Kronisk hepatit

Kronisk hepatit är en polyetiologisk diffus inflammatorisk process i levern som varar i mer än 6 månader (Rekommendationer från europeiska (Rom, 1988) och internationella (Los Angeles, 1994) gastroenterologkongresser). Till skillnad från levercirros stör inte kronisk hepatit leverns arkitektur.

De främsta orsakerna är viral hepatit B eller C, autoimmuna processer (autoimmun hepatit) och läkemedel. Många patienter har ingen historia av akut hepatit, och det första tecknet på kronisk hepatit är en asymptomatisk ökning av aminotransferasnivåerna. Hos vissa patienter är den första manifestationen av sjukdomen levercirros eller dess komplikationer (t.ex. portalhypertension). Leverbiopsi är nödvändig för att bekräfta diagnosen, klassificera och bestämma processens svårighetsgrad.

Terapin syftar till att behandla komplikationer och den bakomliggande orsaken (t.ex. glukokortikoider för autoimmun hepatit, antiviral behandling för viral hepatit). Levertransplantation är vanligtvis indicerat i sjukdomens slutskede.

Kronisk hepatit är en utbredd sjukdom. Enligt AF Bluger och N. Novitsky (1984) är prevalensen av kronisk hepatit 50–60 patienter per 100 000 invånare.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vad orsakar kronisk hepatit?

Kronisk hepatit definieras generellt som en sjukdom som varar i mer än 6 månader, även om denna tidsram är godtycklig. Hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) är de vanligaste orsakerna till kronisk hepatit; 5–10 % av HBV-infektioner (med eller utan hepatit D-samtidig infektion) och cirka 75 % av HCV-infektioner blir kroniska. Hepatit A- och E-virus orsakar inte kronisk hepatit. Även om mekanismen för utveckling av kronisk hepatit inte är helt klarlagd, bestäms leverskador främst av kroppens immunsvar på infektion.

Många fall är idiopatiska. En hög andel fall av idiopatisk kronisk hepatit uppvisar framträdande drag av immun hepatocellulär skada (autoimmun hepatit), inklusive förekomst av serologiska immunmarkörer; association med histokompatibilitetsantigenhaplotyper som är karakteristiska för autoimmuna sjukdomar (t.ex. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); övervikt av T-lymfocyter och plasmaceller i histologiska preparat av leverlesioner; nedsatt cellulär immunitet och immunreglerande funktion in vitro-studier; association med andra autoimmuna sjukdomar (t.ex. reumatoid artrit, autoimmun hemolytisk anemi, proliferativ glomerulonefrit) och ett positivt svar på glukokortikoid- eller immunsuppressiv behandling. Ibland har kronisk hepatit manifestationer av både autoimmun hepatit och en annan kronisk leversjukdom (t.ex. primär biliär cirros, kronisk viral hepatit). Dessa tillstånd kallas överlappningssyndrom.

Många läkemedel, inklusive isoniazid, metyldopa, nitrofuraner och ibland paracetamol, kan orsaka kronisk hepatit. Hepatitmekanismen beror på läkemedlet och kan innebära ett förändrat immunsvar, bildandet av cytotoxiska intermediärer eller genetiskt betingade metabola störningar.

Andra orsaker till kronisk hepatit inkluderar alkoholrelaterad hepatit och icke-alkoholrelaterad steatohepatit. Mindre vanligt orsakas kronisk hepatit av alfa _1- antitrypsinbrist eller Wilsons sjukdom.

Tidigare klassificerades kronisk hepatit baserat på histologiska egenskaper och inkluderade kronisk ihållande hepatit, kronisk lobulär hepatit och kronisk aktiv hepatit. Den senare klassificeringen tar hänsyn till etiologi, inflammationens och nekrosens intensitet (svårighetsgrad) och fibrosgrad (stadium), vilket bestäms genom histologisk undersökning. Inflammation och nekros är potentiellt reversibla; fibros är vanligtvis irreversibel.

Orsaker till kronisk hepatit

Symtom på kronisk hepatit

De kliniska manifestationerna är varierande. I ungefär en tredjedel av fallen utvecklas de efter akut hepatit, men oftast gradvis. Många patienter är asymptomatiska, särskilt vid kronisk HCV-infektion. Tecken som sjukdomskänsla, anorexi och trötthet uppträder ofta, ibland med låg feber och vagt obehag i övre buken. Gulsot saknas vanligtvis. Ofta, särskilt vid HCV-infektion, är de första kliniska manifestationerna tecken på kronisk leversjukdom (t.ex. splenomegali, vaskulära spindlar eller stjärnor, palmar erytem, smärta i höger sida ). Vissa patienter med kronisk hepatit kan utveckla kolestas. I den autoimmuna processen, särskilt hos unga kvinnor, kan sjukdomsmanifestationer involvera praktiskt taget alla kroppssystem och inkludera sådana symtom som akne, amenorré, artralgi, ulcerös kolit, lungfibros, tyreoidit, nefrit och hemolytisk anemi.

Kronisk HCV-infektion är ibland associerad med lichen planus (Wilsons lav), mukokutan vaskulit, glomerulonefrit, porphyria cutanea tarda och eventuellt icke-Hodgkins B-cellslymfom. Cirka 1 % av patienterna utvecklar kryoglobulinemi med trötthet, muskelvärk, ledvärk, neuropati, glomerulonefrit och utslag (urtikaria, purpura eller leukocytoklastisk vaskulit); asymptomatisk kryoglobulinemi är vanligare.

Diagnos av kronisk hepatit

Diagnosen bör övervägas hos patienter med liknande symtom, tillfälliga fynd av förhöjda aminotransferaser och en historia av akut hepatit. Leverfunktionstester (om inte tidigare utförda) bör inkludera serum-ALAT och ASAT, alkaliskt fosfatas och bilirubin. Förhöjda aminotransferaser är det mest karakteristiska laboratoriefyndet. Även om enzymnivåerna kan variera är de vanligtvis 100–500 IE/L. ALAT är vanligtvis högre än ASAT. Aminotransferasnivåerna kan vara normala vid kronisk hepatit om sjukdomen är stabil, särskilt vid HCV-infektion.

Alkaliskt fosfatas är vanligtvis normalt eller något förhöjt, men kan ibland vara markant förhöjt. Bilirubin är vanligtvis normalt i milda fall och utan sjukdomsprogression. Förändringar i dessa laboratorietester är dock inte specifika och kan bero på andra sjukdomar, såsom alkoholrelaterad leversjukdom, återkommande akut viral hepatit och primär biliär cirros.

Om laboratorietestresultat bekräftar kliniska manifestationer av hepatit utförs serologiska tester för virus för att utesluta HBV och HCV. Om dessa tester inte bekräftar en viral etiologi är ytterligare testning nödvändig. Initiala tester inkluderar bestämning av autoantikroppar, immunglobuliner och alfa1-antitrypsinnivåer. Barn och ungdomar screenas för Wilsons sjukdom med bestämning av ceruloplasminnivåer. Förhöjda serumimmunglobuliner tyder på kronisk autoimmun hepatit, men är inte definitiva. Autoimmun hepatit diagnostiseras vanligtvis genom förekomst av antinukleära antikroppar (ANA) i titrar större än 1:80 (hos vuxna) eller 1:20 (hos barn), antikroppar mot glatt muskulatur eller antikroppar mot lever- och njurmikrosom typ 1 (anti-LKMI).

Till skillnad från akut hepatit är leverbiopsi nödvändig vid misstanke om kronisk hepatit. Vissa fall av kronisk hepatit kan endast uppvisa mild hepatocellulär nekros och inflammatorisk cellinfiltration, vanligtvis i området kring portalvenolerna, med normal acinär arkitektur och liten eller ingen fibros. Sådana fall är sällan kliniskt tydliga och utvecklas vanligtvis inte till cirros. I mer allvarliga fall avslöjar biopsi vanligtvis periportal nekros med mononukleär cellinfiltration, åtföljd av periportal fibros och gallgångsproliferation av varierande svårighetsgrad. Acinärarkitekturen kan vara förvrängd av områden med skada och fibros, och ibland är uppenbar cirros associerad med tecken på pågående hepatit. Biopsi utförs också för att bedöma sjukdomens svårighetsgrad och stadium.

I de flesta fall kan en specifik orsak till kronisk hepatit inte identifieras genom biopsi, även om fall orsakade av HBV-infektion kan differentieras genom förekomsten av slipade hepatocyter och specifik färgning av HBV-komponenter. Autoimmun hepatit har vanligtvis mer framträdande lymfocyt- och plasmacellsinfiltration. Patienter med histologiska men inte serologiska tecken på kronisk autoimmun hepatit bör utvärderas för dess olika varianter; många av dessa kan motsvara överlappningssyndrom.

Serumalbumin och fysioterapi bör mätas för att bedöma processens svårighetsgrad; lågt albumin och förlängd fysioterapi är karakteristiska för leversvikt. Om symtom eller tecken på kryoglobulinemi utvecklas vid kronisk hepatit, särskilt vid kronisk hepatit C, bör kryoglobulinnivåer och reumatoid faktor mätas; höga nivåer av reumatoid faktor och låga komplementnivåer tyder också på kryoglobulinemi.

Patienter med kronisk hepatit B bör genomgå årlig ultraljudsundersökning och serum-alfa-fetoproteintestning för att utesluta hepatocellulärt karcinom, även om kostnadseffektiviteten hos denna metod är kontroversiell. Patienter med kronisk hepatit C bör screenas för HCC endast om cirros utvecklas.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Behandling av kronisk hepatit

Målet med behandlingen är att behandla komplikationer (t.ex. ascites, encefalopati) och den bakomliggande orsaken. Läkemedel som kan orsaka hepatiten bör sättas ut. Underliggande sjukdomar som Wilsons sjukdom bör behandlas. Vid kronisk viral hepatit B kan kontaktprofylax vara till hjälp; glukokortikoider och immunsuppressiva läkemedel bör undvikas eftersom de ökar virusreplikation. Kontaktprofylax krävs inte vid HCV-infektion.

Behandling av autoimmun hepatit

Glukokortikoider, med eller utan azatioprin, förlänger överlevnaden hos patienter med autoimmun hepatit. Prednisolon ges vanligtvis i en dos på 30–40 mg oralt en gång dagligen, sedan trappas den ner till den lägsta dosen som bibehåller aminotransferaser på normala eller nära normala nivåer. Vissa forskare administrerar azatioprin samtidigt med 1–1,5 mg/kg oralt en gång dagligen; andra lägger endast till azatioprin om lågdos prednisolon inte bibehåller hämningen. De flesta patienter behöver långvarig lågdosbehandling. Levertransplantation är endast indicerat i sjukdomens slutskede.

Behandling av kronisk hepatit B

Behandling är indicerad för HBeAg-positiva patienter med förhöjda aminotransferasnivåer. Terapin syftar till att eliminera HBV-DNA och omvandla patienten från HBeAg till anti-HBe; förlust av serum-HBsAg förekommer hos cirka 10 % av patienterna. Interferon (IFN, vanligtvis IFN-a 2b) eller lamivudin används för behandling.

Interferon administreras subkutant i en dos på 5 miljoner IE dagligen eller 10 miljoner IE subkutant tre gånger i veckan i 4 månader. Hos cirka 40 % av patienterna eliminerar denna behandling HBV-DNA och inducerar serokonversion till anti-HBe; en positiv effekt förebådas vanligtvis av en övergående ökning av aminotransferasnivåerna. Interferon ges genom injektion och tolereras ofta dåligt. De första 1–2 doserna orsakar ett influensaliknande syndrom. Senare kan interferon orsaka trötthet, sjukdomskänsla, depression, benmärgssuppression och, i sällsynta fall, bakteriella infektioner eller autoimmuna sjukdomar. Hos patienter med avancerad cirros kan interferon påskynda utvecklingen av leversvikt, så cirros är en kontraindikation för dess användning. Andra kontraindikationer inkluderar njursvikt, immunsuppression, organtransplantation, cytopenier och substansmissbruk. Patienter med HBV-infektion och samtidig infektion med hepatit D-virus svarar vanligtvis dåligt på behandlingen. Till skillnad från kronisk hepatit C har användningen av pegylerat interferon vid kronisk hepatit B inte studerats väl, men tidiga rapporter verkar uppmuntrande.

Alternativt ges lamivudin 100 mg oralt en gång dagligen. Även om lamivudin, till skillnad från interferon, har få biverkningar, kräver det också långtidsbehandling, ofta i många år. Lamivudin minskar HBV-DNA- och aminotransferasnivåerna hos nästan alla patienter, men återfall inträffar efter att läkemedlet avslutats före serokonversion från HBeAg till anti-HBeg. Serokonversion sker hos cirka 15–20 % av patienterna efter ett års behandling och ökar till cirka 40 % efter 3 år. Utveckling av resistens mot läkemedlet är vanligt vid långtidsbehandling. Till skillnad från interferon kan lamivudin ges till patienter med avancerad cirros på grund av HBV-infektion, eftersom det inte framkallar utveckling av leversvikt. Kombinationen av interferon och lamivudin verkar inte vara mer framgångsrik än behandling med endera läkemedlet ensamt.

Adefovir (tas oralt) kommer sannolikt att bli standardläkemedlet för behandling av kronisk hepatit B, men mer forskning behövs. Det är generellt säkert och resistens utvecklas sällan.

Levertransplantation bör endast övervägas i slutstadiet av HBV-inducerad leversjukdom, men infektionen angriper transplantatet aggressivt och prognosen är mindre gynnsam än vid levertransplantation som utförs för andra indikationer. Långvarig lamivudinbehandling efter transplantation förbättrar resultatet.

Behandling av kronisk hepatit C

Vid kronisk hepatit C är behandling indicerad om aminotransferasnivåerna är förhöjda och biopsiresultaten visar en aktiv inflammatorisk process med utveckling av fibros. Terapin syftar till att eliminera HCV-RNA (ihållande respons), vilket åtföljs av konstant normalisering av aminotransferasnivåerna och upphörande av processens histologiska progression.

Kombinationsbehandling med pegylerat interferon plus ribavirin ger bättre resultat. Pegylerat interferon-2b i en dos på 1,5 mcg/kg subkutant en gång i veckan och pegylerat interferon-2a i en dos på 180 mcg subkutant en gång i veckan ger jämförbara resultat. Ribavirin ges vanligtvis i en dos på 500-600 mg oralt två gånger dagligen, även om en dos på 400 mg två gånger dagligen kan vara tillräcklig för genotyp 2 och 3 av viruset.

HCV-genotyp och virusmängd bestäms före behandling, eftersom de påverkar behandlingsregimen. Genotyp 1 är den vanligaste och relativt resistenta mot behandling. Kombinationsbehandling ges i 1 år; ihållande respons observeras hos cirka 45–50 % av patienterna. Resultaten är mer gynnsamma hos patienter med tidig sjukdom och mindre gynnsamma hos de med avancerad cirros. HCV-virusmängden bör bestämmas efter 3 månader; om RNA-nivåerna inte har minskat med minst 2 logaritmer jämfört med baslinjen avbryts behandlingen.

Mindre vanliga genotyper 2 och 3 är lättare att behandla. Kombinationsbehandling krävs endast i 6 månader och ger ett komplett, ihållande svar hos cirka 75 % av patienterna. Längre behandling förbättrar inte resultaten.

Med pegylerat interferon är biverkningarna liknande de med standardinterferon, men de kan vara något mindre allvarliga. Hos vissa patienter med allvarliga biverkningar bör behandlingen avbrytas. Läkemedlet bör användas med försiktighet och bör inte användas till patienter med läkemedelsberoende eller allvarliga psykiatriska störningar. Ribavirin tolereras i allmänhet väl men orsakar ofta hemolytisk anemi; dosen bör minskas om hemoglobinet sjunker till mindre än 10 g/dl. Ribavirin är teratogent hos både män och kvinnor; patienter bör använda effektiv preventivmedel under behandling och i 6 månader efter avslutad behandling. Patienter som är intoleranta mot ribavirin bör ges pegylerat interferon, men interferon som monoterapi är inte lika effektivt som kombinationsbehandling. Ribavirin som monoterapi har ingen effekt.

På de flesta transplantationscenter är den vanligaste indikationen för levertransplantation hos vuxna patienter progressiv cirros på grund av HCV-infektion. Även om HCV-infektion återkommer i transplantatet är infektionsförloppet vanligtvis utdraget och den långsiktiga överlevnaden är relativt hög.

Prognos för kronisk hepatit

Prognosen varierar mycket. Läkemedelsinducerad kronisk hepatit försvinner ofta helt efter utsättning av läkemedlet. Obehandlade fall på grund av HBV-infektion kan försvinna (sällan), progrediera snabbt eller utvecklas långsamt under ett decennium till cirros. Tillfrisknande börjar ofta med en övergående försämring av sjukdomen och resulterar i serokonversion av HBeAg till anti-HBe. Samtidig HDV-infektion resulterar i den allvarligaste formen av kronisk hepatit B; utan behandling utvecklas cirros hos 70 % av patienterna. Obehandlad kronisk hepatit C progredierar till cirros hos 20–30 % av patienterna, även om denna process kan ta årtionden. Kronisk autoimmun hepatit är vanligtvis behandlingsbar men leder ibland till progressiv fibros och ofta cirros.

Kronisk hepatit B ökar risken för att utveckla hepatocellulärt karcinom; risken ökar även vid kronisk hepatit C, men endast om levercirros utvecklas.