljs.

Kombinationsbehandling utförs med 5-fluorouracil och mitoxantron i kombination med metotrexat och lomustin. Den åtföljs av allvarliga biverkningar, och det finns inga resultat från kontrollerade studier. De bästa behandlingsresultaten observeras vid metastaserande bröstcancer.

Metastaser är resistenta mot strålbehandling. Vid karcinoid syndrom är kirurgiskt ingrepp indicerat, vilket är förknippat med hög risk. Metastatiska lymfkörtlar enukleeras ganska lätt. Tydligen är embolisering av grenarna av leverartären som matar tumörlymfkörtlarna mer att föredra. Vid metastaser från andra tumörer används även embolisering av artärer med gelatinskum.

Administrering av kemoterapiläkemedel i leverartären

Primära och sekundära levertumörer försörjs med blod huvudsakligen från leverartären, även om portvenen också spelar en liten roll. Cytostatika kan administreras till tumören genom kateterisering av leverartären. Katetern placeras vanligtvis i leverartären, förs in genom gastroduodenalartären. Gallblåsan avlägsnas. Det kemoterapiläkemedel som vanligtvis används är floxuridin, varav 80-95 % absorberas under den första passagen genom levern. Det administreras gradvis med hjälp av en implanterbar infusionsanordning varje månad i 2 veckor.

Denna behandling resulterar i tumörregression hos 20 % av patienterna och förbättrar tillståndet hos 50 %. Vid kolorektal cancer ökade överlevnaden med denna behandling till 26 månader jämfört med 8 månader i kontrollgruppen. Enligt en studie var resultaten av regional kemoterapi bättre än resultaten av systemisk behandling. I en annan studie, när kemoterapi administrerades via leverartären, visade 35 av 69 patienter förbättring, 9 hade ingen förändring i sitt tillstånd och 25 hade tumörprogression.

Komplikationer inkluderade sepsis och kateterdysfunktion, magsår, kemisk kolecystit och hepatit samt skleroserande kolangit.

Perfusion av läkemedel genom leverartären kan användas som en ytterligare behandlingsmetod efter leverresektion.

Det finns en rapport om kombinationen av kryoterapi med regional perfusion av cytostatika genom leverartären.

Interstitiell laserfotokoagulation under ultraljudskontroll utfördes också. CT visade en 50% minskning av tumörvolymen.

Borttagning av metastaser i tjocktarmscancer

Metastatiska tumörer växer långsamt, kan vara solitära och de flesta är lokaliserade subkapsulärt. Resektion av det drabbade leverområdet kan utföras hos 5–10 % av patienterna. Leverskanning utförs före operation. CT under arteriell portografi har hög känslighet. Intraoperativt ultraljud är också nödvändigt. Leverresektion är indicerat i fall där det inte finns mer än fyra metastaser i levern och det inte finns några skador på andra organ eller allvarliga samtidiga sjukdomar. Hos var fjärde patient måste den förväntade resektionsvolymen ökas under operationen, och hos var åttonde patient måste den avbrytas. Vanligtvis utförs lobektomi eller segmentektomi.

I en multicenterstudie som inkluderade 607 patienter med resekerade metastaser noterades återfall av levermetastaser hos 43 % av patienterna och återfall av lungmetastaser hos 31 %. Hos 36 % av patienterna upptäcktes återfall inom det första året. Tjugofem procent av patienterna överlevde 5-årsperioden utan tecken på tumöråterfall. I en annan studie var 10-årsöverlevnaden ganska hög och uppgick till 21 %. Om koncentrationen av karcinoembryonalt antigen i patienternas serum inte översteg 200 ng/ml, resektionsmarginalen var minst 1 cm från tumören och massan av exciderad levervävnad var mindre än 1000 g, översteg 5-årsöverlevnaden utan tecken på återfall 50 %. En ökad risk för återfall noteras i fall där resektionen inte lyckas retirera tillräckligt långt från tumören och när metastaserna är lokaliserade i båda loberna. I en studie som inkluderade 150 patienter ökade leverresektion (46 % av patienterna) den förväntade livslängden till i genomsnitt 37 månader, efter "icke-radikal" resektion (12 % av patienterna) var den förväntade livslängden 21,2 månader, och för icke-resektbara tumörer (42 % av patienterna) - 16,5 månader.

Kontrollerade studier behövs dock för att slutgiltigt kunna bedöma effektiviteten av kirurgisk behandling av levermetastaser.

[ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ]

Levertransplantation

Den tvååriga överlevnadsgraden efter levertransplantation för metastaserande cancer är i genomsnitt endast 6 %.

Levertransplantation visade sig vara mer effektiv hos patienter med endokrina tumörer i bukspottkörteln och levermetastaser, förutsatt att även primärtumören avlägsnades.

[ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ], [ 83 ]

Prognos

Prognosen beror på den primära tumörens lokalisation och graden av dess malignitet. I allmänhet dör patienter inom ett år efter att levermetastaser upptäckts. En jämförelsevis mer gynnsam prognos observeras för tumörer i ändtarmen och tjocktarmen. Den genomsnittliga förväntade livslängden för patienter med levermetastaser efter kolonresektion är 12 ± 8 månader.

[ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]