Fokal segmentell glomeruloskleros

Fokal segmental glomeruloskleros är en mycket sällsynt variant av glomerulonefrit, observerad hos 5-10% av vuxna patienter med kronisk glomerulonefrit (under de senaste 20 åren - hos 6%).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Orsaker fokal segmentell glomeruloskleros.

Precis som vid minimala glomerulära förändringar är den huvudsakliga patologin vid fokal segmental glomeruloskleros epitelcellsskada (podocytskada), som endast kan detekteras med elektronmikroskopi, och en möjlig roll för samma faktorer som är ansvariga för både vaskulär permeabilitet och "podocytos" diskuteras. Vid fokal segmental glomeruloskleros leder dock podocytförändringar som inte kan repliceras gradvis till utveckling av skleros. Den möjliga rollen för en cirkulerande patologisk faktor stöds av beskrivningen av en kvinna med steroidresistent fokal segmental glomeruloskleros som födde två barn med proteinuri och hypoalbuminemi: hos båda barnen försvann proteinuri respektive nefrotiskt syndrom 2 respektive 3 veckor efter födseln.

Trots måttliga morfologiska förändringar är sjukdomsförloppet progressivt, fullständiga remissioner är sällsynta. Prognosen är allvarlig, särskilt vid nefrotiskt syndrom; detta är en av de mest ogynnsamma varianterna av glomerulonefrit och svarar sällan på aktiv immunsuppressiv behandling. Spontana remissioner är extremt sällsynta. Hos vuxna är 5-årsöverlevnaden 70-73 %.

Om detta generellt sett är en mycket sällsynt variant av nefrit hos vuxna, så ökar andelen avsevärt bland patienter med terminal njursvikt. Enligt USRDS (register över patienter med terminal njursvikt i USA), publicerat 1998, hade 6497 (50 %) bland 12 970 patienter med en känd morfologisk form av glomerulonefrit som fick njurersättningsterapi under 1992-1996 fokal segmental glomeruloskleros.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symtom fokal segmentell glomeruloskleros.

Symtom på fokal segmental glomeruloskleros kännetecknas av nefrotiskt syndrom (67% av fallen) eller ihållande proteinuri, hos de flesta patienter i kombination med hematuri (även om makrohematuri är sällsynt), hos hälften - med arteriell hypertoni.

Det observeras hos 15–20 % av patienter med nefrotiskt syndrom, oftare hos barn, där fokal segmental glomeruloskleros är den vanligaste orsaken till steroidresistent nefrotiskt syndrom.

Morfologiskt kännetecknas den av segmentell glomeruloskleros (enskilda segment av glomeruli blir sklerotiska) av en del av glomeruli (fokala förändringar); de återstående glomeruli är intakta vid sjukdomsdebuten.

Immunhistokemisk undersökning avslöjar IgM. Ofta är denna morfologiska typ av förändringar svåra att skilja från "minimala förändringar" i glomerulus; möjligheten av övergång av "minimala förändringar" till fokal segmental glomeruloskleros (FSGS) diskuteras. Det finns en uppfattning, som inte delas av alla författare, att dessa är varianter av varierande svårighetsgrad eller olika stadier av samma sjukdom, förenade av termen "idiopatisk nefrotiskt syndrom".

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling fokal segmentell glomeruloskleros.

Patienter med fokal segmental glomeruloskleros utan nefrotiskt syndrom med en klinisk bild av latent eller hypertensiv nefrit har en relativt gynnsam prognos (10-års njuröverlevnad >80%). Aktiv immunsuppressiv behandling är vanligtvis inte indicerad för dessa patienter (förutom i fall där aktivitetsökningen manifesteras av andra tecken - akut nefrotiskt syndrom). Vid fokal segmental glomeruloskleros utan nefrotiskt syndrom är antihypertensiva läkemedel indicerade, främst ACE-hämmare, som har en antiproteinurisk effekt och bromsar utvecklingen och progressionen av kronisk njursvikt, medan målnivån för blodtrycket bör vara 120-125/80 mm Hg.

Hos patienter med fokal segmental glomeruloskleros med nefrotiskt syndrom är prognosen allvarlig: terminal njursvikt (TRF) uppstår efter 6–8 år, och vid proteinuri >14 g/24 h – efter 2–3 år.

Utvecklingen av remission av nefrotiskt syndrom förbättrar prognosen avsevärt. Bland patienter som svarade på behandling med fullständig eller partiell remission var frekvensen av terminal njursvikt under 5,5 års observation således 28 % jämfört med 60 % hos resistenta patienter. Prognosen beror också på remissionens stabilitet: återfall av nefrotiskt syndrom gör prognosen lika dålig som hos primärt resistenta patienter. Vid sjukdomsdebut finns det dock inga tillförlitliga kliniska eller morfologiska tecken som kan förutsäga resultaten av behandling av fokal segmental glomeruloskleros. Den bästa indikatorn på prognos hos patienter med fokal segmental glomeruloskleros med nefrotiskt syndrom är själva det faktum att svaret på behandling av fokal segmental glomeruloskleros - utvecklingen av remission av nefrotiskt syndrom.

Under lång tid trodde man att behandling av fokal segmentell glomeruloskleros med nefrotiskt syndrom med immunsuppressiva medel var meningslös. Det har nu visats att fullständig eller partiell remission kan uppstå hos vissa patienter med långtidsbehandling. En ökning av frekvensen av remissioner är förknippad med en ökning av varaktigheten av initial glukokortikoidbehandling. I studier som uppnådde en hög frekvens av remissioner bibehölls initialdosen av prednisolon [vanligtvis 1 mg/kg/dag) upp till 80 mg/dag] i 2–3 månader och minskades sedan gradvis under efterföljande behandling.

Bland vuxna patienter som svarar på glukokortikoidbehandling av fokal segmental glomeruloskleros utvecklar mindre än 1/3 fullständig remission inom 2 månader, och de flesta inom 6 månader från behandlingsstart. Tiden som krävs för att utveckla fullständig remission är i genomsnitt 3–4 månader. Baserat på detta föreslås för närvarande att steroidresistens hos vuxna patienter med primär fokal segmental glomeruloskleros definieras som kvarstående nefrotiskt syndrom efter 4 månaders behandling med prednisolon i en dos av 1 mg/kg x dag.

Kortikosteroidbehandling av fokal segmentell glomeruloskleros med primär fokal segmentell glomeruloskleros är indicerad vid nefrotiskt syndrom; relativt bibehållen njurfunktion (kreatinin högst 3 mg%); avsaknad av absoluta kontraindikationer för kortikosteroidbehandling.

När nefrotiskt syndrom uppstår för första gången ordineras följande:

• prednisolon i en dos av 1–1,2 mg/kg/dag) i 3–4 månader;
• Om fullständig eller partiell remission utvecklas minskas dosen till 0,5 mg/kg/dag (eller 60 mg varannan dag) och behandlingen av fokal segmental glomeruloskleros fortsätter i ytterligare 2 månader, varefter prednisolon gradvis (under 2 månader) sätts ut;
• hos patienter som inte svarar på den initiala behandlingen kan dosen av prednisolon minskas snabbare - inom 4-6 veckor;
• För patienter över 60 år förskrivs prednisolon varannan dag (1–2 mg/kg i 48 timmar, maximalt 120 mg i 48 timmar) – resultaten är jämförbara med effekten hos unga patienter som får prednisolon varje dag. Detta kan förklaras av en åldersrelaterad minskning av clearance av kortikosteroider, vilket förlänger deras immunsuppressiva effekt;
• Cytostatika i kombination med glukokortikoider som initial behandling ökar inte frekvensen av remissioner jämfört med enbart glukokortikoider. I framtiden kommer dock patienter som får cytostatika att ha färre återfall än de som endast får kortikosteroider (18 % jämfört med 55 %), dvs. remissionerna är mer stabila. Om remissionen varar i mer än 10 år är sannolikheten för återfall låg.

Behandling av återfall hos patienter som svarar på glukokortikoidbehandling

• Hos vuxna patienter med steroidkänslig fokal segmentell glomeruloskleros observeras återfall mer sällan jämfört med barn, och i de flesta fall (>75 %) kan remission av nefrotiskt syndrom uppnås igen med upprepad behandling.
• Vid sena återfall (6 månader eller mer efter utsättning av kortikosteroider) räcker en upprepad kur med glukokortikoider för att uppnå remission.
• Vid frekventa exacerbationer (2 eller fler återfall inom 6 månader eller 3-4 återfall inom 1 år), samt vid steroidberoende eller oönskad användning av höga doser glukokortikoider, är cytostatika eller ciklosporin A indicerat.
• Cytostatisk behandling möjliggör upprepade remissioner hos 70 % av steroidkänsliga patienter. Cyklofosfamid (2 mg/kg) eller klorbutin (0,1–0,2 mg/kg) i 8–12 veckor kombineras ofta med en kort kur prednisolon [1 mg/kg x dag) i 1 månad med efterföljande utsättning].
• Ciklosporin [5–6 mg/(kg x dag) i 2 doser] är också mycket effektivt hos steroidkänsliga patienter: de flesta uppnår remission inom 1 månad. Att upprätthålla remission kräver dock vanligtvis kontinuerlig användning av läkemedlet: dosreduktion eller utsättning resulterar i återfall i 75 % av fallen.

Behandling av steroidresistent fokal segmental glomeruloskleros

Detta är det svåraste problemet. Två metoder används - behandling med cytostatika eller ciklosporin A.

• Cyklofosfamid eller klorbutin, oavsett duration (från 2–3 till 18 månader), orsakar remission hos mindre än 20 % av steroidresistenta patienter. Enligt våra observationer utvecklades remission hos 25 % av dem efter 8–12 kurer pulsbehandling med cyklofosfamid.
• Ciklosporin, särskilt i kombination med låga doser prednisolon, orsakar remissioner med nästan samma frekvens (25 % av patienterna); om remission inte utvecklas inom 4–6 månader är vidare behandling av fokal segmental glomeruloskleros med ciklosporin meningslös. Enligt våra observationer orsakade ciklosporin remission hos 7 av 10 patienter med fokal segmental glomeruloskleros med steroidberoende eller resistent nefrotiskt syndrom.

S. Ponticelli et al. (1993) rapporterade 50 % remissioner (21 % fullständiga och 29 % partiella) vid ciklosporinbehandling av steroidresistenta vuxna med nefrotiskt syndrom och fokal segmental glomeruloskleros. Författarna definierade dock steroidresistens som avsaknad av svar efter 6 veckors behandling med prednisolon 1 mg/(kg x dag), vilket inte uppfyller moderna kriterier (4 månaders misslyckad behandling av fokal segmental glomeruloskleros). Efter läkemedelsutsättning var återfallsfrekvensen hög, men antalet fall av terminal njursvikt var 3 gånger lägre än hos patienter som fick placebo. Hos vissa patienter, där remissionen bibehölls med ciklosporin under en längre tid (minst ett år), blev det möjligt att långsamt avbryta läkemedlet utan återfall.

Således, även om ingen av metoderna är tillräckligt effektiva hos patienter med steroidresistens, verkar ciklosporin ha vissa fördelar jämfört med cytostatika.

Ciklosporin bör användas med försiktighet hos patienter med fokal segmentell glomeruloskleros med befintlig njursvikt och tubulointerstitiella förändringar. Hos patienter som behöver fortsatt behandling med ciklosporin i mer än 12 månader är en upprepad njurbiopsi nödvändig för att bedöma graden av nefrotoxicitet (svårighetsgraden av interstitiell skleros).

Icke-immuna behandlingar för fokal segmental glomeruloskleros

Vid fokal segmentell glomeruloskleros är ACE-hämmare mest effektiva; viss framgång kan även uppnås med lipidsänkande behandling.

Således är det nödvändigt att följa följande bestämmelser vid behandling av patienter med fokal segmentell glomeruloskleros:

• en slutsats om steroidresistens hos patienter med fokal segmental glomeruloskleros och nefrotiskt syndrom kan dras först efter 3–4 månaders behandling med kortikosteroider;
• cytostatika och ciklosporin A är mer effektiva hos patienter med steroidkänsligt nefrotiskt syndrom (indicerat vid frekventa återfall eller steroidberoende), men kan leda till remission i 20–25 % av steroidresistenta fall;
• Om immunsuppressiv behandling är ineffektiv eller omöjlig, är ACE-hämmare och lipidsänkande läkemedel indicerade.

Prognos

Prognosen för fokal segmental glomeruloskleros försämras av följande faktorer:

• förekomst av nefrotiskt syndrom;
• svår hematuri;
• arteriell hypertoni;
• svår hyperkolesterolemi;
• bristande respons på terapi.

10-årsöverlevnaden för patienter med fokal segmentell glomeruloskleros med nefrotiskt syndrom (91) var 50 %, och utan nefrotiskt syndrom (44) - 90 %. Enligt litteraturen utvecklas terminal njursvikt efter 5 år hos 55 % av patienterna som inte svarade på behandling vid första inläggningen och endast hos 3 % av dem som svarade. Bland de morfologiska tecknen på dålig prognos finns utveckling av skleros i regionen kring glomerulära handtaget, allvarliga förändringar i tubuli, interstitium och kärl, samt glomerulär hypertrofi. Glomeruliernas storlek är en god prediktor för njuröverlevnad och respons på steroider.

En speciell morfologisk form av fokal segmental glomeruloskleros med en extremt ogynnsam prognos särskiljs också - kollapsande glomerulopati, där kollaps av glomerulära kapillärer observeras, liksom uttalad hypertrofi och hyperplasi av epitelceller, mikrocystor i tubuli, dystrofi av tubulärt epitel och interstitiellt ödem. Samma bild beskrivs vid HIV-infektion och heroinmissbruk. Den kliniska bilden kännetecknas av svårt nefrotiskt syndrom, tidig ökning av serumkreatinin.

Sjukdomskänsla och feber observeras ibland, vilket leder till diskussion om möjligheten av en viral etiologi.

Fokal segmental glomeruloskleros återkommer ganska ofta vid transplantation – hos ungefär 1/4 av patienterna, oftare hos barn. Familjära fall av fokal segmental glomeruloskleros har beskrivits, vilka kännetecknas av ett progressivt förlopp, resistens mot steroidbehandling och återfall av fokal segmental glomeruloskleros efter transplantation.

Problemet med fokal segmental glomeruloskleros kompliceras av det faktum att samma morfologiska förändringar är möjliga vid andra patologiska tillstånd - vid refluxnefropati, en minskning av massan av njurparenkymet (till exempel i en kvarvarande njure - efter att 5/6 av det fungerande parenkymet har avlägsnats i ett experiment), patologisk fetma, genetiska, metaboliska (lipider, glukos) störningar, effekten av hemodynamiska faktorer (arteriell hypertoni, ischemi, hyperfiltrering), etc.

[ 17 ], [ 18 ]