Systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus är en systemisk autoimmun sjukdom av okänd etiologi, som är baserad på en genetiskt bestämd störning i immunregleringen, som bestämmer bildandet av organospecifika antikroppar mot cellkärnantigener med utveckling av immuninflammation i vävnaderna i många organ.

Systemisk lupus erythematosus (SLE, disseminerad lupus erythematosus) är en kronisk multisysteminflammatorisk sjukdom, möjligen av autoimmunt ursprung, som främst drabbar unga kvinnor. Sjukdomen manifesterar sig oftast som artralgi och artrit, hudskador, främst i ansiktet, pleurit eller perikardit, njur- och CNS-skador, cytopeni. Diagnosen ställs genom förekomst av kliniska manifestationer och resultaten av serologiska tester. Svårt förlopp av sjukdomens aktiva fas kräver administrering av glukokortikoider, ofta hydroxiklorokin, och i vissa fall immunsuppressiva medel.

70–90 % av fallen av systemisk lupus erythematosus förekommer hos kvinnor (främst i reproduktiv ålder), oftare hos svarta än hos kaukasier. Systemisk lupus erythematosus kan dock diagnostiseras i alla åldrar, även hos nyfödda. Förekomsten av systemisk lupus erythematosus ökar över hela världen, och i vissa länder konkurrerar prevalensen av systemisk lupus erythematosus med RA. Systemisk lupus erythematosus kan orsakas av ännu okända utlösande faktorer som initierar autoimmuna reaktioner hos genetiskt predisponerade individer. Vissa läkemedel (särskilt hydralazin och prokainamid) kan orsaka ett lupusliknande syndrom.

ICD 10-kod

• M32.1. Systemisk lupus erythematosus.

Epidemiologi

Systemisk lupus erythematosus är den vanligaste sjukdomen i gruppen systemiska bindvävssjukdomar. Förekomsten av systemisk lupus erythematosus hos barn i åldrarna 1 till 9 år är 1,0–6,2 fall, och hos barn i åldrarna 10–19 år – 4,4–31,1 fall per 100 000 barn, och incidensen är i genomsnitt 0,4–0,9 fall per 100 000 barn per år.

Systemisk lupus erythematosus drabbar sällan barn i förskoleåldern; en ökning av incidensen noteras från 8-9 års ålder, de högsta andelen registreras vid 14-18 års ålder. Systemisk lupus erythematosus drabbar främst flickor, förhållandet mellan sjuka flickor och pojkar under 15 år är i genomsnitt 4,5:1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symtom systemisk lupus erythematosus

Symtomen på systemisk lupus erythematosus kan variera kraftigt. Sjukdomen kan utvecklas plötsligt, med feber, eller subakut, under månader eller år, med episoder av artralgi och sjukdomskänsla. Initiala manifestationer av sjukdomen kan också inkludera vaskulär huvudvärk, epilepsi eller psykos, men i allmänhet kan systemisk lupus erythematosus manifestera sig genom att påverka vilket organ som helst. Sjukdomen har vanligtvis ett vågliknande förlopp med periodiska exacerbationer.

Artikulära manifestationer, allt från intermittent artralgi till akut polyartrit, observeras hos 90 % av patienterna och föregår ofta andra manifestationer med flera år. De flesta lupuspolyartriter är icke-destruktiva och icke-deformerande. Men vid långvarig sjukdom kan deformiteter utvecklas (till exempel kan skador på metakarpofalangeala och interfalangeala leder leda till ulnar deviation eller "svanhals"-deformitet utan erosion av ben och brosk, vilket kallas Jacot-artrit).

Hudlesioner inkluderar en fjärilserytem över malarbenen (platta eller upphöjda över hudytan), vanligtvis skonsamma för nasolabialvecken. Avsaknaden av papler och pustler skiljer erytemet från acne rosacea. Andra erytematösa, fasta, makulopapulära lesioner kan också utvecklas i ansiktet och på halsen, övre delen av bröstet och armbågarna. Blödor och sår är vanliga, även om återkommande sår är vanligare på slemhinnorna (särskilt den centrala hårda gommen, nära övergången mellan den hårda och mjuka gommen, kinderna, tandköttet och främre nässkiljeväggen). Generaliserad eller fokal alopeci är vanliga vid systemisk lupus erythematosus. Pannikulit kan resultera i subkutana noduler. Kärlskador inkluderar erythema migrans i händer och fingrar, periangulärt erytem, nagelplattans nekros, urtikaria och palpabel purpura. Petekier kan utvecklas sekundärt mot bakgrund av trombocytopeni. Ljuskänslighet förekommer hos 40 % av patienterna.

Från hjärt-kärlsystemet och bronkopulmonala system observeras återkommande pleurit, med eller utan pleurautgjutning. Pneumonit är sällsynt, medan minimal nedsättning av lungfunktionen ofta observeras. I sällsynta fall utvecklas massiv lungblödning, vilket leder till patientens död i 50 % av fallen. Andra komplikationer inkluderar lungemboli, pulmonell hypertension och pneumofibros. Allvarliga men sällsynta komplikationer inkluderar kranskärlsvaskulit och Libman-Sachs endokardit. Accelererad utveckling av ateroskleros leder till en ökning av frekvensen av komplikationer orsakade av den och dödlighet. Medfödda hjärtblock kan utvecklas hos nyfödda.

Generaliserad lymfadenopati är vanligt, särskilt hos barn, unga patienter och svarta. Splenomegali rapporteras hos 10 % av patienterna. Mjältfibros kan utvecklas.

Neurologiska störningar kan uppstå som ett resultat av involvering av olika delar av det centrala eller perifera nervsystemet i den patologiska processen eller utvecklingen av hjärnhinneinflammation. Dessa inkluderar milda förändringar i kognitiva funktioner, huvudvärk, personlighetsförändringar, ischemisk stroke, subaraknoidalblödningar, kramper, psykos, aseptisk hjärnhinneinflammation, perifer neuropati, transversell myelit och cerebellära störningar.

Njurskador kan utvecklas i vilket skede som helst av sjukdomen och vara den enda manifestationen av systemisk lupus erythematosus. Dess förlopp kan variera från benign och asymptomatisk till snabbt progressiv och dödlig. Njurskador kan variera från fokal, vanligtvis benign glomerulit till diffus, potentiellt dödlig proliferativ glomerulonefrit. Oftast åtföljs detta av proteinuri, förändringar vid mikroskopisk undersökning av urinsediment innehållande urlakade erytrocyter och leukocyter, arteriell hypertoni och ödem.

Vid systemisk lupus erythematosus ökar frekvensen av missfall i tidiga och sena stadier. En framgångsrik remission av graviditeten är dock också möjlig, särskilt efter en remission som varar i 6 till 12 månader.

Hematologiska manifestationer av systemisk lupus erythematosus inkluderar anemi (ofta autoimmun hemolytisk), leukopeni (inklusive lymfopeni med en minskning av lymfocytantalet till <1500 celler/μl), trombocytopeni (ibland livshotande autoimmun trombocytopeni). Återkommande arteriella och venösa tromboser, trombocytopeni och en hög sannolikhet för obstetrisk patologi uppstår vid utveckling av antifosfolipidsyndrom, vilket kännetecknas av detektion av antifosfolipidantikroppar. Trombos är sannolikt orsaken till många komplikationer av systemisk lupus erythematosus, inklusive obstetrisk patologi.

Gastrointestinala manifestationer utvecklas som ett resultat av både intestinal vaskulit och nedsatt tarmperistaltik. Pankreatit kan utvecklas (orsakad antingen direkt av systemisk lupus erythematosus eller av behandling med glukokortikoider eller azatioprin). Kliniska manifestationer av detta tillstånd inkluderar buksmärtor på grund av serosit, illamående, kräkningar, tecken karakteristiska för tarmperforation och obstruktiv tarmobstruktion. Vid systemisk lupus erythematosus påverkas ofta leverparenkymet.

Symtom på systemisk lupus erythematosus

Formulär

Discoid lupus erythematosus (DLE)

Discoid lupus erythematosus, ibland kallad kutan lupus, är en hudsjukdom som kan innebära systemiska manifestationer eller inte. Hudskador börjar som erytematösa plack som utvecklas till atrofiska ärrförändringar. Dessa förändringar uppstår på exponerade hudområden som utsätts för ljus, inklusive ansikte, hårbotten och öron. Om de inte behandlas leder hudskadorna till atrofi och ärrbildning och kan bli utbredda, vilket leder till ärrbildning. Ibland kan sjukdomens huvudsakliga manifestation vara slemhinneskador, särskilt i munhålan.

Patienter med typiska diskoida hudlesioner bör undersökas för att utesluta systemisk lupus erythematosus. Antikroppar mot dubbelsträngat DNA är nästan alltid odetekterbara hos patienter med DLE. Biopsi av kanterna på hudlesioner skiljer inte DLE från systemisk lupus erythematosus, även om det hjälper till att utesluta andra sjukdomar (t.ex. lymfom eller sarkoidos).

Tidig behandling kan bidra till att förhindra atrofi genom att minimera exponering för solljus eller ultraviolett ljus (t.ex. genom att bära skyddskläder utomhus). Topikala glukokortikoidsalvor (särskilt för torr hud) eller krämer (mindre feta än salvor) som appliceras 3 till 4 gånger dagligen (t.ex. triamcinolonacetonid 0,1 % eller 0,5 %; fluocinolon 0,025 % eller 0,2 %; flurandrenolid 0,05 %, betametasonvalerat 0,1 % och särskilt betametasondipropionat 0,05 %) främjar vanligtvis involution av små hudlesioner. Överdriven användning i ansiktet (där det kan orsaka hudatrofi) bör dock undvikas. Motstridiga lesioner kan täckas med ett flurandrenolidförband. Alternativ behandling kan inkludera intradermala injektioner av 0,1 % triamcinolonacetonidsuspension (<0,1 ml per ställe), men denna behandling resulterar ofta i sekundär hudatrofi. Antimalariamedel (t.ex. hydroxiklorokin 200 mg oralt en eller två gånger dagligen) kan vara användbara. I fall som är resistenta mot behandling kan långvarig (månader till år) kombinationsbehandling (t.ex. hydroxiklorokin 200 mg/dag och kinakrin 50-100 mg oralt en gång dagligen) krävas.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Subakut kutan lupus erythematosus

Vid denna variant av systemisk lupus erythematosus kommer allvarliga återkommande hudlesioner först. Ringformade eller papulära skivepitelutslag kan observeras i ansiktet, på armarna och bålen. Lesionerna är vanligtvis ljuskänsliga och kan leda till hypopigmentering av huden och, i sällsynta fall, till utveckling av atrofiska ärr. Artrit och ökad trötthet förekommer ofta, men det finns ingen skada på nervsystemet och njurarna. Beroende på om antinukleära antikroppar upptäcks delas alla patienter in i ANA-positiva och ANA-negativa. De flesta patienter har antikroppar mot Ro-antigenet (SSA). Barn vars mödrar har antikroppar mot Ro-antigenet kan drabbas av medfödd subakut kutan lupus erythematosus eller medfödd hjärtblock. Behandlingen för detta tillstånd liknar den för SLE.

Diagnostik systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus bör misstänkas, särskilt hos unga kvinnor, om symtom som överensstämmer med den förekommer. I tidiga stadier kan systemisk lupus erythematosus likna andra bindvävssjukdomar (eller andra patologier), inklusive RA, om ledsyndromet dominerar. Systemisk lupus erythematosus kan likna blandad bindvävssjukdom, systemisk skleros, reumatoid polyartrit, polymyosit eller dermatomyosit. Infektioner till följd av immunsuppressiv behandling kan också härma manifestationerna av systemisk lupus erythematosus.

Laboratorietester kan skilja systemisk lupus erythematosus från andra bindvävssjukdomar; detta kräver bestämning av antinukleära antikroppstiter, antal vita blodkroppar, allmän urinanalys och bedömning av njur- och leverfunktion. Diagnosen systemisk lupus erythematosus är mycket sannolik om patienten har haft fyra eller fler kriterier någon gång under sjukdomen, men utesluts inte om färre än fyra kriterier detekteras. Om diagnosen misstänks men inte bevisas bör ytterligare tester för autoantikroppar utföras. Dessutom verifieras diagnosen.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostiska kriterier för systemisk lupus erythematosus ¹

För att diagnostisera systemisk lupus erythematosus krävs minst fyra av följande symtom:

1. Fjärilsvingeutslag i ansiktet
2. Discoidutslag
3. Fotosensibilisering
4. Munsår
5. Artrit
6. Serosit
7. Njurskador
8. Leukopeni (<4000 µL), lymfopeni (<1500 µL), hemolytisk anemi eller trombocytopeni (<100 000 µL)
9. Neurologiska störningar
10. Detektion av antikroppar mot DNA, Sm-antigen, falskt positiv Wasserman-reaktion
11. Förhöjd titer av antinukleära antikroppar

¹ Dessa 11 kriterier föreslås av American College of Rheumatology och används ofta för diagnostiska ändamål. Även om förekomsten av minst fyra av dessa kriterier hos en patient inte är absolut specifik för diagnosen systemisk lupus erythematosus, hjälper de till att känna igen sjukdomens manifestationer.

Diagnos av systemisk lupus erythematosus kan kräva upprepade tester efter månader eller till och med år. Det bästa testet för att diagnostisera systemisk lupus erythematosus är immunofluorescensdetektion av antinukleära antikroppar; ett positivt resultat (vanligtvis höga titrar, >1:80) fastställs hos mer än 98 % av patienterna. Detta test kan dock vara falskt positivt hos patienter med RA, andra bindvävssjukdomar, maligniteter och till och med hos 1 % av friska individer. Läkemedel som hydralazin, prokainamid, betablockerare, tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α)-antagonister kan orsaka lupusliknande syndrom och leda till falskt positiva laboratorieresultat; i detta fall sker dock serokonversion när dessa läkemedel sätts ut. Om antinukleära antikroppar detekteras bör en studie av autoantikroppar mot DNA-dubbelhelixen, vars höga titrar är specifika för systemisk lupus erythematosus, utföras.

Andra tester för antinukleära och anticytoplasmatiska antikroppar [t.ex. Ro (SSA), La (SSB), Sm, RNP, Jo-1] bör utföras när diagnosen systemisk lupus erythematosus fortfarande är oklar. Ro-antigenet är huvudsakligen cytoplasmiskt; anti-Ro-antikroppar hittas ibland hos patienter som inte producerar antinukleära autoantikroppar och som har kroniska kutana former av lupus. De är också karakteristiska för neonatal lupus och hos barn med kongenitalt hjärtblock. Anti-Sm är mycket specifikt för systemisk lupus erythematosus men har, liksom autoantikropparna mot DNA-dubbelhelixen, låg känslighet.

Leukopeni är en vanlig manifestation av sjukdomen; lymfopeni kan utvecklas i den aktiva fasen. Hemolytisk anemi kan också observeras. Trombocytopeni vid systemisk lupus erythematosus är svår, och ibland omöjlig, att skilja från idiopatisk trombocytopen purpura, med undantag för patienter med antinukleära antikroppar. Falskt positiva serologiska reaktioner på syfilis observeras hos 5–10 % av patienter med systemisk lupus erythematosus. Detta tros bero på lupusantikoagulantia och förlängning av protrombintiden. Därför indikerar patologiska värden för en eller flera av dessa parametrar närvaron av antifosfolipidantikroppar (till exempel antikroppar mot kardiolipin), vilka kan detekteras med enzymimmunoassay. Detektion av antikroppar mot beta2 glykoprotein I är kanske mer informativt. Närvaron av antifosfolipidantikroppar gör det möjligt att förutsäga utvecklingen av arteriell och venös trombos, trombocytopeni och, under graviditet, spontanaborter och intrauterin fosterdöd.

Andra studier hjälper till att bedöma sjukdomens natur och behovet av specifik behandling. Koncentrationerna av komplementkomponenter (C3, C4) i blodserumet minskar ofta i sjukdomens aktiva fas, särskilt hos patienter med aktiv nefrit. En ökning av ESR indikerar alltid en aktiv fas av sjukdomen. Däremot är det inte nödvändigt att bestämma koncentrationen av C-reaktivt protein: den kan vara extremt låg vid systemisk lupus erythematosus, även med ESR-värden över 100 mm/h.

Utvärdering av njurpåverkan börjar med ett urinprov. Röda blodkroppar och hyalina avgjutningar tyder på aktiv nefrit. Urinanalys bör utföras regelbundet, med cirka 6 månaders intervall, även under remission. Urinprovresultaten kan dock vara normala även vid upprepade tester, trots att njurpåverkan verifieras genom histologisk undersökning av biopsimaterial. Njurbiopsi krävs vanligtvis inte för diagnos av systemisk lupus erythematosus, men det hjälper till att bedöma deras tillstånd (t.ex. akut inflammation eller postinflammatorisk skleros) och att välja adekvat behandling. Hos patienter med kronisk njursvikt och svår glomeruloskleros är lämpligheten av aggressiv immunsuppressiv behandling tveksam.

Diagnos av systemisk lupus erythematosus

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Behandling systemisk lupus erythematosus

För att förenkla förståelsen av behandlingsprinciperna kan förloppet av systemisk lupus erythematosus klassificeras som milt (t.ex. feber, artrit, pleurit, perikardit, huvudvärk, utslag) eller svårt (t.ex. hemolytisk anemi, trombocytopen purpura, massiva pleura- och perikardlesioner, allvarlig njurfunktionsnedsättning, akut vaskulit i extremiteter eller mag-tarmkanalen, CNS-engagemang).

Milt och remitterande sjukdomsförlopp

Ingen eller minimal läkemedelsbehandling krävs ^1. Artralgi kontrolleras vanligtvis väl med NSAID-preparat. Aspirin (80 till 325 mg en gång dagligen) är indicerat för patienter med tendens till trombos som har antikardiolipinantikroppar men inte tidigare haft trombos; man bör komma ihåg att höga doser aspirin vid systemisk lupus erythematosus kan vara hepatotoxiska. Antimalarialäkemedel kan vara användbara när hud- och ledmanifestationer dominerar. I sådana fall används hydroxiklorokin (200 mg oralt en eller två gånger dagligen) eller en kombination av klorokin (250 mg oralt en gång dagligen) och kinakrin (50 till 100 mg oralt en gång dagligen). Man bör komma ihåg att hydroxiklorokin har en toxisk effekt på näthinnan, vilket kräver en oftalmologisk undersökning var sjätte månad.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Svårt förlopp

Glukokortikoider är förstahandsbehandling. Kombination av prednisolon med immunsuppressiva medel rekommenderas för CNS-lesioner, vaskulit, särskilt i inre organ, och aktiv lupusnefrit. Prednisolon förskrivs vanligtvis oralt i en dos på 40–60 mg en gång dagligen, men dosen beror på svårighetsgraden av manifestationerna av systemisk lupus erythematosus. Oral azatioprin (i doser på 1 till 2,5 mg/kg en gång dagligen) eller oral cyklofosfamid (CPh i doser på 1 till 4 mg/kg en gång dagligen) kan användas som immunsuppressiva medel.

Pulsbehandling med cyklofosfamid i kombination med intravenös mesna

Patienten måste ständigt övervakas för att säkerställa toleransen för behandlingen under hela proceduren.

1. Späd 10 mg ondansetron och 10 mg dexametason i 50 ml saltlösning och administrera intravenöst via dropp under 10–30 minuter.
2. Späd 250 mg mesna i 250 ml saltlösning och administrera den resulterande lösningen intravenöst via dropp under 1 timme.
3. Späd cyklofosfamid i 250 ml fysiologisk lösning i en dos av 8 till 20 mg/kg, administrera den resulterande lösningen intravenöst via dropp under 1 timme. Nästa mesna-infusion administreras efter 2 timmar.
4. Späd 250 mg mesna i 250 ml koksaltlösning, administrera den resulterande lösningen intravenöst via dropp under 1 timme. Parallellt, administrera 500 ml koksaltlösning via dropp med hjälp av en annan intravenös åtkomst.
5. Nästa morgon ska patienterna ta ondansetron (oralt i en dos av 8 mg).

Vid CNS-skada och andra kritiska tillstånd är den initiala behandlingen intravenöst dropp (under 1 timme) av metylprednisolon i en dos av 1 g under tre på varandra följande dagar, varefter intravenös administrering av cyklofosfamid används enligt ovan beskrivna schema. Som ett alternativ till cyklofosfamid vid njurskada kan mykofenolatmofetil (oralt i doser från 500 till 1000 mg 1-2 gånger per dag) användas. Intravenös administrering av immunoglobulin G (IgG) i en dos av 400 mg/kg under 5 på varandra följande dagar utförs vid refraktär trombocytopeni. För behandling av refraktär systemisk lupus erythematosus studeras för närvarande stamcellstransplantationsmetoder efter preliminär intravenös administrering av cyklofosfamid i en dos av 2 g/m2. Vid terminal njursvikt utförs njurtransplantation.

Förbättring vid svår systemisk lupus erythematosus sker inom 4–12 veckor och är eventuellt inte tydlig förrän glukokortikoiddosen minskas gradvis. Trombos och emboli i hjärna, lungor och placenta kräver kortvarig heparinbehandling och långvarig (ibland livslång) warfarinbehandling tills en INR på 3 uppnås.

Suppressiv terapi

Hos de flesta patienter kan risken för exacerbationer minskas utan långvarig glukokortikoidbehandling i höga doser. Kronisk sjukdom kräver lågdos glukokortikoidbehandling eller andra antiinflammatoriska medel (t.ex. antimalariamedel eller lågdos immunsuppressiva medel). Behandlingen bör styras av sjukdomens huvudsakliga manifestationer, samt titern av antikroppar mot dubbelsträngat DNA och koncentrationen av komplement. Patienter som får långvarig glukokortikoidbehandling bör förskrivas kalcium, vitamin D och bisfosfonater.

Lokala komplikationer och samtidig patologi

Långvarig antikoagulantiabehandling är indicerad för patienter som har diagnostiserats med antifosfolipidantikroppar och återkommande tromboser.

Om antifosfolipidantikroppar detekteras hos en gravid kvinna, förebyggs trombotiska komplikationer genom att förskriva glukokortikoider (prednisolon i en dos på <30 mg en gång dagligen), låga doser aspirin eller antikoagulantiabehandling med heparin. Den mest effektiva förebyggande behandlingen anses vara subkutan administrering av heparin i kombination med aspirin under graviditetens andra och tredje trimester eller som monoterapi.

Hur behandlas systemisk lupus erythematosus?

Förebyggande

Primärprevention har inte utvecklats, eftersom etiologin för systemisk lupus erythematosus inte är helt fastställd. För att förhindra förvärring av sjukdomen bör solstrålning och ultraviolett strålning (UVR) undvikas: använd solskyddsmedel; bär kläder som täcker huden så mycket som möjligt, hattar med brätte; undvik resor till områden med hög solstrålning.

Det är nödvändigt att minska psykoemotionell och fysisk stress: barn bör undervisas hemma (de kan endast gå i skolan om de utvecklar stabil klinisk och laboratoriemässig remission), och deras umgängeskrets bör begränsas för att minska risken för att utveckla infektionssjukdomar.

Vaccination av barn utförs endast under perioden med fullständig remission av sjukdomen enligt ett individuellt schema. Gammaglobulin kan endast administreras om det finns absoluta indikationer.

Prognos

Systemisk lupus erythematosus kännetecknas vanligtvis av ett kroniskt, återkommande och oförutsägbart förlopp. Remission kan vara i flera år. Om den primära akuta fasen av sjukdomen kontrolleras adekvat, även i mycket allvarliga fall (t.ex. med cerebral vaskulär trombos eller svår nefrit), är den långsiktiga prognosen vanligtvis gynnsam: tioårsöverlevnaden i utvecklade länder överstiger 95 %. Förbättrad prognos är särskilt förknippad med tidig diagnos och effektivare behandling. Allvarlig sjukdom kräver mer toxisk behandling, vilket ökar risken för död (särskilt till följd av infektioner i samband med immunsuppressiv behandling, koronar vaskulär patologi eller osteoporos vid långvarig användning av glukokortikoider).