Systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus - systemisk autoimmun sjukdom med okänd etiologi, som är baserad på genetiskt bestämd försämring av immunreglering, som bestämmer bildningen av organonespetsificheskih antikroppar mot antigener av cellkärnor med utvecklingen av immun inflammation i vävnader hos många organ.

Systemisk lupus erythematosus (SLE, disseminerad lupus erythematosus) är en kronisk multisystem inflammatorisk sjukdom, möjligen av autoimmun natur, som huvudsakligen påverkar unga kvinnor. Oftast uppträder sjukdomen som artralgi och artrit, hudskador, huvudsakligen av ansikts-, pleurisy- eller perikardit, skador på njur- och centrala nervsystemet, cytopeni. Diagnos bestäms av närvaron av kliniska manifestationer och resultaten av serologiska studier. Svår kurs i sjukdomsaktivfasen kräver att glukokortikoider utses, ofta - hydroklorkokin, i vissa fall - immunosuppressiva ämnen.

70-90% fall av systemisk lupus erythematosus noteras hos kvinnor (mestadels i reproduktiv ålder), oftare hos företrädare för negroid än kaukasoid ras. Systemisk lupus erythematosus kan dock diagnostiseras vid alla åldrar, även hos nyfödda. I hela världen finns det en ökning av förekomsten av systemisk lupus erythematosus, och i vissa länder konkurrerar prevalensen av systemisk lupus erythematosus av RA. Systemisk lupus erythematosus kan bero på verkan av ännu okända utlösande faktorer som utlöser autoimmuna reaktioner hos genetiskt predisponerade individer. Vissa läkemedel (särskilt hydralazin och prokainamid) kan orsaka lupusliknande syndrom.

ICD-kod 10

• M32.1. Systemisk lupus erythematosus.

Epidemiologi

Epidemiologi av systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus är den vanligaste sjukdomen i gruppen av systemiska bindvävssjukdomar. Förekomsten av systemisk lupus erythematosus hos barn i åldrarna 1 till 9 år är 1,0-6,2 fall och i åldern 10-19 år - 4,4-31,1 fall per 100 000 barn och förekomsten - i i genomsnitt 0,4-0,9 fall per 100 000 barn per år.

Systemisk lupus erythematosus påverkar sällan förskolebarn; incidensen av sjuklighet noteras från 8-9 års ålder, de högsta siffrorna registreras vid 14-18 ålder. Systemisk lupus erythematosus påverkas främst av tjejer, förhållandet mellan sjuka tjejer och pojkar under 15 års ålder är 4,5: 1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Symtom systemisk lupus erythematosus

Symtom på systemisk lupus erythematosus

Symtom på systemisk lupus erythematosus kan variera mycket. Utvecklingen av sjukdomen kan plötsligt vara följd av feber, eller fortsätta subakut, i månader eller år med episoder av artralgi och illamående. Initiala manifestationer av sjukdomen kan också vara vaskulär huvudvärk, epilepsi eller psykos, men i allmänhet kan systemisk lupus erythematosus uppenbaras av nederlag av något organ. Karaktäristiskt vågliknande flöde med periodiska exacerbationer.

Artikulära manifestationer, från intermittent ledvärk till akut polyartrit, som observerades i 90% av patienterna och ofta under flera år före andra manifestationer. De flesta lupuspolyarthritis är icke-destruktiva och icke-deformativa. Icke desto mindre, i det långa loppet av sjukdomen kan utvecklas deformation (t ex förlust av metakarpofalangeala och interfalangealleder kan leda till ulnardeviation eller deformation av typen "svanhals" utan erozirovaniya ben och brosk, som kallas Jaco artrit).

Hudskador innefattar erytem typen "butterfly" i okbenet (ej stiga eller stiga ovanför ytan av huden) är vanligtvis inte slår nasolabiala veck. Frånvaron av papiller och pustler gör det möjligt att skilja erytem från rosacea. Det är också möjligt att utveckla andra erytematösa, täta, makulopapulära hudskador i ansiktet och nacken, i den övre halvan av thorax och armbågar. Ofta bildade bullae och sårbildning, återkommande sår även om mer sannolikt att uppstå på mukosala (speciellt i centrala delar av den hårda gommen, nära sin övergång till en mjuk, kinder, gummin och främre nässkiljeväggen). Med systemisk lupus erythematosus är generaliserad eller fokal alopeci ofta noterad. Pannikulit kan leda till utveckling av subkutan noduler. Kärlskador är erythema migrans händer och fingrar, periangulyarnaya erytem, nekros av nagelplattan, urtikaria, påtaglig purpura. Petechia kan utvecklas igen mot trombocytopeni. Hos 40% av patienterna sker ljuskänslighet.

Från sidan av kardiovaskulära och bronkopulmonala system finns återkommande pleurisar, åtföljda av pleural effusion eller utan det. Pneumonit är sällsynt, samtidigt som det ofta finns en minimal kränkning av lungfunktionen. I sällsynta fall utvecklas massiv lungblödning, vilket leder till att patienterna dör i 50% av fallen. Andra komplikationer inkluderar lungemboli, lunghypertension, pneumofibros. Allvarliga men sällsynta komplikationer är kransartär vaskulit och Liebman-Sachs endokardit. En accelererad utveckling av ateroskleros leder till en ökning av frekvensen av dess associerade komplikationer och mortalitet. Hos nyfödda kan medfödda hjärteblockeringar utvecklas.

Ofta finns det generaliserad lymfadenopati, särskilt hos barn, unga patienter och representanter för Negroid-rasen. Splenomegali registreras hos 10% av patienterna. Möjlig utveckling av mjälten i mjälten.

Som ett resultat av involvering i den patologiska processen av olika delar av det centrala eller perifera nervsystemet eller utvecklingen av hjärnhinneinflammation kan neurologiska störningar uppstå. Bland dem - de subtila förändringar i kognitiv funktion, huvudvärk, personlighetsförändringar, ischemisk stroke, subaraknoidalblödning, kramper, psykos, aseptisk meningit, perifer neuropati, transversell myelit och cerebellära störningar.

Njurskador kan utvecklas vid vilket som helst stadium av sjukdomen och vara den enda manifestationen av systemisk lupus erythematosus. Kursen kan variera från godartad och asymptomatisk till snabbt progressiv och dödlig. Njurskador är möjliga som en fokusering, vanligtvis godartad glomerulit för att diffusa potentiellt dödlig proliferativ glomerulonephritis. Oftast är det åtföljd av proteinuria, förändringar i mikroskopi av urinsediment som innehåller lekade röda blodkroppar och leukocyter, arteriell hypertoni och ödem.

Med systemisk lupus erythematosus ökar incidensen av missfall tidigt och sent. En säker upplösning av graviditeten är emellertid möjlig, särskilt efter en eftergift av 6 till 12 månader.

Hematologiska manifestationer av systemisk lupus erythematosus är anemi (ofta autoimmun hemolytisk), leukopeni (inklusive lymfocytopeni med minskat antal lymfocyter till <1500 celler / l), trombocytopeni (ibland livshotande autoimmun trombocytopeni). Återkommande arteriell och venös trombos, trombocytopeni och en hög sannolikhet för obstetriska sjukdomar uppstår i att utveckla antifosfolipidsyndrom, som kännetecknas av detektering av antifosfolipidantikroppar. Trombos kommer sannolikt att vara orsaken till många komplikationer av systemisk lupus erythematosus, inklusive förlossnings patologi.

Manifestationer från mag-tarmkanalen utvecklas både som ett resultat av tarmvaskulaturen och som ett resultat av störningar i peristaltiken. Eventuell utveckling av pankreatit (orsakad antingen direkt av systemisk lupus erythematosus eller genom behandling med glukokortikoider eller azatioprin). Kliniska manifestationer av detta tillstånd innefattar buksmärtor på grund av serosit, illamående, kräkningar, tecken som är karakteristiska för tarmperforering och obstruktiv tarmobstruktion. Med systemisk lupus erythematosus påverkas parenkymen av levern ofta.

Symtom på systemisk lupus erythematosus

Formulär

Typer av systemisk lupus erythematosus

Discoid lupus erythematosus (DCV)

Discoid lupus erythematosus, ibland kallad den kutana formen av lupus, är en hudskada som uppstår både med systemiska manifestationer och utan det. Hudskador börjar med utseende av erytematösa plack som utvecklas till atrofiska cikatricial förändringar. Dessa förändringar noteras i öppna områden av huden som utsätts för ljus, inklusive ansikte, huvud, öron. I avsaknad av behandling resulterar hudskador i utvecklingen av atrofi och ärrbildning och kan vara vanliga, vilket leder till utvecklingen av ärrande alopeci. Ibland kan sjukdomens huvudsakliga manifestation vara lesioner av slemhinnor, särskilt munhålan.

Patienter med typiska discoid hudskador bör undersökas för systemisk lupus erythematosus. Antikroppar mot dubbelkedjan av DNA hos patienter med DKV är nästan alltid inte bestämda. En biopsi av kanterna av hudskadorna tillåter inte differentieringen av DKV från systemisk lupus erythematosus, även om det bidrar till att utesluta andra sjukdomar (t ex lymfom eller sarkoidos).

Tidig behandling kan förhindra utveckling av atrofi. För att göra detta är det nödvändigt att minimera exponering för sol- eller ultraviolett ljus (till exempel genom att ha utomhuskläder som skyddar solen från solen). Lokal glukokortikoid salva (särskilt för torr hud) krämer eller (mindre feta än salvor) appliceras 3-4 gånger per dag (t ex triamcinolonacetonid 0,1% eller 0,5%; fluocinolon 0,025% eller 0,2%; flurandrenolid 0,05% betametasonvalerat 0,1%, speciellt betametason dipropionat 0,05%) främja involution allmänhet små lesioner. Men deras överdrivna användning i ansiktet (där de kan orsaka hudatrofi) bör undvikas. Motståndskraftiga utslag kan täckas med ett förband behandlat med flurandrenolid. Som en alternativ terapi intradermal injektion av en suspension av triamcinolonacetonid 0,1% kan användas (<0,1 ml vid en punkt), men sådan behandling är ofta leder till utveckling av sekundär hudatrofi. Antimalarialer (t.ex. Hydroxyklorokin 200 mg oralt 1-2 gånger per dag) kan vara användbara. I fall resistenta mot behandling kan kräva förlängd (över flera månader till flera år) kombinationsterapi (t ex hydroxiklorokin 200 mg / dag av kinakrin och 50-100 mg oralt en gång dagligen 1).

[9], [10], [11], [12], [13]

Subakut kutan lupus erythematosus

I den här versionen av systemisk lupus erythematosus är de uttalade återkommande hudskadorna första platsen. Ringformade eller papulära-squamousutbrott kan noteras på ansikte, händer, bagage. Lesioner är vanligtvis ljuskänsliga och kan leda till hypopigmentering av huden och i sällsynta fall till utvecklingen av atrofiska ärr. Ofta finns det manifestationer av artrit och ökad trötthet, men skador på nervsystemet och njurarna förekommer inte. Beroende på detekteringen av antinucleära antikroppar är alla patienter uppdelade i ANA-positiva och ANA-negativa. De flesta patienter har antikroppar mot Ro-antigenet (SSA). Barn vars mödrar har antikroppar mot Ro-antigenet kan lida av medfödd subakut kutan lupus erythematosus eller medfödda hjärteblockeringar. Behandling av detta tillstånd liknar SLE.

Diagnostik systemisk lupus erythematosus

Diagnos av systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus bör misstas, särskilt hos unga kvinnor, om det finns symtom i samband med det. I de tidiga stadierna av systemisk lupus erythematosus kan det likna andra bindvävssjukdomar (eller andra patologier), inklusive RA, om det gemensamma syndromet dominerar. Systemisk lupus erythematosus kan likna blandad bindvävssjukdom, systemisk skleroderma, reumatoid artrit, polymyosit eller dermatomyosit. Infektioner som utvecklas som en följd av immunosuppressiv terapi kan också efterlikna manifestationer av systemisk lupus erythematosus.

Genomförande av laboratorietester möjliggör differentiering av systemisk lupus erythematosus från andra bindvävssjukdomar; Detta kräver bestämning av antiserumantikroppstiter, räkning av vita blodkroppar, utförandet av en allmän urinalys, utvärdering av njur- och leverfunktioner. Diagnos av systemisk lupus erythematosus är mycket sannolikt om patienten har 4 eller fler kriterier under vilken sjukdom som helst, men utesluts inte när endast färre än 4 kriterier finns. Om diagnosen misstänks, men inte bevisats, bör ytterligare studier utföras på närvaron av autoantikroppar. Dessutom kontrollen av dia

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Kriterier för diagnos av systemisk lupus erythematosus ¹

För diagnos av systemisk lupus erythematosus, minst 4 av följande tecken

1. Utslag i ansiktet i form av "fjärilsvingar"
2. Discoidutslag
3. fotosensibilisering
4. Ulceration av munhålan
5. artrit
6. serozity
7. Njurskada
8. Leukopeni (<4000 μl), lymfopeni (<1500 μl), hemolytisk anemi eller trombocytopeni (<100.000 μl)
9. Neurologiska störningar
10. Detektion av antikroppar mot DNA, Sm-antigen, falsk positiv reaktion hos Wasserman
11. Ökad antinucleär antikroppstitrar

¹ Dessa 11 kriterier föreslås av American College of Rheumatology och används ofta för diagnostiska ändamål. Även om patientens minst 4 kriterier inte är helt specifika för diagnos av systemisk lupus erythematosus, hjälper de att känna igen manifestationerna av sjukdomen.

För diagnos av systemisk lupus erythematosus kan kräva upprepade studier över månader och till och med år. Det bästa testet för diagnos av systemisk lupus erythematosus anses immunofluorescerande bestämning av antinukleära antikroppar; ett positivt resultat (vanligtvis höga titrar> 1:80) bestäms i mer än 98% av patienterna. Ändå kan detta test vara falskt positiva hos patienter med RA och andra bindvävssjukdomar, elakartade tumörer, och även 1% av friska individer. Droger såsom hydralazin, prokainamid, betablockerare, antagonister nekrosfaktor alfa (TNF-a) kan orsaka utveckling av lupusliknande syndrom och leda till falska positiva resultat i laboratoriet; men i detta fall, med avskaffandet av dessa läkemedel, noteras serokonversion. Vid detektering av antinukleära antikroppar bör utföras en studie av autoantikroppar till DNA dubbelhelixen, höga titrar av vilka är specifika för systemisk lupus erythematosus.

Andra studier på närvaron av antinukleära antikroppar och antitsitoplazmaticheskih [t ex, Ro (SSA), La (SSB), Sm, RNP, Jo-1] måste utföras i fall där diagnos av systemisk lupus erythematosus är oklart. Ro antigen är övervägande i cytoplasman; anti-Ro-antikroppar ibland finns hos patienter som inte visar produktion av antinukleära autoantikroppar kroniska kutana former av lupus. De är också kännetecknande för lupus spädbarn och barn med medfödd hjärtblock. Anti-Sm är mycket specifika för systemisk lupus erythematosus, utan även som autoantikroppar mot DNA spiralen, kännetecknad av låg känslighet.

Leukopeni är en frekvent manifestation av sjukdomen, i sin aktiva fas är utvecklingen av lymfopeni möjlig. Hemolytisk anemi kan också observeras. Trombocytopeni i systemisk lupus erythematosus är svårt och ibland omöjligt att skilja från idiopatisk trombocytopen purpura, utom hos patienter med antinukleära antikroppar. Hos 5-10% av patienterna med systemisk lupus erythematosus noteras falska positiva serologiska svar på syfilis. Man tror att detta beror på lupus antikoagulant och förlängning av protrombintiden. Därför, onormala värden på en eller flera av dessa parametrar anger närvaron av antifosfolipidantikroppar (t ex antikroppar mot kardiolipin), som kan detekteras genom enzymimmunanalysförfarande. Detekteringen av antikroppar mot beta ₂ -glykoprotein I är förmodligen mer informativ. Förekomsten av antifosfolipidantikroppar att förutsäga utvecklingen av arteriell och venös trombos, trombocytopeni, och under graviditeten - spontana aborter och fosterdöd.

Andra studier bidrar till att utvärdera arten av sjukdomsförloppet och behovet av specifik behandling. Koncentrationen av komplementkomponenter (C3, C4) i serum minskar ofta i den aktiva fasen av sjukdomen, och i synnerhet hos patienter med aktiv nefrit. Ökningen i ESR indikerar alltid en aktiv fas av sjukdomen. Däremot är bestämningen av koncentrationen av C-reaktivt protein inte nödvändigt: det kan vara extremt låg i systemisk lupus erythematosus, även med ett ESR-värde på mer än 100 mm / h.

Utvärdering av engagemang i njurprocessen börjar med en allmän analys av urin. Erytrocyter och hyalincylindrar föreslår närvaron av aktiv jade. Urinprov ska utföras regelbundet, med intervall om cirka 6 månader, även i sjukdomsfristen. Resultatet av urinanalys, även med upprepade analyser, kan dock vara normalt, trots njurskador, verifierad genom en histologisk undersökning av biopsiematerialet. Ledande njurbiopsi behövs oftast inte att diagnostisera systemisk lupus erythematosus, men hjälper till att bedöma deras tillstånd (t ex akut inflammation eller post-inflammatorisk skleros) och välja lämplig terapi. Hos patienter med kroniskt njursvikt och allvarlig glomeruloskleros är det tveksamt att rekommendera aggressiv immunosuppressiv terapi.

Diagnos av systemisk lupus erythematosus

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Behandling systemisk lupus erythematosus

Behandling av systemisk lupus erythematosus

I syfte att underlätta förståelsen av behandlingsprinciper för systemisk lupus erythematosus kan den klassificeras som mild (t.ex. Feber, artrit, pleurit, perikardit, huvudvärk, utslag), och tunga (t ex hemolytisk anemi, trombocytopeni purpura, massiv förstörelse av lungsäck och hjärtsäcken, markant försämring av njurfunktion, akut vaskulit lemmar eller mag-tarmkanalen, sjukdom i centrala nervsystemet).

Enkel och remittent sjukdomskurs

Läkemedelsbehandling krävs inte alls eller om det finns ett behov av ett minimum av terapi ¹. Artralgi kontrolleras vanligtvis väl av NSAID. Aspirin (i en dos av 80 till 325 mg en gång dagligen) indikeras för patienter med tendens till trombos, där antikardiolipinantikroppar detekteras, men tidigare noterades ingen trombos; Det bör komma ihåg att höga doser av aspirin i systemisk lupus erythematosus kan vara hepatotoxiska. Antimalariala läkemedel kan vara användbara när hud- och gemensamma manifestationer dominerar. I sådana fall, används hydroxiklorokin (200 mg oralt 1-2 gånger per dag) eller en kombination HLO-Rohini (p.o. 250 mg en gång per dag), och kinakrin (50-100 mg oralt en gång om sugki 1). Man bör komma ihåg att hydroxyklorokin har en toxisk effekt på ögonhinnan, vilket kräver en oftalmisk undersökning var sjätte månad.

[28], [29], [30], [31], [32], [33]

Tung ström

Glukokortikoider är en första linjeterapi. Kombination av prednison med immunosuppressiva medel rekommenderas för CNS-skador, vaskulit, speciellt interna organ, aktiv lupus-nefrit. Prednisolon administreras vanligen i en dos av 40-60 mg en gång om dagen, men dosen beror på svårighetsgraden av manifestationer av systemisk lupus erythematosus. Azatioprin pelleterades (i doser om 1 till 2,5 mg / kg en gång om dagen) eller tablett cyklofosfamid (Cy i doser från 1 till 4 mg / kg en gång per dag) kan användas som immunsuppressiva medel.

Ordningen med pulsbehandling med cyklofosfamid i kombination med intravenös injektion av mesna

Patienten bör kontinuerligt övervaka tolerans av behandlingen under hela förfarandet

1. Lös i 50 ml salin 10 mg ondansetron och 10 mg dexametason och injicera intravenöst i 10-30 minuter.
2. Lös 250 ml saltlösning 250 mg mesna och sätt in den resulterande lösningen intravenöst droppa i 1 timme.
3. Lös i 250 ml fysiologisk lösning av cyklofosfamid i en dos av 8 till 20 mg / kg, sätt in den resulterande lösningen droppa intravenöst i 1 timme. Nästa infusion av mesna utförs efter 2 timmar.
4. Lös 250 ml saltlösning 250 mg mesna, sätt in den resulterande lösningen intravenöst droppa i 1 timme. Parallellt, med en annan intravenös tillgång injiceras 500 ml fysiologisk saltlösning.
5. Nästa morgon ska patienter ta ondansetron (inuti i en dos av 8 mg).

I lesioner av CNS och andra kritiska tillstånd hos initial terapi är den intravenöst dropp (för 1 timmar) administrering av metylprednisolon i en dos av 1 g under tre på varandra följande dagar, följt av intravenös administrering av cyklofosfamid med användning av ovan beskrivna schemat. Som ett alternativ till cyklofosfamid vid njurskador kan mykofenolatmofetil användas (oralt i doser av 500 till 1000 mg 1-2 gånger per dag). Intravenös administrering av immunoglobulin G (IgG) i en dos av 400 mg / kg under 5 på varandra följande dagar utförs med eldfast trombocytopeni. För behandling av systemisk lupus erythematosus refraktära mot aktuella undersökta metoder för transplantation av stamceller efter förbehandling intravenös cyklofosfamid i en dos av 2 g / m2. Vid terminal njursvikt utförs njurtransplantation.

Förbättring av tillståndet vid allvarlig systemisk lupus erythematosus uppkommer inom 4-12 veckor och kan inte uppenbaras förrän dosen av glukokortikoider är reducerad. Trombos och emboli hos hjärnans, lungornas och placentas kärl kräver en kortvarig utnämning av heparin och långvarig (ibland livslång) behandling med warfarin tills en MHO av 3 uppnås.

Suppressiv terapi

Hos de flesta patienter kan risken för exacerbationer minskas utan långvarig användning av höga doser glukokortikoider. I den kroniska sjukdomsförloppet krävs låga doser glukokortikoider eller andra antiinflammatoriska läkemedel (till exempel antimalariala eller låga doser immunosuppressiva medel). Vid utnämningen av behandlingen bör man fokusera på sjukdoms huvudsakliga manifestationer, liksom antikroppstiterna till DNA-dubbelsträngen och koncentrationen av komplement. Patienter som får glukokortikoider under lång tid bör ordinera kalcium-, vitamin D- och bisfosfonatberedningar.

Lokala komplikationer och samtidig patologi

Långtidsbehandling med antikoagulantia är indicerad för patienter som har antifosfolipidantikroppar och återkommande tromboser.

Vid detektering av antifosfolipidantikroppar i gravida förebyggande av trombotiska komplikationer som genom glukokortikoider (prednisolon vid en dos av <1 30 mg en gång dagligen), lågdos aspirin eller heparin antikoagulationsterapi. Den mest effektiva förebyggande behandling anses subkutan administrering av heparin i kombination med acetylsalicylsyra för II och III trimestern av graviditet eller i monoterapi.

Hur behandlas systemisk lupus erythematosus?

Förebyggande

Förebyggande av systemisk lupus erythematosus

Primärprofylax är inte utvecklad, eftersom etiologin för systemisk lupus erythematosus inte definieras slutgiltigt. För att förhindra exacerbationer av sjukdomen bör insolation och användning av ultraviolett bestrålning (UV) undvikas: använd solskyddsmedel; bära kläder som täcker huden så mycket som möjligt, huvudbonader med fält; vägra att resa till regioner med hög grad av insolation.

Det är nödvändigt att minska psyko-emotionell och fysisk stress: det är nödvändigt att undervisa barn hemma (de kan bara gå i skolan om de utvecklar uthållig klinisk och laboratorieavgift), begränsa sin kommunikation för att minska risken för att utveckla infektionssjukdomar.

Vaccination av barn utförs endast under perioden med fullständig remission av sjukdomen på ett individuellt schema. Introduktionen av gammaglobulin kan utföras endast i närvaro av absoluta indikationer.

Prognos

Prognos av systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus kännetecknas vanligtvis av en kronisk, återkommande och oförutsägbar kurs. Remission kan vara i åratal. Vid uppnående av adekvat kontroll av primär akut fas av sjukdomen, även om det är mycket tung flöde (t ex en cerebral trombos eller svår nefrit), är långtidsprognosen vanligtvis gynnsam: tio-årsöverlevnaden i utvecklade länder än 95%. Förbättrad prognos är i synnerhet associerad med tidig diagnos och effektivare terapi. Svår sjukdom kräver mer destination toxiska terapier, vilket ökar risken för dödlighet (i synnerhet i de infektioner resultera i immunosuppressiv terapi, kranskärlssjukdom, eller osteoporos, långvarig användning av glukokortikoider).