Alkoholhaltig leversjukdom

Alkoholhaltig leverskada (alkoholisk leversjukdom) - olika brott mot strukturen och funktionell kapacitet hos levern, orsakad av långvarig systematisk användning av alkoholhaltiga drycker.

Alkohol orsakar ett antal leverskador som kan utvecklas från fet hepatos till alkoholhepatit (ofta anses detta stadium som mellanliggande) och levercirros.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Epidemiologi

I de flesta västerländska länder är nivån på alkoholkonsumtion hög. I Förenta staterna uppskattas alkoholkonsumtionen per år per person till 10 liter ren etanol; 15 miljoner människor missbrukar eller är beroende av alkohol. Förhållandet mellan män och kvinnor är 11: 4.

Andelen alkoholhaltiga skador i den allmänna strukturen av leversjukdomar i vissa länder når 30-40%.

Inte alla som missbrukar alkohol utvecklar leverskador. Enligt obduktionsdata är således förekomst av cirros hos patienter med alkoholism ungefär 10-15%. Det är inte känt vad som hänger samman med den uppenbara predispositionen hos vissa människor till förekomsten av alkoholcirros.

[7], [8], [9]

Orsaker alkoholisk leversjukdom

De viktigaste etiologiska faktorerna i utvecklingen av alkoholisk leversjukdom är den mängd alkohol som konsumeras, varaktigheten av alkoholmissbruk (vanligtvis mer än 8 år), matrationen och genetiska och metaboliska egenskaper. Bland de mottagliga personerna finns en linjär korrelation mellan antalet och varaktigheten av alkoholanvändning och utvecklingen av sjukdomen. Till exempel kan en liten mängd alkohol (20 g hos kvinnor och 60 g hos män) med daglig användning i flera år orsaka allvarlig leverskada.

Förbrukning av mer än 60 g per dag i 2-4 veckor leder till fet hepatos även hos friska män. Användningen av 80 gram per dag kan leda till alkoholhepitit och 160 g per dag i 10 år kan leda till levercirros. Alkoholhalten beräknas genom att volymen av drycken (i ml) multipliceras med andelen alkohol. Till exempel innehåller 40 ml 80-graders dryck cirka 16 ml ren alkohol (40% alkoholhaltig dryck). Varje milliliter alkohol innehåller ungefär 0,79 g. Även om halterna kan variera är andelen alkohol cirka 2-7% för de flesta typer av öl och 10-15% för de flesta viner.

Endast 10-20% av patienterna med alkoholberoende utvecklar levercirros. Kvinnor är mer mottagliga än män (även med hänsyn till mindre volym av kroppen), förmodligen på grund av det faktum att kvinnor har en lägre halt av alkoholdehydrogenas i magslemhinnan, vilket minskar mängden oxidation av alkohol vid den första passagen.

Alkoholhaltig leversjukdom finns ofta i familjer med genetiska predisponeringsfaktorer (t.ex. En brist på cytoplasmatiska enzymer som eliminerar alkohol). Undernäring, särskilt brist på energiprotein, ökar mottagligheten för sjukdomen. Andra riskfaktorer inkluderar en kost som är hög i omättade fetter, järnförvaring i levern och samtidig infektion med hepatit C-viruset.

Svårighetsgraden av manifestationer och frekvensen av alkoholisk leverskada beror på antal och varaktighet av alkoholintaget. Det finns olika synpunkter på de kvantitativa gränserna för säkra och riskfyllda dricksområden.

År 1793 rapporterade Matthew Bailey om förhållandet mellan levercirrhosis och alkohol. Under de senaste 20 åren har alkoholkonsumtionen korrelerat med dödsfallet från levercirros. I USA är levercirros den fjärde vanligaste dödsorsaken för vuxna män. Spridningen av alkoholhaltiga leversjukdomar beror i stor utsträckning på religiösa och andra traditioner, liksom på förhållandet mellan kostnaden för alkohol och vinst: Ju lägre kostnaden för alkohol är, desto mer påverkas befolkningens lägre socioekonomiska grupper.

Alkoholkonsumtionen ökar i nästan alla länder. Men under de senaste 20 åren har Frankrike sett en minskning av den, som tydligen är kopplad till den alkoholfria propaganda som regeringen utför. I USA minskade konsumtionen av alkoholhaltiga drycker, särskilt starka, troligen på grund av livsstilsförändringar.

[10], [11], [12],

Riskfaktorer

Mängden alkohol som konsumeras i en stor grupp män som lider av leverens alkoholcirros har i genomsnitt uppgått till 160 gram per dag i 8 år. Alkoholisk hepatit, pretsirroticheskoe lesion upptäcktes hos 40% av de undersökta som drack mindre än 160 gram per dag. För de flesta är en farlig dos av alkohol mer än 80 gram per dag. En viktig roll spelas av varaktigheten av alkoholanvändning. Patienter som förtärde ett genomsnitt av 160 g alkohol per dag för mindre än 5 år gamla, inte detekterades antingen cirros eller alkoholisk hepatit, medan 50% av 50 patienter som konsumerade stora mängder alkohol i cirka 21 år utvecklat cirros.

Skador på levern beror inte på vilken typ av alkohol som används och är endast associerad med alkoholhalten i den. Alkoholdryckkomponenter är i allmänhet icke-hepatotoxiska.

Den fortsatta dagliga användningen av alkohol är farligare än det periodiska intaget, där levern har förmåga att regenerera. Minst 2 dagar i veckan bör avstå från att dricka alkohol.

Alkoholhaltig leversjukdom utvecklas hos personer med endast låg alkoholberoende. Dessa människor brukar inte ha allvarliga manifestationer av abstinenssyndrom; De kan konsumera stora doser alkohol i många år och har därför ökad risk att utveckla leverskada.

Gränserna för säker användning av alkohol

Säkerhetsgränserna Dricker alkohol		Expertgrupp
män	kvinnor
38-60 g / dag	16-38 g / dag	National Academy of Medicine of France (1995)
upp till 24 g / dag	upp till 16 g / dag	Institutionen för hälsa och utbildning i Storbritannien (1991) Amerikanska rådet för vetenskap och hälsa (1995)
20-40 g / dag (140-280 r / vecka)	upp till 20 g / dag (upp till 140 g / vecka)	WHO (Köpenhamn, 1995)

10 g alkohol motsvarar 25 ml vodka, 100 ml vin, 200 ml öl.

Giftig och låg toxicitet i förhållande till levern av alkoholdos

Doser	Mängden alkohol / vodka	Tidsintervall
Relativt säkra doser	210 ml alkohol (530 ml vodka) eller 30 ml alkohol (76 ml vodka)	Vecka Dag
Farliga doser	80-160 ml alkohol (200-400 ml vodka)	Dag
Mycket farliga doser	Mer än 160 ml alkohol (mer än 400 ml vodka)	Dag

Obs: doser är indikerade för män, doser för kvinnor är 2/3 av ovanstående.

[13], [14], [15], [16]

Paul

För närvarande finns det en ökning av alkoholism bland kvinnor. Detta beror på en mer tolerant inställning av samhället mot användningen av alkoholhaltiga drycker och deras större tillgänglighet. Kvinnor är mindre benägna att ha alkoholism; de kommer till doktorn vid senare skeden av sjukdomen, är mer känsliga för leverskador, de utvecklar ofta återfall efter behandling. Den högre alkoholhalten i blodet efter användning av standarddosen hos kvinnor kan bero på den lägre volymen av alkoholfördelning. Mot bakgrund av alkoholisk hepatit utvecklar de cirros oftare, även om de slutar använda alkohol.

Dessutom minskas innehållet i magslimhinnan av alkoholdehydrogenas (AlkDG), som är involverad i alkoholens metabolism, hos kvinnor.

[17], [18]

Genetik

Behavioral mönster av alkoholanvändning är ärvde, men det finns ingen genetisk markör associerad med mottaglighet för alkoholisk leverskada. Graden av eliminering av alkohol hos olika människor varierar minst 3 gånger. Frekvensen av alkoholism är högre hos monozygoter än hos de dizygotiska tvillingarna, vilket bekräftar närvaron av en ärftlig defekt.

Moderna studier tillåter inte att göra en entydig slutsats om kopplingen av generna av det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet med alkoholisk leversjukdom.

Skillnader i graden av eliminering av alkohol kan bero på genetisk polymorfism hos enzymsystem. AlkDG bestäms av fem olika gener som ligger på kromosom 4. Människor med olika isoenzymer av AlkDG skiljer sig i graden av eliminering av alkohol. Polymorfismen hos de mest aktiva formerna av detta enzym - AlkDG2 och AlkDG3 - kan ha ett skyddsvärde, eftersom den snabba ackumuleringen av acetaldehyd leder till en lägre tolerans för alkohol. Om en sådan person konsumerar alkohol bildas emellertid en större mängd acetaldehyd, vilket leder till ökad risk att utveckla leversjukdom.

Dessutom metaboliseras alkohol av mikrosomal cytokrom P450-II-E1. Genen som kodar för den klonades och sekvenserades, men rollen av olika varianter av denna gen i utvecklingen av alkoholisk leverskade har inte studerats.

Acetaldehyd omvandlas till acetat med aldehyddehydrogenas (AldDG). Detta enzym bestäms av fyra olika loci på fyra olika kromosomer. Det huvudsakliga mitokondriska enzymet, AldDHH2, är ansvarigt för det mesta av oxidationen av aldehyden. Den inaktiva formen AldDGN2 detekterades i 50% av den kinesiska och japanska, vilket förklarar uppkomsten av deras efter att dricka alkohol reaktion av acetaldehyd, "blinkande", vilket ofta leder dem till förvirring. Detta fenomen håller öst från att dricka alkohol och minskar risken för att utveckla alkoholisk leverskada. Emellertid heterozygota för den gen som kodar AldDGN2, är acetaldehyd metabolismen störs och kan hänföras till den höga risken för att utveckla alkoholrelaterad leversjukdom.

Polymorfism av gener som kodar för enzymer som deltar i fibrosbildningen kan vara viktiga för att bestämma individens mottaglighet för alkoholens stimulerande effekt på fibrogenes.

Förmodligen är mottagligheten för alkoholisk leverskade inte förknippad med en individuell genetisk defekt, men med den övergripande interaktionen hos många gener. Alkoholism och alkoholisk leverskada är polygena sjukdomar.

Strömförsörjning

Hos stabila patienter med alkoholcirros är förhöjningen av proteinhalten associerad med svårighetsgraden av leversjukdom. Svårighetsgraden av ätstörningar hos människor som missbrukar alkohol, beroende på villkoren för deras liv: i svåra socioekonomiska situationen av minskningen inflödet av proteiner och minskad energivärde föregås ofta av leverskada, medan den gynnsamma sociala situationen och näring leverskador, uppenbarligen inte är förknippad med näring. I detta fall avslöjas artsspecifika skillnader hos djur. Vid råttor som tar emot alkohol utvecklas leverskador endast med nedsatt näring, medan psoriasis hos bålar utvecklas med normal näring. I rhesusmakar kan förebyggande av alkoholhaltiga skador förhindras genom att innehållet i kolin och proteiner ökar i livsmedel. Det visar sig att patienter med kompenserad leversjukdom, som får en fullständig diet som innehåller alkohol i en mängd som täcker en tredjedel av dagsbehovet av kalorier, tillstånd successivt förbättrats. Samtidigt, medan man avstår från alkohol, men med låg proteinhalt i kosten, är leverfunktionen inte förbättrad. Undernäring och hepatotoxicitet kan fungera som synergister.

Alkohol kan öka det minsta dagliga kravet på kolin, folsyra och andra näringsämnen. Brist på näringsämnen, särskilt proteiner, leder till en minskning av innehållet i aminosyror och enzymer i levern och kan därmed bidra till alkoholens toxiska effekter.

Det föreslås att både alkohol och undernäring spelar en roll vid utvecklingen av den hepatotoxiska effekten. Medan alkoholens roll är viktigare. Förmodligen, med optimal näring kan en viss mängd alkohol konsumeras utan att levern skadas. Det är emellertid också möjligt att det finns en tröskel toxisk koncentration av alkohol. Om det överskrids, kan en förändring i kosten inte ha någon skyddande effekt.

[19], [20], [21], [22]

Patogenes

Alkohol absorberas lätt från magen och tunntarmen. Alkohol deponeras inte; mer än 90% metaboliseras genom oxidation. Första produkt-acetaldehyd decay - är bildad av tre enzymatiska reaktioner involverande alco-goldegidrogenazy (ansvarig för omkring 80% metabolism), cytokrom P-450 2E1 (CYP2E1) och katalas.

Oxidation av alkohol i levern utförs i 2 steg:

• oxidation till acetaldehyd med frisättning av väte;
• oxidation av acetaldehyd till ättiksyra, vilken därefter omvandlas till acetylkoenzym A.

Metabolism av etanol utförs i hepatocyter av tre enzymsystem.

1. Systemet med alkohol dehydrogenas (ADH). ADH är lokaliserad i cytosolen - den flytande delen av cytoplasman av hepatocyter. Med hjälp av detta enzym oxideras etanol till acetaldehyd. Denna reaktion kräver närvaron av nikotinamidadenindinukleotid (NAD +). När etanol oxideras till acetaldehyd överförs etanolväte till NAD +, vilket reduceras till NADH, och oxidationsreduceringspotentialen hos hepatocyten förändras.
2. Cytokrom P-450-beroende mikrosomalt system (MCSE). Enzymerna i detta system är belägna i mikrosomer av det glatta cytoplasmatiska nätet av hepatocyter. MCSE genomför metabolism av etanol till acetaldehyd, liksom avgiftning av droger. När alkohol missbrukas uppstår spridning av ett smidigt cytoplasmiskt nätverk.
3. Det katalytiska systemet med etanolmetabolism finns i cytoplasmens och mitokondriernas peroxisomer. Med oxidasenzym NADFH NADFH i närvaro av syre och väteperoxid alstras, och vidare genom en uppsättning-väteperoxid H ₂ O ₂ -katalaza etanol oxideras till acetaldehyd. Med alkoholmissbruk finns en ökning av mängden peroxisomer i hepatocyter.

Samtliga ovanstående system producerar först oxidationen av etanol till acetaldehyd, som omvandlas till acetylkoenzym A med användning av mitokondrialt enzymacetaldehyddehydrogenas. Nästa acetylkoenzym A ingår i Krebs cykel, och oxideras till CO ₂ och H2O. Med en låg koncentration av alkohol i blodet utförs dess metabolism huvudsakligen av systemet med alkoholdehydrogenas och i höga koncentrationer, huvudsakligen av MCSE och katalassystemet.

Acetaldehyd omvandlas till acetat med mitokondrialdehyddehydrogenas. Kronisk alkoholkonsumtion ökar bildningen av acetat. Processer leder till bildningen av väte som omvandlar adenin nikotinamiddinukleotid (NAD) till dess reducerade form (NADPH), vilket ökar redoxpotentialen i levern. Detta ersätter fettsyrorna som energikälla, minskar fettsyraoxidation, och främjar ackumuleringen av triglycerider och steatos orsakar hyperlipidemi. Med ett överskott av väte som pyruvat omvandlas till laktat, vilket minskar bildandet av glukos (som en följd av hypoglykemi), som orsakar renal acidos, minskad utsöndring av urinsyra salter, hyperurikemi och gikt, utveckling, respektive.

Metabolismen av alkohol kan också leda till hypermetabolism i levern, vilket orsakar hypoxi och skada som ett resultat av frisättning av fria radikaler vid lipidperoxidering. Alkohol och undernäring orsakar brist på antioxidanter, såsom glutation och vitaminer A och E, som förebygger sådan skada.

Inflammation och fibros i alkoholhepatit beror till stor del på acetaldehyd. Det främjar omvandlingen av stellatceller (Ito), som leder blodkankerna i levern (sinusoider) till fibroblaster, vilka producerar miokontraktilnye-element och aktivt syntetiserar kollagen. Sinusoider smala och tomma, begränsande transport och blodflöde. Endotoksiner i tarmen, som orsakar skador, avlägsnas inte längre av levern, vilket stimulerar bildandet av proinflammatoriska cytokiner. Stimulerande leukocyter, acetaldehyd och produkter av peroxidering ger ännu högre produktion av proinflammatoriska cytokiner. Det finns en ond cirkel av inflammation, vilket slutar med fibros och död av hepatocyter.

Fett deponeras hepatocyter genom en överträdelse av dess avsättning i perifer adiposvävnad ökning triglyceridsyntes, minskande oxidation av lipider och lipoproteiner reduktionsprodukt som bryter export fett från levern.

Patogenes av alkoholisk leverskada

1. Hyperfunktion av alkoholdehydrogenasystemet orsakar:

• ökning av leverlaktat och hyperlactatemia;
• ökar syntesen av fettsyror i levern och minskar deras beta-oxidation i mitokondrier av hepatocyter; leverens fetma
• ökad produktion av ketonkroppar, ketonemi och ketonuri;
• leverhypoxi och ökad syrebehov är den centrala periveneulära zonen hos hepatomen mycket känslig för hypoxi.
• inhibering av proteinsyntes i levern.

2. Giperfunktsionirovanie MSOE under påverkan av stora mängder alkohol, följt av proliferation av glatta endoplasmatiska retikulet, ökad leverstorlek, ökning av utsöndring av lipoproteiner, hyperlipidemi, fettlever.
3. Kronisk användning av etanol leder till en minskning av mitokondriernas förmåga att oxidera acetaldehyd, vilket ökar obalansen mellan dess bildning och nedbrytning. Acetaldehyd är 30 gånger mer giftigt än etanol i sig. Den toxiska effekten av acetaldehyd på levern är som följer:

• stimulering av lipidperoxidering och bildning av fria radikaler som skadar hepatocyten och dess struktur;
• bindningen av acetaldehyd med cystein och glutation orsakar en störning i bildningen av reducerad glutation, vilket i sin tur bidrar till ackumuleringen av fria radikaler; den återställda glutationen i mitokondrier spelar en viktig roll för att upprätthålla organens integritet;
• funktionella störningar av enzymer associerade med membran av hepatocyter och direkt skada på membranstrukturen;
• hämning av leversekretion och ökad intrahepatisk kolestas på grund av bindningen av acetaldehyd med lever tubulin;
• aktivering av immunmekanismer (acetaldehyd ingår i kompositionen av immunkomplex som är involverade i bildningen av alkoholisk leversjukdom).

4. Med ett signifikant intag av etanol finns det ett överskott av acetyl-CoA som går in i metabola reaktioner med bildandet av överskott av lipider. Dessutom ökar etanol direkt förestringen av fria fettsyror i triglycerider (neutralt fett), vilket bidrar till leverens fetma och blockerar avlägsnandet av lipider från levern i form av lipoproteiner.

Etanol reducerar syntesen av DNA i hepatocyter och orsakar en minskning av syntesen av albumin och strukturella proteiner i levern.

Under inverkan av etanol i levern bildades alkoholhalten, uppfattad av immunsystemet som utlänning. Som svar utvecklas autoimmuna reaktioner som förvärras av acetaldehyd. En stor patogenetisk roll i utvecklingen av autoimmuna reaktioner av proinflammatoriska cytokiner (hyperproduktion av tumörnekrosfaktor av Kupffer-celler, liksom IL1, IL6, IL8) har fastställts. Dessa cytokiner ökar frisättningen av proteolytiska enzymer från lysosomer och främjar progressionen av immunsvar. Etanol stimulerar processerna av fibrosogenes i levern, vilket bidrar till den fortsatta utvecklingen av levercirros. Etanol utövar en nekrobiotisk effekt på levern genom överdriven bildning av acetaldehyd och uttryckta autoimmuna reaktioner inducerad genom bildningen av alkoholhalten.

Mekanismer på leverskador

Förhållande till alkohol och dess metaboliter

Vid alkoholbehandlade gnagare utvecklas endast fettlever. De kan emellertid inte jämföras med den mängd alkohol som konsumeras med människor som kan täcka 50% av det dagliga kaloribehovet på grund av alkohol. Denna nivå kan nås hos babianer, som efter 2-5 år av alkoholisering utvecklar levercirros. Bevis på den direkta effekten av kronisk toxicitet av alkohol, är oberoende av effektändringar erhölls på frivilliga (friska män och patienter med alkoholism), i vilken efter att ha druckit 10-20 ounces (300-600 ml), 86% alkohol dagligen för 8- På 10: e dagen utvecklades fettförändringar och abnormiteter i leverstrukturen, som avslöjades genom elektronmikroskopi av leverbiopsiprover.

Atsetaldegid

Acetaldehyd bildas med deltagande av både AlkDG och MEOS. Hos patienter med alkoholism stiger halten acetaldehyd i blodet, men endast en mycket liten del av det lämnar levern.

Acetaldehyd är en giftig substans som orsakar många tecken på akut alkoholhaltig hepatit. Acetaldehyd är extremt giftigt och reaktivt; den binder till fosfolipider, aminosyrarester och sulfhydrylgrupper, påverkar plasmamembran genom depolymerisering av proteiner, vilket orsakar förändringar i ytantigener. Detta ökar LPO. Acetaldehyd binder till tubulin och skadar sålunda mikrotubuli i cytoskeletten.

Acetaldehyd interagerar med serotonin, dopamin och noradrenalin, som bildar farmakologiskt aktiva föreningar, och stimulerar också syntesen av prokollagen I-typ och fibronektin av Ito-celler.

Antagna hepatotoxiska effekter av acetaldehyd

• Stärka LPO
• Bindning till cellmembran
• Störning av mitokondriella elektronöverföringskedjan
• Hämning av kärnkraftsreparation
• Dysfunktion av mikrotubuli
• Bildning av komplex med proteiner
• Aktiveringskomplement
• Stimulering av superoxidbildning genom neutrofiler
• Förbättring av kollagen syntes

Förändringar i intracellulär redoxpotential

I hepatocyter, som aktivt oxiderar produkterna av alkoholnedbrytning, är det en signifikant förändring i förhållandet NADH / NAD som leder till djupa metaboliska störningar. Till exempel ökar oxidations-reduktionsförhållandet mellan laktat och pyruvat signifikant, vilket leder till mjölksyraacidos. Denna acidos i kombination med ketos bryter mot uratets utsöndring och leder till utvecklingen av gikt. Förändringen av oxidationsreduceringspotentialen spelar också en roll i patogenesen av fettlever, bildandet av kollagen, en kränkning av steroids metabolism och nedbrytningen av glukoneogenes.

mitokondrier

I hepatocyter detekteras mitokondriell svullnad och förändringar i deras crista, vilket förmodligen beror på acetaldehydens verkan. Brutit mitokondriefunktion är inhiberad och fettsyra oxidation av acetaldehyd, minskad aktivitet av cytokrom oxidasenzymer andningskedjan och oxidativ fosforylering hämmas.

Retentionen av vatten och proteiner i hepatocyter

I försök på råttor undertryckte alkohol sekretionen av nyssyntetiserade glykoproteiner och albumin av hepatocyter. Kanske beror det på det faktum att acetaldehyd binder till tubulin och skadar sålunda mikrotubuli som utsöndringen av protein från cellen beror på. Hos råttor som tar emot alkohol ökar innehållet av protein som binder fettsyror i hepatocyterna, vilket delvis förklarar den totala ökningen av mängden cytosoliskt protein.

Följaktligen är ackumulationen av protein en försening i vatten, vilket leder till svullnad av hepatocyter, vilket är huvudorsaken till hepatomegali hos patienter med alkoholism.

Hypermetaboliskt tillstånd

Den ständiga användningen av alkohol leder till ökad syreförbrukning, vilket till stor del beror på ökad oxidation av NADH. Ökning av leverns syreförbrukning leder till bildandet av en alltför hög syregradient längs sinusoiderna, vilket leder till nekros av hepatocyter i zon 3 (centrolobulär). Nekros i detta område kan orsakas av hypoxi. Zon 3 visar den högsta koncentrationen av P450-II-E1, och de mest signifikanta förändringarna i oxidationsreduceringspotentialen detekteras också i denna region.

Ökning av fett i levern

En ökning av mängden fett i levern kan bero på dess intag från mat, penetreringen av fria fettsyror i levern från fettvävnad eller syntesen av fetter i själva levern. I varje fall beror orsaken på dosen av alkohol som konsumeras och fettinnehållet i maten. Efter ett enda snabbt intag av en stor dos alkohol i levern finns fettsyror som kommer från fettvävnad. Däremot observeras en ökning av syntesen och en minskning av nedbrytningen av fettsyror i levern med kronisk alkoholkonsumtion.

Immun leverskada

Immunmekanismer kan förklara de sällsynta fallen av progression av leversjukdom, trots att alkoholanvändningen upphört. Ändå leder överdriven konsumtion av alkohol sällan till bildandet av en histologisk bild av kronisk aktiv hepatit med immunförsvar. Virala markörer för hepatit B och C bör vara frånvarande.

Med leverskada i levern detekteras en kränkning av humoral immunitet, vilket uppenbaras av en ökning av nivån av serumimmunoglobuliner och avsättningen av IgA längs väggarna i de hepatiska sinusoiderna.

Leverskador som ett resultat av störningar av cellulär immunitet har visats på ett exempel på reaktionen mellan antikroppar mot membranantigener kanin hepatocyter skadade alkohol. Hos patienter med alkoholhepatit cirkulerande lymfocyter har en direkt cytotoxisk effekt på olika målceller. I det aktiva stadiet av alkoholhepatit i infiltratet innehöll huvudsakligen neutrofiler, är lymfocyter snart bytas. Distribution och ihållande lymfocyter som uttrycker antigener CD4 och CD8, medan aktivt utvecklas alkoholhepatit med förbättrad uttryck på hepatocyter, den större histokompatibilitetskomplexet, liksom deras relation med alkohol hyaline och nekros stöder antagandet att i bildandet och konsolideringen av alkoholrelaterad leversjukdom spela en roll cytotoxiska interaktioner mellan T-lymfocyter och hepatocyter.

Antigenstimulans natur är okänd. Denna roll tillskrives alkoholhalten Mallory, men dessa data bekräftades inte. Det är osannolikt att ett sådant antigen skulle vara alkohol eller dess metaboliter på grund av deras små molekylers storlek, men de kan fungera som haptens. Gator med alkoholisk leverskada i leverbiopsi har hittats acetaldehyd-kollagenkomplex. Deras antal korrelerade med parametrarna för sjukdomsaktivitet. Det är möjligt att överträdelsen av cellulär immunitet är sekundär, d.v.s. är kroppens reaktion till en systemisk sjukdom.

fibros

Hos patienter med alkoholism kan cirros utvecklas mot bakgrund av fibros utan ett mellanstadium i form av alkoholhepatit. Mekanismen för bildande av fibros är inte etablerad. Mjölksyra, som förbättrar fibrogenes, verkar vara involverad i patogenesen av allvarlig leverskada.

Fibrosis utvecklas som ett resultat av omvandlingen av fettlagrande Ito-celler till fibroblaster och myofibroblaster. Prokollagen III-typen finns i presynusoidala kollagenavsättningar (Figur 2 0-5). I råtta lever Ito-celler kan AlkDG detekteras.

Den huvudsakliga stimulansen för kollagenbildning är nekros av celler, men andra orsaker är möjliga. Ett sådant incitament kan vara hypoxi hos zon 3. Dessutom kan en ökning av intracellulärt tryck orsakat av en ökning av hepatocyter också stimulera bildningen av kollagen.

De nedbrytningsprodukter som bildas under LPO aktiverar Ito-celler och stimulerar syntesen av kollagen.

cytokiner

I perifer blod och ascitisk vätska hos svåra patienter med levercirros, finns endotoxiner ofta. Utseendet av dessa ämnen som bildas i tarmarna är förenat med ett brott mot avgiftning av endotoxiner i retikuloendotelialsystemet och en ökning av permeabiliteten i tarmväggen. Endotoxiner frisätter cytokromer, interleukiner (IL) IL-1, IL-2 och tumörnekrosfaktor (TNF) från nonparenkymala celler. Hos patienter som ständigt missbrucker alkohol ökar koncentrationen av TNF, IL-1 och IL-6 i blodet. Med alkoholhepatit ökad bildning av TNF av monocyter, ökade plasmanivåerna av IL-8 - neutrofil kemotaktisk faktor, med vilken kan vara associerad neutrofiler och neutrofil infiltration av levern. Det är också möjligt att bildandet av cytokiner stimulerar hepatocyter, aktiverade eller skadade av alkohol.

Det finns en uttalad parallellisering mellan den biologiska effekten av vissa cytokiner och de kliniska manifestationerna av akut alkoholhaltig leversjukdom. Detta hänför sig till anorexi, muskelsvaghet, feber, neutrofili och en minskning av albuminsyntesen. Cytokiner stimulerar proliferationen av fibroblaster. Den transformerande tillväxtfaktor beta (TGF-beta) stimulerar bildningen av kollagen genom lipocyter. TNF-a kan undertrycka metabolismen av läkemedel med cytokrom P450, inducera uttrycket av komplexa HLA-antigener på cellytan och orsaka en hepatotoxisk effekt. Nivån av dessa substanser i plasma korrelerar med svårighetsgraden av leverskador.

[23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Patomorfologi av alkoholisk leversjukdom

Fet hepatos, alkoholhepatit och levercirros anses ofta som separata former av alkoholisk leversjukdom. Men deras karakteristiska egenskaper kombineras ofta.

Fet hepatos (steatos) är den första och vanligaste manifestationen av överdriven konsumtion av alkohol. Detta är ett potentiellt reversibelt tillstånd. Basen av fett hepatos är ackumuleringen av makrovesikulärt fett i form av stora droppar av triglycerider, som förskjuter hepatocytkärnan. Mer sällan förekommer fett i mikrovesikulär form i form av små droppar, som inte förskjuter cellens kärna. Mikrovesikulärt fett bidrar till skador på mitokondrierna. Leveren förstoras och ytan blir gult.

Alkoholhaltig hepatit (steatohepatit) - en kombination av fett hepatos, diffus leverinflammation och levernekros (ofta fokal) av varierande svårighetsgrad. Cirros kan också vara närvarande. Skadad hepatocyt ser uppsvälld med granulär cytoplasma (ballong degeneration), eller innehåller ett fibröst protein i cytoplasman (alkoholhaltiga eller hyalina Mallory organ). Betydligt skadade hepatocyter är nekrotiska. Accumulering av kollagen och fibros av terminala hepatiska venuler medför ett hot om nedsatt perfusion av levern och bidrar till utvecklingen av portalhypertension. Karakteristiska histologiska tecken som föreslår progression och utveckling av levercirros innefattar periveneulär fibros, mikrovesikulär fettuppbyggnad och gigantiska mitokondrier.

Levercirros är en progressiv leversjukdom som kännetecknas av omfattande fibros, vilket stör de normala leverarkononikema. Mängden fettackumulering kan vara annorlunda. Parallellt kan alkoholhepitit utvecklas. Kompensatorisk regenerering av levern består i utseende av små noder (leverns mikronodulära cirros). Med tiden, även med fullständig eliminering av alkoholkonsumtion, kan sjukdomen utvecklas med utvecklingen av makronodulär cirros i leveren.

Accumulering av järn i levern uppträder hos 10% av personer som missbrukar alkohol, med en normal lever, med fet hepatos eller cirros. Uppsamlingen av järn är inte relaterad till järnintag eller järnreserven i kroppen.

Symtom alkoholisk leversjukdom

Symtom motsvarar sjukdomen och svårighetsgraden. Symtom blir vanligen synlig hos patienter efter 30 år från sjukdomsuppkomsten.

Fet hepatos fortsätter vanligtvis asymptomatiskt. I en tredjedel av patienterna är levern förstorad, jämn och ibland smärtsam.

Alkoholhaltig hepatit kan förekomma i olika former, från en mild, reversibel sjukdom till en livshotande patologi. Vid måttlig svårighetsgrad äter patienter vanligen dåligt, klagar på ökad trötthet; De kan ha feber, gulsot, smärta i magen övre högra kvadranten, ömhet och hepatomegali och ibland leverstörningar. Deras tillstånd förvärras ofta de första veckorna efter sjukhusvistelsen. Svår kan åtföljas av gulsot, ascites, hypoglykemi, störningar i elektrolytbalansen, leverfunktion fel eller koagulopati portosystemic encefalopati eller andra manifestationer av skrumplever. Om det finns allvarlig hyperbilirubinemi> 20 mg / dl (> 360 pmol / l), ökad eller MF MHO (ingen effekt efter subkutan administrering av vitamin K) och encefalopati, är risken för dödsfall 20-50% och risken att utveckla cirros - 50%.

Levercirros kan uppenbaras av minimala tecken på alkoholisk hepatit eller symtom på komplikationer av sjukdoms sista skede. Typiskt, portal hypertension observeras (ofta med åderbråck i matstrupen och gastrointestinala blödningar, ascites, portosystemic encefalopati), hepatorenalt syndrom eller ens utveckling av hepatocellulärt karcinom.

Vid kronisk alkoholisk leversjukdom kan vara närvarande Dupuytrens kontraktur, vener spindel, perifer neuropati, Wernicke encefalopati, Korsakoffs sjukdom och symptom av hypogonadism och feminisering hos män (t ex slät hud, brist på manligt håravfall, gynekomasti, testikelatrofi). Dessa manifestationer återspeglar troligen alkoholismens inflytande än leversjukdom. Undernäring kan leda till ökad parotidkörtlar. Infektion med hepatit C-virus förekommer hos cirka 25% av personer som lider av alkoholism, - denna kombination reducerar signifikant progression av leversjukdomen.

Alkoholhaltig leversjukdom har följande former:

• Alkoholhaltig adaptiv hepatopati
• Alkoholhaltig fett hepatos
• Alkoholhaltig leverfibros
• Akut alkoholhaltig hepatit
• Kronisk alkoholisk hepatit
• Alkoholhaltig levercirros
• Hepatocellulärt karcinom

AF Bluger och IN Novitsky (1984) anser dessa former av alkoholisk leverskada som successiva steg i en enda patologisk process.

Alkoholisk leversjukdom kan diagnostiseras vid en rutinmässig undersökning utförd av, exempelvis, liv försäkring eller andra sjukdomar när upptäckt hepatomegali, förhöjda serumtransaminaser, GGT eller makrocytos.

[30], [31]

Diagnostik alkoholisk leversjukdom

Alkohol anses vara orsak till leversjukdom hos någon patient som konsumerar mer än 80 gram alkohol per dag. Om denna diagnos misstänks utförs leverfunktionstester, ett allmänt blodprov och serologiska test för hepatit. Det finns inga specifika tester för att bekräfta alkoholhaltig leversjukdom.

En måttlig ökning av nivån av aminotransferaser (<300 IE / L) återspeglar inte omfattningen av leverskador. Därefter ACT överstiger ALT och deras förhållande är större än 2. Minskningen av ALT är en brist på pyridoxin fosfat (vitamin B ₆ ) som behövs för driften av enzymet. Dess effekt på ACT är mindre uttalad. Nivån av gamma glutamyltranspeptidas (GGT) av serum ökar som ett resultat av etanolinducerad stimulering av enzymet. Makrocytos (den genomsnittliga korpuskulära volymen av mer än 100) reflekterar den direkta effekten av alkohol på benmärgen såväl som utvecklingen av makrocytisk anemi på grund av folsyrabrist, karakteristisk för ätstörningar i alkoholism. Indexet för svårighetsgrad av leversjukdom bestäms av serum bilirubin (sekretorisk funktion), PV eller MHO (syntetisk förmåga hos levern). Trombocytopeni kan vara resultatet av en direkt toxisk effekt av alkohol på benmärgen eller hypersplenin som uppträder vid portalhypertension.

Diagnostik kräver vanligtvis inte en instrumental undersökning. Om det utförs av andra skäl kan en ultraljud i bukhålan eller CT-scan bekräfta fet hepatos eller bevisa mjälte-nomegali, portalhypertension eller ascites.

Patienter med nedsatt njurfunktion som indikerar en alkoholisk leversjukdom bör screenas för andra, vilket kräver behandling av leversjukdom, särskilt för viral hepatit. Eftersom de karakteristiska tecknen på fet hepatos, alkoholhepatit och cirros ofta kombineras är en noggrann beskrivning av resultaten viktigare än att administrera en leverbiopsi till en patient. En leverbiopsi utförs för att bestämma svårighetsgraden av en leversjukdom. Om järnavsättning upprättas, kommer kvantitativ bestämning av järnhalt och genetiska studier att bidra till att utesluta ärftlig hemokromatos som en orsak.

Allmänna principer för bevis på alkohol etiologi av leverskador

1. Analys av patientens historia i fråga om antal, typ och varaktighet för konsumtion av alkoholhaltiga drycker. Det bör noteras att patienter ofta döljer dessa data.
2. Identifiering av markörer (stigma) för kronisk alkoholism under undersökningen:

• ett karakteristiskt externt utseende: "skrynkligt utseende" ("sedelns utseende"); ett puffigt crimson-cyanotiskt ansikte med ett nätverk av dilaterade hudkapillärer i näsens vingar ("alkoholens röda näsa"), kinder, öron; svullnad i ögonlocken; venös överflöd av ögonbollar; svår svettning; spår av tidigare skador och sprickor i ben, brännskador, frostbit;
• tremor av fingrar, ögonlock, tunga;
• brist på kroppsvikt Ofta finns det fetma;
• förändringar i beteende och känslomässig status (eufori, swagger, förtrogenhet, ofta mental depression, känslomässig obalans, sömnlöshet);
• Dupuytrens kontraktur, parotidhypertrofi;
• muskulär atrofi;
• uttryckte tecken på hypogonadism hos män (testikelatrofi, kvinnlig hårtyp, litet uttryck av sekundära sexuella egenskaper, gynekomasti).

3. Detektion av samtidiga sjukdomar i interna organ och nervsystemet - Satelliter av kronisk alkoholism: Akut erosiv, Kronisk erosiv och kronisk atrofisk gastrit, Magsår. Kronisk pankreatit (ofta förkalkning); malabsorptionssyndrom; kardiomyopati; polyneuropati; encefalopati.
4. Typiska laboratoriedata:

• Den allmänna analysen av ett blod - en anemi normo-gipo eller hyperkromisk, en leukopeni, en trombocytopeni;
• Biokemisk analys av blod: ökning aminotransferasaktivitet (för alkoholrelaterad leversjukdom kännetecknas av en signifikant ökning asparaginsyra aminotransferas), gamma-glutamyltranspeptidas (även i frånvaro av att höja nivån av aminotransferas), alkaliskt fosfatas; hyperuricemi; hyperlipidemi;
• Immunologisk analys av blod: En ökning av innehållet i immunoglobulin A.

Karakteristiska histologiska data vid studien av leverbiopsier:

• Detektion av alkoholhalten i hepatocyterna (Mallorycorpuscles);
• fettdegeneration;
• periveneulär lesion av hepatocyter;
• periocelularna fibroza.

[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Tidig diagnos

Tidig diagnos är mycket beroende av doktorns vaksamhet. Om läkaren förutsätter att patienten missbrukar alkohol, ska ett CAGE-frågeformulär användas. Varje positivt svar uppskattas till 1 poäng. Poäng på 2 poäng eller högre tyder på att patienten har problem med alkohol. De första manifestationerna av sjukdomen kan vara icke-specifika dyspeptiska symtom: anorexi, illamående på morgonen och böjning.

[39], [40]

CAGE Frågeformulär

• C Har du någonsin känt behovet av att bli fylld före resan?
• Bli du irriterad som svar på tips om alkoholanvändning?
• G Känner du dig skyldig till överdriven dricks?
• E Dricker du alkohol på morgonen för att fixa en baksmälla?
• diarré, odefinierad smärta och ömhet i övre högra kvadranten i buken eller febern.

Patienten kan söka medicinsk hjälp på grund av konsekvenserna av alkoholism, såsom social disadaptation, svårigheter att utföra sitt arbete, olyckor, otillräckligt beteende, kramper, tremor eller depression.

Alkoholisk leversjukdom kan diagnostiseras vid en rutinmässig undersökning utförd av, exempelvis, liv försäkring eller andra sjukdomar när upptäckt hepatomegali, förhöjda serumtransaminaser, GGT eller makrocytos.

Fysiska tecken kan inte indikera en patologi, även om leverns ökning och ömhet, uttalade kärlspiror och karakteristiska tecken på alkoholism bidrar till att en korrekt diagnos etableras. Kliniska data speglar inte histologiska förändringar i levern, och biokemiska indikatorer på leverfunktionen kan vara normala.

[41], [42]

Biokemiska indikatorer

Aktiviteten av serumtransaminaser i sällsynta fall överstiger 300 IE / l. Aktiviteten för ASA, som frigörs från alkoholskadade mitokondrier och glattmuskelvävnad, ökar i större utsträckning än aktiviteten hos ALT, som är lokaliserad i levern. När förhållandet mellan alkoholrelaterad leversjukdom AST / ALT vanligtvis större än 2, vilket delvis beror på det faktum att patienter utvecklar pyridoxal misslyckande - en biologiskt aktiv form av vitamin B6, som behövs för driften av båda enzymerna.

Bestämningen av aktiviteten av GGTP i serum används i stor utsträckning som ett screeningstest för alkoholism. Ökningen av GGTP-aktivitet sker huvudsakligen som ett resultat av induktion av enzymet, men hepatocytskador och kolestas kan ha ett visst värde. I denna analys erhålls många falska positiva resultat relaterade till effekterna av andra faktorer, såsom mediciner och sammorbiditeter. Falska positiva resultat observeras hos patienter i vilka GGTP-aktivitet ligger vid normens övre gräns.

I blodserumet kan aktiviteten av alkaliskt fosfatas (som överskrider normalvärdet mer än 4 gånger) ökas markant, särskilt hos patienter med svår kolestas och alkoholhepatit. En extremt hög serum IgA-nivå kan detekteras.

Bestämning av blod och urinalkoholhalt kan användas vid en klinik hos patienter som missbrukar alkohol, men som förnekar det.

När alkohol och alkoholism kurtosis observerade ospecifika förändringar i serum, inklusive ökade nivåer av urinsyra, laktat och triglycerider, minskad glukos och magnesium. Hypofosfat är associerad med nedsatt njur tubulär funktion, oberoende av nedsatt leverfunktion. Den låga nivån av serumtriiodothyronin (T3) tycks återspegla en minskning av omvandlingen i levern av T4 till T3. T3-innehållet är omvänt proportionellt mot svårighetsgraden av alkoholisk leversjukdom.

Innehållet av kollagen av typ III kan beräknas från nivån av serumpeptider av prokollagen III-typ. Seruminnehållet i typ IV kollagen och laminin gör det möjligt att utvärdera komponenterna i basalmembranet. Resultaten av dessa tre analyser korrelerar med svårighetsgraden av sjukdomen, graden av alkoholhepitit och användningen av alkohol.

Andra biokemiska parametrar av serum är mer benägna att indikera alkoholmissbruk än alkoholhaltiga leverskador. De innefattar bestämning av aktiviteten av serumglutamatdehydrogenas, mitokondriella isoenzym ASAT. Seruminnehållet i kolhydrattransferrin kan vara en användbar indikator på alkoholhaltiga överskott, oavsett leverskador, men dess bestämning är inte tillgänglig för alla laboratorier.

Även känsliga biokemiska metoder kan inte detektera alkoholisk leverskada, så i tvivelaktiga fall bör en leverbiopsi utföras.

[43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50],

Hematologiska förändringar

Makrocytos med en genomsnittlig erytrocytvolym över 95 fl (95 μm ³ ) verkar bero på den direkta effekten av alkohol på benmärgen. Bristen på folat och vitamin B12 orsakas av undernäring. I 90% av patienterna som lider av alkoholism avslöjas en kombination av en ökning av den genomsnittliga volymen erytrocyter och en ökning av GGTP-aktiviteten.

Biopsi rostad

En leverbiopsi bekräftar förekomsten av leversjukdom och alkoholmissbruk som den mest sannolika orsaken till det. I en konversation med en patient kan du mer övertygande fokusera på farorna med leverskador.

Leverbiopsi har ett viktigt prognostiskt värde. I sig har feta förändringar inte så allvarlig betydelse som perivennulär skleros, som är föregångaren till cirros. Baserat på biopsi är det också möjligt att bekräfta diagnosen av redan utvecklad cirros.

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) kan orsakas av olika orsaker. I motsats till alkoholmissbruk i NASH är förändringarna mer lokaliserade i periportalzonen.

Behandling alkoholisk leversjukdom

Alkoholavslag utgör grunden för behandlingen; Detta kan förhindra ytterligare skador på levern och därmed förlänga livslängden. Utmärkt resultat kan erhållas genom stödgrupper som anonyma alkoholister, förutsatt att patienten har positiv motivation.

Patienter med svåra somatiska lesioner vägrar alkohol oftare än patienter med psykiska störningar. Enligt de uppgifter som erhållits med långvarig uppföljning av män som antogs till hepatologikliniken spelade en allvarlig sjukdom en avgörande roll i beslutet att överge användningen av alkohol.

Kontinuerlig sjukvård är också viktigt. Studien av potentiella uppföljningsdata om patienter med alkoholrelaterad leversjukdom som behandlats i Royal Free Hospital under perioden 1975-1990, visade att 50% av dem fortsatte att avstå från alkohol, 25% använde alkohol, men inte i stora mängder, och 25 % fortsatte att missbruka alkohol trots behandling. För mindre allvarliga patienter kan en läkare eller sjuksköterska begränsa sig till "korta rekommendationer." Denna metod är effektiv i 38% av fallen, även om resultatet ofta är tillfälligt. I mer allvarliga fall måste patienten hänvisas till en psykiater.

Utvecklingen av abstinenssyndrom ( alkohol delirium) kan förebyggas genom att klorometiazol eller klordiazepoxid utses.

Förbättring av patientens tillstånd mot bakgrunden av vägran att dricka alkohol och sängstöd är ibland så imponerande att det faktiskt låter dig diagnostisera den tidigare alkoholismen.

Under perioden med avslag på alkohol eller återhämtning efter levernedbrytning föreskrivs patienter ytterligare näringsämnen i form av proteiner och vitaminer. Initialt bör proteinhalten vara 0,5 g / kg, i framtiden, så snart som möjligt, ökas den till 1 g per 1 kg kroppsvikt. Encefalopati kan vara en anledning att begränsa intaget av proteiner. Sådana patienter brukar ha otillräckliga kaliumreserver, så i regel läggs kaliumklorid i maten med magnesium och zink. Tilldela stora doser vitaminer, särskilt grupper B, C och K (om nödvändigt intravenöst).

Patienter som tillhör medelklassen, naturligtvis, bör uppmuntras att slutföra nedläggning av användningen av alkohol, särskilt i de fall då en leverbiopsi avslöjade områden fibros 3 Om de inte kan uppfylla en mjuk läge rekommenderar de en välbalanserad kost med protein 1 g 1 kg kroppsvikt, med ett energivärde på inte mindre än 2000 kcal. Måttliga vitamintillskott är önskvärda.

Symtomatisk behandling innebär stödjande terapi. Kostnäring och B-vitaminer behövs, särskilt under de första dagarna av abstinens från alkoholen. Dessa åtgärder påverkar emellertid inte utfallet, även på sjukhuspatienter med alkoholhepatit. Eliminering av alkohol kräver uttag av bensodiazepiner (t.ex. Diazepam). Överdriven sedation hos patienter med etablerad alkoholisk leversjukdom kan påskynda utvecklingen av leverencefalopati.

Det finns flera specifika metoder för behandling av alkoholisk leversjukdom. Effekten av glukokortikoider i alkoholhepatit är kontroversiell, men de används till patienter med sjukdomens mest allvarliga skede. Läkemedel som skulle minska fibros (t ex kolchicin, penicillamin) eller inflammation (t.ex. Pentoxifyllin) har visat sig ineffektiva. Förmodligen kan propyltiuracil ge någon effekt vid behandling av det påstådda hypermetaboliska tillståndet hos den alkoholhaltiga leveren, men dess effektivitet har inte bekräftats. Antioxidanter (t.ex. S-adenosyl-b-metionin, fleromättad fosfatidylkolin) har visat uppmuntrande förbättring av leverskador, men kräver ytterligare forskning. Effektiviteten av antioxidantläkemedel, såsom silymarin (mjölktistel) och vitaminerna A och E, bekräftas inte.

Levertransplantation kan förbättra patientens överlevnad i fem år till en nivå på mer än 80%. Eftersom upp till 50% av patienterna fortsätter att konsumera alkohol efter transplantation, kräver de flesta program sex månaders abstinens innan transplantationen utförs.

Prognos

Prognosen för alkoholisk leversjukdom bestäms av svårighetsgraden av leverfibros och inflammation. Med undantag av alkohol är fett hepatos och alkoholhepatit utan fibros reversibel. När alkohol överges, uppträder hela upplösningen av fett hepatos inom 6 veckor. Med utvecklingen av levercirros och dess komplikationer (ascites, blödning) är femårsöverlevnaden ungefär 50%: siffran kan vara högre med alkoholavdrag och lägre med fortsatt användning. Alkoholhaltig leversjukdom, speciellt i kombination med kronisk viral hepatit C, predisponerar utvecklingen av hepatocellulärt karcinom.

[51], [52], [53], [54],