Alkoholisk leversjukdom

Alkoholrelaterade leverskador (alkoholrelaterad leversjukdom) - olika störningar i leverns struktur och funktionella kapacitet orsakade av långvarig systematisk konsumtion av alkoholhaltiga drycker.

Alkohol orsakar en rad leverskador som kan utvecklas från fettleversjukdom till alkoholhepatit (ofta anses vara ett mellanstadium) och cirros.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologi

I de flesta västländer är alkoholkonsumtionen hög. I USA uppskattas den årliga alkoholkonsumtionen per capita till 10 liter ren etanol; 15 miljoner människor missbrukar eller är beroende av alkohol. Förhållandet mellan män och kvinnor är 11:4.

Andelen alkoholskador i den övergripande strukturen av leversjukdomar i vissa länder når 30-40%.

Inte alla som missbrukar alkohol utvecklar leverskador; obduktionsdata visar att förekomsten av levercirros bland alkoholister är cirka 10–15 %. Det är inte känt vad som orsakar den uppenbara predispositionen för alkoholrelaterad cirros som finns hos vissa personer.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Orsaker alkoholrelaterad leversjukdom

De viktigaste etiologiska faktorerna för utvecklingen av alkoholrelaterad leversjukdom är mängden alkohol som konsumeras, alkoholmissbrukets varaktighet (vanligtvis mer än 8 år), kost samt genetiska och metabola egenskaper. Bland mottagliga individer finns det en linjär korrelation mellan mängden och varaktigheten av alkoholkonsumtion och sjukdomens utveckling. Till exempel kan en liten mängd alkohol (20 g för kvinnor och 60 g för män) som konsumeras dagligen i flera år orsaka allvarliga leverskador.

Att konsumera mer än 60 g per dag i 2–4 veckor leder till fettleversjukdom även hos friska män; att dricka 80 g per dag kan leda till alkoholhepatit, och 160 g per dag i 10 år kan leda till levercirros. Alkoholhalten uppskattas genom att multiplicera dryckens volym (i ml) med alkoholhalten. Till exempel innehåller 40 ml av en 80-proof-dryck cirka 16 ml ren alkohol (40 % alkoholhaltig dryck). Varje milliliter alkohol innehåller cirka 0,79 g. Även om nivåerna kan variera är alkoholhalten cirka 2–7 % för de flesta ölsorter och 10–15 % för de flesta viner.

Endast 10–20 % av alkoholberoende patienter utvecklar levercirros. Kvinnor är mer mottagliga än män (även med tanke på deras mindre kroppsstorlek), troligen på grund av att kvinnor har lägre nivåer av alkoholdehydrogenas i magslemhinnan, vilket minskar mängden alkoholoxidation under den första passagen.

Alkoholrelaterad leversjukdom förekommer ofta i familjer med genetiska predisponerande faktorer (t.ex. brist på cytoplasmatiska enzymer som eliminerar alkohol). Undernäring, särskilt brist på energiproducerande protein, ökar mottagligheten för sjukdomen. Andra riskfaktorer inkluderar en kost med hög halt av omättade fetter, järnavsättning i levern och samtidig infektion med hepatit C-virus.

Svårighetsgraden av manifestationer och frekvensen av alkoholrelaterade leverskador beror på mängden och varaktigheten av alkoholkonsumtion. Det finns olika synpunkter på de kvantitativa gränserna för säkra och riskfyllda alkoholkonsumtionszoner.

År 1793 rapporterade Matthew Bailey ett samband mellan levercirros och alkoholkonsumtion. Under de senaste 20 åren har alkoholkonsumtion korrelerat med dödligheten i cirros. I USA är cirros den fjärde vanligaste dödsorsaken hos vuxna män. Förekomsten av alkoholrelaterad leversjukdom beror till stor del på religiösa och andra traditioner, samt förhållandet mellan alkoholkostnaden och inkomsten: ju lägre alkoholkostnaden är, desto mer påverkas de lägre socioekonomiska grupperna.

Alkoholkonsumtionen har ökat i nästan alla länder. I Frankrike har den dock minskat under de senaste 20 åren, vilket troligen beror på regeringens anti-alkoholpropaganda. I USA har även alkoholkonsumtionen, särskilt starka drycker, minskat, troligen på grund av livsstilsförändringar.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Riskfaktorer

Den genomsnittliga dagliga alkoholkonsumtionen hos en stor grupp män med alkoholrelaterad cirros var 160 g/dag i 8 år. Alkoholhepatit, en prerhotisk lesion, hittades hos 40 % av dem som drack mindre än 160 g/dag. För de flesta är en farlig dos alkohol mer än 80 g/dag. Alkoholkonsumtionens varaktighet spelar en viktig roll. Patienter som konsumerade i genomsnitt 160 g/dag i mindre än 5 år utvecklade inte cirros eller alkoholrelaterad hepatit, medan 50 % av 50 patienter som konsumerade stora mängder alkohol i cirka 21 år utvecklade cirros.

Leverskador beror inte på vilken typ av alkoholhaltig dryck som konsumeras och är endast kopplade till dess alkoholhalt. Alkoholfria komponenter i drycken är i allmänhet inte hepatotoxiska.

Långvarig daglig alkoholkonsumtion är farligare än sporadisk användning, som gör att levern kan regenerera sig. Minst 2 dagar i veckan bör undvikas.

Alkoholrelaterad leversjukdom utvecklas hos personer med endast låg grad av alkoholberoende. Sådana personer har vanligtvis inga uttalade abstinensbesvär; de kan konsumera stora doser alkohol under många år och löper därför ökad risk att utveckla leverskador.

Gränser för säker alkoholkonsumtion

Säkerhetens gränser Alkoholkonsumtion		Expertgrupp
Män	Kvinnor
38–60 g/dag	16–38 g/dag	Frankrikes nationella medicinska akademi (1995)
upp till 24 g/dag	upp till 16 g/dag	Hälso- och utbildningsdepartementet (1991) Amerikanska rådet för vetenskap och hälsa (1995)
20–40 g/dag (140–280 g/vecka)	upp till 20 g/dag (upp till 140 g/vecka)	WHO (Köpenhamn, 1995)

10 g alkohol motsvarar 25 ml vodka, 100 ml vin och 200 ml öl.

Giftiga och lågtoxiska doser alkohol för levern

Doser	Mängd alkohol/vodka	Tidsperiod
Relativt säkra doser	210 ml alkohol (530 ml vodka) eller 30 ml alkohol (76 ml vodka)	Vecka Dag
Farliga doser	80–160 ml alkohol (200–400 ml vodka)	Dag
Mycket farliga doser	Mer än 160 ml alkohol (mer än 400 ml vodka)	Dag

Obs: Doserna är givna för män, doserna för kvinnor är 2/3 av de givna.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Golv

Det sker för närvarande en ökning av alkoholism bland kvinnor. Detta beror på en mer tolerant inställning i samhället till användningen av alkoholhaltiga drycker och deras större tillgänglighet. Kvinnor misstänks mindre för alkoholism; de uppsöker läkare i ett senare skede av sjukdomen, är mer mottagliga för leverskador och de löper större risk att återfalla efter behandling. Den högre alkoholhalten i blodet efter att ha konsumerat en standarddos hos kvinnor kan bero på en mindre distributionsvolym av alkohol. Mot bakgrund av alkoholhepatit utvecklar de oftare levercirros, även om de slutar dricka alkohol.

Dessutom har kvinnor minskade nivåer av alkoholdehydrogenas (AlkDG), som är involverat i alkoholmetabolismen, i magslemhinnan.

[ 17 ], [ 18 ]

Genetik

Alkoholbruksmönster är ärftliga, men ingen genetisk markör har visat sig vara associerad med mottaglighet för alkoholinducerad leversjukdom. Hastigheten för alkoholeliminering varierar minst tre gånger mellan individer. Incidensen av alkoholism är högre hos enäggstvillingar än hos tvåäggstvillingar, vilket tyder på en ärftlig defekt.

Modern forskning tillåter oss inte att dra en tydlig slutsats om sambandet mellan generna för det stora histokompatibilitetskomplexet och alkoholrelaterad leversjukdom.

Skillnader i graden av alkoholeliminering kan bero på genetisk polymorfism i enzymsystemen. AlkDH bestäms av fem olika gener belägna på kromosom 4. Personer med olika AlkDH-isoenzymer skiljer sig åt i graden av alkoholeliminering. Polymorfism hos de mest aktiva formerna av detta enzym - AlkDH2 och AlkDH3 - kan ha en skyddande effekt, eftersom snabb ansamling av acetaldehyd leder till lägre tolerans mot alkohol. Men om en sådan person dricker alkohol bildas mer acetaldehyd, vilket leder till en ökad risk för leversjukdom.

Dessutom metaboliseras alkohol av mikrosomalt cytokrom P450-II-E1. Genen som kodar för det har klonats och sekvenserats, men rollen för olika varianter av denna gen i utvecklingen av alkoholrelaterad leversjukdom har inte studerats.

Acetaldehyd omvandlas till acetat av aldehyddehydrogenas (AldDH). Detta enzym är beläget på fyra olika platser på fyra olika kromosomer. Det huvudsakliga mitokondriella enzymet, AldDH2, ansvarar för merparten av oxidationen av aldehyden. Den inaktiva formen av AldDH2 finns hos 50 % av kineser och japaner, vilket förklarar varför de upplever den ofta oroande acetaldehyd-"flash"-reaktionen efter att ha druckit alkohol. Detta fenomen avskräcker orientaler från att dricka alkohol och minskar deras risk att utveckla alkoholrelaterad leversjukdom. Heterozygoter för genen som kodar för AldDH2 har dock nedsatt acetaldehydmetabolism och anses ha hög risk att utveckla alkoholrelaterad leversjukdom.

Polymorfismer i gener som kodar för enzymer involverade i fibrosbildning kan vara viktiga för att bestämma individuell känslighet för alkoholens stimulerande effekt på fibrogenes.

Det är troligt att mottagligheten för alkoholrelaterad leversjukdom inte beror på en enda genetisk defekt, utan på den kombinerade interaktionen mellan många gener. Alkoholism och alkoholrelaterad leversjukdom är polygena sjukdomar.

Näring

Hos stabila patienter med alkoholrelaterad levercirros sker en minskning av proteininnehållet i samband med leversjukdomens svårighetsgrad. Svårighetsgraden av undernäring hos personer som missbrukar alkohol beror på deras levnadsförhållanden: i en svår socioekonomisk situation föregår ofta en minskning av proteinintaget och en minskning av energivärdet leverskador, medan leverskador i en gynnsam social situation och med tillräcklig näring uppenbarligen inte är associerade med näring. Samtidigt upptäcks artspecifika skillnader hos djur. Hos råttor som får alkohol utvecklas leverskador endast med reducerad näring, medan cirros hos babianer utvecklas även med normal näring. Hos rhesusmakaker kan utvecklingen av alkoholrelaterad leversjukdom förebyggas genom att öka innehållet av kolin och proteiner i kosten. Det har visats att hos patienter med dekompenserad leversjukdom som får en komplett kost innehållande alkohol i en mängd som täcker en tredjedel av det dagliga kaloribehovet förbättras tillståndet gradvis. Samtidigt förbättrar inte avhållande från alkohol men med lågt proteininnehåll i kosten leverfunktionen. Undernäring och hepatotoxicitet kan fungera som synergister.

Alkohol kan öka det dagliga minimibehovet av kolin, folat och andra näringsämnen. Näringsbrister, särskilt protein, leder till minskade nivåer av aminosyror och leverenzymer och kan därmed bidra till alkoholtoxicitet.

Man tror att både alkohol och dålig kost spelar en roll i utvecklingen av hepatotoxiska effekter, varav alkohol är den viktigaste. Det är troligt att det med optimal kost är möjligt att konsumera en viss mängd alkohol utan att orsaka leverskador. Det är dock också möjligt att det finns en tröskelkoncentration av alkohol som är toxisk, över vilken kostförändringar kanske inte har en skyddande effekt.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Patogenes

Alkohol absorberas lätt från magsäcken och tunntarmen. Alkohol deponeras inte; mer än 90 % metaboliseras genom oxidation. Den första nedbrytningsprodukten, acetaldehyd, bildas som ett resultat av tre enzymatiska reaktioner: alkoholdehydrogenas (ansvarigt för cirka 80 % av metabolismen), cytokrom P-450 2E1 (CYP2E1) och katalas.

Alkoholoxidation i levern sker i två steg:

• oxidation till acetaldehyd med frisättning av väte;
• oxidation av acetaldehyd till ättiksyra, som sedan omvandlas till acetylkoenzym A.

Etanolmetabolism utförs i hepatocyter via tre enzymatiska system.

1. Alkoholdehydrogenassystem (ADH). ADH är lokaliserat i cytosolen, den flytande delen av cytoplasman hos hepatocyter. Med hjälp av detta enzym oxideras etanol till acetaldehyd. Denna reaktion kräver närvaron av nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+). När etanol oxideras till acetaldehyd överförs vätet i etanol till NAD+, som reduceras till NADH, vilket förändrar hepatocytens oxidations-reduktionspotential.
2. Cytokrom P-450-beroende mikrosomalt system (CDMSS). Enzymerna i detta system finns i mikrosomerna i det glatta cytoplasmatiska retikulum hos hepatocyter. CDMSS metaboliserar etanol till acetaldehyd och avgiftar droger. Vid alkoholmissbruk förökar sig det glatta cytoplasmatiska retikulum.
3. Katalassystemet för etanolmetabolism är beläget i de cytoplasmatiska peroxisomerna och mitokondrierna. Med hjälp av enzymet NADFH-oxidas i närvaro av NADF-H och syre genereras väteperoxid, och sedan med hjälp av väteperoxid-H₂O₂- katalaskomplexet _{oxiderasetanol} till acetaldehyd. Vid alkoholmissbruk observeras en ökning av antalet peroxisomer i hepatocyter.

Alla ovanstående system oxiderar initialt etanol till acetaldehyd, som omvandlas till acetylkoenzym A av det mitokondriella enzymet acetaldehyddehydrogenas. Därefter går acetylkoenzym A in i Krebs cykel och oxideras till CO2 _och H2O. Vid låga alkoholkoncentrationer i blodet utförs dess metabolism primärt av alkoholdehydrogenassystemet, och vid höga koncentrationer primärt av MES- och katalassystemet.

Acetaldehyd omvandlas till acetat av mitokondriellt aldehyddehydrogenas. Kronisk alkoholkonsumtion ökar acetatbildningen. Processerna leder till bildandet av väte, vilket omvandlar adenin-nikotinamiddinukleotid (NAD) till dess reducerade form (NADP), vilket ökar oxidations-reduktionspotentialen i levern. Detta ersätter fettsyror som energikälla, minskar oxidationen av fettsyror och främjar ansamlingen av triglycerider, vilket orsakar fettlever och hyperlipidemi. Vid överskott av väte omvandlas även pyruvat till laktat, vilket minskar glukosbildningen (som ett resultat av hypoglykemi), vilket orsakar njuracidos, minskad utsöndring av urinsyrasalter, hyperurikemi och följaktligen utveckling av gikt.

Alkoholmetabolism kan också leda till hypermetabolism i levern, vilket orsakar hypoxi och skador från frisättning av fria radikaler under lipidperoxidation. Alkohol och dålig kost orsakar brister i antioxidanter som glutation och vitamin A och E, vilket predisponerar för sådan skada.

Inflammation och fibros vid alkoholrelaterad hepatit beror till stor del på acetaldehyd. Det främjar omvandlingen av stellatceller (Ito) som bekläder leverns blodkanaler (sinusoider) till fibroblaster, som producerar myokontraktila element och aktivt syntetiserar kollagen. Sinusoiderna smalnar av och blir tomma, vilket begränsar transport och blodflöde. Intestinala endotoxiner, som orsakar skador, avgiftas inte längre av levern, vilket stimulerar bildandet av proinflammatoriska cytokiner. Genom att stimulera leukocyter orsakar acetaldehyd och peroxidationsprodukter ännu högre produktion av proinflammatoriska cytokiner. En ond cirkel av inflammation uppstår, som slutar i fibros och hepatocytdöd.

Fett deponeras av hepatocyter som ett resultat av försämrad avsättning i perifer fettvävnad, ökad syntes av triglycerider, minskad lipidoxidation och minskad produktion av lipoproteiner, vilket stör fettexporten från levern.

Patogenes av alkoholisk leversjukdom

1. Hyperfunktion av alkoholdehydrogenassystemet orsakar:

• ökad leverlaktatproduktion och hyperlaktatemi;
• ökad syntes av fettsyror i levern och minskad beta-oxidation i hepatocyternas mitokondrier; fettlever;
• ökad produktion av ketonkroppar, ketonemi och ketonuri;
• leverns hypoxi och en ökning av dess syrebehov; den centrala perivenulära zonen i leverlobulen är mest känslig för hypoxi;
• hämning av proteinsyntesen i levern.

2. Hyperfunktion av MES under påverkan av stora mängder alkohol åtföljs av proliferation av det glatta endoplasmatiska retikulum, en ökning av leverns storlek, en ökning av utsöndringen av lipoproteiner, hyperlipidemi och fettlever.
3. Kronisk etanolkonsumtion leder till en minskad mitokondriers förmåga att oxidera acetaldehyd, och obalansen mellan dess bildning och nedbrytning ökar. Acetaldehyd är 30 gånger mer giftigt än etanol i sig. Acetaldehydens toxiska effekt på levern är följande:

• stimulering av lipidperoxidation och bildandet av fria radikaler som skadar hepatocyten och dess strukturer;
• Bindningen av acetaldehyd till cystein och glutation orsakar en störning i bildandet av reducerat glutation, vilket i sin tur bidrar till ackumulering av fria radikaler; reducerat glutation i mitokondrier spelar en viktig roll för att upprätthålla organellens integritet;
• funktionella störningar av enzymer associerade med hepatocytmembran och direkt skada på membranstrukturen;
• hämning av leversekretion och ökad intrahepatisk kolestas på grund av bindning av acetaldehyd till levertubulin;
• aktivering av immunmekanismer (acetaldehyd ingår i immunkomplexen som deltar i bildandet av alkoholrelaterad leversjukdom).

4. Vid betydande intag av etanol uppstår ett överskott av acetyl-CoA, vilket ingår i metaboliska reaktioner med bildandet av överskott av lipider. Dessutom ökar etanol direkt förestringen av fria fettsyror till triglycerider (neutralt fett), vilket bidrar till fettlever och blockerar borttagningen av lipider från levern i form av lipoproteiner.

Etanol minskar DNA-syntesen i hepatocyter och orsakar en minskning av syntesen av albumin och strukturella proteiner i levern.

Under påverkan av etanol bildas alkoholisk hyalin i levern, vilket uppfattas som främmande av immunsystemet. Som svar på detta utvecklas autoimmuna reaktioner, vilka förvärras av acetaldehyd. En viktig patogenetisk roll i utvecklingen av autoimmuna reaktioner av proinflammatoriska cytokiner (hyperproduktion av tumörnekrosfaktor av Kupffer-celler, såväl som IL1, IL6, IL8) har fastställts i utvecklingen av autoimmuna reaktioner. Dessa cytokiner ökar frisättningen av proteolytiska enzymer från lysosomer och främjar utvecklingen av immunreaktioner. Etanol stimulerar fibrosprocesser i levern, vilket ytterligare främjar utvecklingen av levercirros. Etanol har en nekrobiotisk effekt på levern genom överdriven bildning av acetaldehyd och uttalade autoimmuna reaktioner inducerade av bildandet av alkoholisk hyalin.

Mekanismer för leverskada

Samband med alkohol och dess metaboliter

Gnagare som får alkohol utvecklar endast en fettlever. De är dock inte jämförbara med människors mängd alkohol som kan täcka 50 % av sitt dagliga kaloribehov med alkohol. Denna nivå kan uppnås hos babianer, som utvecklar levercirros efter 2–5 års alkoholkonsumtion. Data som indikerar en direkt hepatotoxisk effekt av alkohol, oberoende av kostförändringar, erhölls hos frivilliga (friska personer och alkoholister) som, efter att ha druckit 300–600 ml 86 % alkohol per dag i 8–10 dagar, utvecklade fettförändringar och strukturella avvikelser i levern, vilket avslöjades genom elektronmikroskopi av leverbiopsier.

Acetaldehyd

Acetaldehyd bildas med deltagande av både AlkDG och MEOS. Hos patienter med alkoholism ökar nivån av acetaldehyd i blodet, men endast en mycket liten del av den lämnar levern.

Acetaldehyd är ett giftigt ämne som orsakar många av symtomen på akut alkoholhepatit. Acetaldehyd är extremt giftigt och reaktivt; det binder till fosfolipider, aminosyrarester och sulfhydrylgrupper, vilket skadar plasmamembran genom att depolymerisera proteiner, vilket orsakar förändringar i ytantigener. Detta resulterar i ökad lipidperoxidation. Acetaldehyd binder till tubulin och skadar därmed cytoskelettets mikrotubuli.

Acetaldehyd interagerar med serotonin, dopamin och noradrenalin, bildar farmakologiskt aktiva föreningar och stimulerar även syntesen av typ I-prokollagen och fibronektin av Ito-celler.

Förmodade hepatotoxiska effekter av acetaldehyd

• Stärka POL
• Bindning till cellmembran
• Mitokondriell elektrontransportkedjastörning
• Hämning av kärnreparation
• Mikrotubuli dysfunktion
• Bildning av komplex med proteiner
• Komplementaktivering
• Stimulering av superoxidbildning av neutrofiler
• Ökad kollagensyntes

Förändringar i intracellulär oxidations-reduktionspotential

I hepatocyter som aktivt oxiderar alkoholnedbrytningsprodukter sker en signifikant förändring i NADH/NAD-förhållandet, vilket leder till djupgående metaboliska störningar. Till exempel ökar oxidations-reduktionsförhållandet mellan laktat och pyruvat avsevärt, vilket leder till mjölksyraacidos. Sådan acidos, i kombination med ketos, stör utsöndringen av urater och leder till utveckling av gikt. Förändringar i oxidations-reduktionspotentialen spelar också en roll i patogenesen av fettlever, kollagenbildning, störningar i steroidmetabolismen och en bromsning av glukoneogenesen.

Mitokondrier

Svullnad av mitokondrier och förändringar i deras cristae detekteras i hepatocyter, vilket troligen beror på acetaldehydens verkan. Mitokondriella funktioner störs: oxidationen av fettsyror och acetaldehyd hämmas, aktiviteten hos cytokromoxidas, den respiratoriska enzymkedjan reduceras och oxidativ fosforylering hämmas.

Vatten- och proteinretention i hepatocyter

Hos råttor hämmade alkohol utsöndringen av nysyntetiserade glykoproteiner och albumin från hepatocyter. Detta kan bero på att acetaldehyd binder till tubulin och därigenom skadar mikrotubuli som proteinutsöndringen från cellen är beroende av. Hos råttor som fick alkohol ökade innehållet av fettsyrabindande protein i hepatocyter, vilket delvis förklarar den totala ökningen av cytosoliskt protein.

Följaktligen orsakar ansamling av protein vätskeretention, vilket leder till svullnad av hepatocyter, vilket är den främsta orsaken till hepatomegali hos patienter med alkoholism.

Hypermetaboliskt tillstånd

Kronisk alkoholkonsumtion ökar syreförbrukningen, till stor del på grund av ökad NADH-oxidation. Ökat syrebehov i levern skapar en alltför hög syregradient längs sinusoiderna, vilket resulterar i hepatocytnekros i zon 3 (centrilobulär). Nekros i detta område kan orsakas av hypoxi. Zon 3 innehåller den högsta koncentrationen av P450-II-E1, och detta område visar också de mest signifikanta förändringarna i oxidations-reduktionspotentialen.

Ökat fettinnehåll i levern

En ökning av mängden fett i levern kan bero på intag med mat, penetration av fria fettsyror från fettvävnad till levern, eller syntesen av fett i själva levern. I varje enskilt fall beror orsaken på dosen alkohol som konsumeras och fetthalten i maten. Efter ett snabbt engångsintag av en stor dos alkohol finns fettsyror i levern som kommer från fettvävnad. Vid kronisk alkoholkonsumtion observeras däremot en ökning av syntesen och en minskning av nedbrytningen av fettsyror i levern.

Immun leversjukdom

Immunmekanismer kan förklara de sällsynta fallen av leversjukdomsprogression trots upphörande av alkoholkonsumtion. Överdriven alkoholkonsumtion leder dock sällan till bildandet av en histologisk bild av kronisk aktiv hepatit med immunstörningar. Virala markörer för hepatit B och C bör saknas.

Vid alkoholisk leversjukdom detekteras en kränkning av humoral immunitet, vilket manifesteras av en ökning av nivån av serumimmunoglobuliner och avsättning av IgA längs leverns sinusoidväggar.

Leverskador på grund av nedsatt cellulär immunitet har påvisats med hjälp av antikroppssvaret mot membranantigener i alkoholskadade kaninhepatocyter. Hos patienter med alkoholhepatit utövar cirkulerande lymfocyter en direkt cytotoxisk effekt på olika målceller. I det aktiva stadiet av alkoholhepatit innehåller infiltratet huvudsakligen neutrofiler, vilka snart ersätts av lymfocyter. Distributionen och persistensen av lymfocyter som uttrycker CD4- och CD8-antigener vid aktivt progredierande alkoholhepatit med ökat uttryck av det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet på hepatocyter, liksom deras association med alkoholhyalin och nekros, stöder antagandet att cytotoxiska interaktioner mellan T-lymfocyter och hepatocyter spelar en roll i bildandet och konsolideringen av alkoholisk leverskada.

Antigenstimulatorns natur är okänd. En sådan roll tillskrevs Mallorys alkoholiska hyalin, men dessa data bekräftades inte. Det är osannolikt att ett sådant antigen skulle vara alkohol eller dess metaboliter på grund av deras molekylers lilla storlek, men de kan fungera som haptener. Acetaldehyd-kollagenkomplex hittades i leverbiopsiprover från patienter med alkoholrelaterad leversjukdom. Deras mängd korrelerade med parametrarna för sjukdomsaktivitet. Det är möjligt att försämringen av cellulär immunitet är sekundär, dvs. det är kroppens svar på en systemisk sjukdom.

Fibros

Hos patienter med alkoholism kan cirros utvecklas mot bakgrund av fibros utan ett mellanstadium i form av alkoholhepatit. Mekanismen för fibrosbildning har inte fastställts. Mjölksyra, som förstärker fibrogenesen, deltar tydligen i patogenesen vid eventuell allvarlig leverskada.

Fibros uppstår genom omvandlingen av fettlagrande Ito-celler till fibroblaster och myofibroblaster. Typ III-prokollagen finns i presinusoidala kollagenavlagringar (Fig. 20-5). AlkDG kan detekteras i Ito-celler från råttlever.

Den huvudsakliga stimulansen för kollagenbildning är cellnekros, men andra orsaker är möjliga. Zon 3-hypoxi kan vara en sådan stimulans. Dessutom kan en ökning av det intracellulära trycket orsakat av en ökning av hepatocyter också stimulera kollagenbildning.

Sönderfallsprodukterna som bildas under lipidperoxidationen aktiverar Ito-celler och stimulerar kollagensyntesen.

Cytokiner

Endotoxiner finns ofta i perifert blod och ascitesvätska hos svårt sjuka patienter med levercirros. Förekomsten av dessa ämnen, som bildas i tarmen, är förknippad med försämrad endotoxinavgiftning i det retikuloendoteliala systemet och ökad permeabilitet i tarmväggen. Endotoxiner frisätter cytokromer, interleukiner (IL) IL-1, IL-2 och tumörnekrosfaktor (TNF) från icke-parenkymativa celler. Hos patienter som ständigt missbrukar alkohol ökar koncentrationen av TNF, IL-1 och IL-6 i blodet. Vid alkoholhepatit ökar bildandet av TNF av monocyter, nivån av IL-8, en neutrofil kemotaktisk faktor, ökar i plasma, vilket kan vara förknippat med neutrofili och leverinfiltration av neutrofiler. Det är också möjligt att bildandet av cytokiner stimuleras av hepatocyter som aktiveras eller skadas av alkohol.

Det finns en tydlig parallellism mellan den biologiska verkan av vissa cytokiner och de kliniska manifestationerna av akut alkoholrelaterad leversjukdom. Detta inkluderar anorexi, muskelsvaghet, feber, neutrofili och minskad albuminsyntes. Cytokiner stimulerar fibroblastproliferation. Transforming growth factor beta (TGF-beta) stimulerar kollagenbildning av lipocyter. TNF-α kan hämma läkemedelsmetabolism av cytokrom P450, inducera uttryck av komplexa HLA-antigener på cellytan och orsaka hepatotoxicitet. Plasmanivåerna av dessa substanser korrelerar med svårighetsgraden av leverskada.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Patomorfologi för alkoholisk leversjukdom

Fettleversjukdom, alkoholrelaterad hepatit och cirros betraktas ofta som separata former av alkoholrelaterad leversjukdom. Emellertid kombineras ofta deras karakteristiska egenskaper.

Fettleversjukdom (steatos) är den första och vanligaste manifestationen av överdriven alkoholkonsumtion. Det är ett potentiellt reversibelt tillstånd. Fettleversjukdom beror på ansamling av makrovesikulärt fett i form av stora droppar av triglycerider som tränger undan hepatocytkärnan. Mindre vanligt förekommer fett i mikrovesikulär form i form av små droppar som inte tränger undan cellkärnan. Mikrovesikulärt fett bidrar till mitokondrieskador. Levern förstoras och dess yta blir gul.

Alkoholhepatit (steatohepatit) är en kombination av fettlever, diffus leverinflammation och levernekros (ofta fokal) av varierande svårighetsgrad. Levercirros kan också förekomma. Den skadade hepatocyten verkar svullen med granulär cytoplasma (ballongbildning) eller innehåller fibröst protein i cytoplasman (alkoholiska eller hyalina Mallorykroppar). Allvarligt skadade hepatocyter genomgår nekros. Kollagenackumulering och fibros i de terminala levervenolerna utgör ett hot mot leverperfusionen och bidrar till utvecklingen av portalhypertension. Karakteristiska histologiska egenskaper som tyder på progression och utveckling av levercirros inkluderar perivenulär fibros, mikrovesikulär fettackumulering och jättelika mitokondrier.

Levercirros är en progressiv leversjukdom som kännetecknas av omfattande fibros som stör leverns normala arkitektur. Mängden fettdepåer kan variera. Alkoholhepatit kan utvecklas parallellt. Kompensatorisk leverregenerering består av uppkomsten av små noder (mikronodulär levercirros). Med tiden, även med fullständig avhållsamhet från alkohol, kan sjukdomen utvecklas till makronodulär levercirros.

Järnansamling i levern förekommer hos 10 % av personer som missbrukar alkohol, med normal lever, med fettleversjukdom eller cirros. Järnansamling är inte relaterad till järnintag eller järndepåer i kroppen.

Symtom alkoholrelaterad leversjukdom

Symtomen motsvarar sjukdomens stadium och svårighetsgrad. Symtomen blir vanligtvis tydliga hos patienter efter 30 år från sjukdomsdebut.

Fettleversjukdom är vanligtvis asymptomatisk. Hos en tredjedel av patienterna är levern förstorad, slät och ibland smärtsam.

Alkoholhepatit kan förekomma i många former, från en mild, reversibel sjukdom till en livshotande patologi. Vid måttlig svårighetsgrad har patienter vanligtvis dålig näring, klagar över trötthet och kan ha feber, gulsot, smärta i övre högra kvadranten av buken, hepatomegali och ömhet, och ibland leverblödning. Deras tillstånd försämras ofta under de första veckorna efter sjukhusvistelse. Svåra fall kan åtföljas av gulsot, ascites, hypoglykemi, elektrolytrubbningar, leversvikt med koagulopati eller portosystemisk encefalopati, eller andra manifestationer av cirros. Om allvarlig hyperbilirubinemi >20 mg/dl (>360 μmol/l), ökad PT eller INR (ingen effekt efter subkutan administrering av vitamin K) och encefalopati observeras, är risken för död 20–50 % och risken för att utveckla levercirros är 50 %.

Levercirros kan uppvisa minimala tecken på alkoholhepatit eller symtom på komplikationer i sjukdomens slutskede. Portalhypertension (ofta med esofagusvaricer och gastrointestinal blödning, ascites, portosystemisk encefalopati), hepatorenalt syndrom eller till och med utveckling av hepatocellulärt karcinom observeras ofta.

Kronisk alkoholrelaterad leversjukdom kan uppvisa Dupuytrens kontraktur, spindelangiom, perifer neuropati, Wernickes encefalopati, Korsakoffs psykos och tecken på hypogonadism och feminisering hos män (t.ex. slät hud, avsaknad av manlig skallighet, gynekomasti, testikelatrofi). Dessa tecken är mer benägna att återspegla effekterna av alkoholism än leversjukdom. Undernäring kan orsaka förstoring av parotiskörtlarna. Hepatit C-virusinfektion förekommer hos cirka 25 % av alkoholister, en kombination som avsevärt förvärrar utvecklingen av leversjukdomen.

Alkoholrelaterad leversjukdom har följande former:

• Alkoholisk adaptiv hepatopati
• Alkoholhaltig fettleversjukdom
• Alkoholhaltig leverfibros
• Akut alkoholhepatit
• Kronisk alkoholhepatit
• Alkoholisk levercirros
• Hepatocellulärt karcinom

AF Bluger och IN Novitsky (1984) betraktar dessa former av alkoholrelaterad leverskada som successiva steg i en enda patologisk process.

Alkoholrelaterad leversjukdom kan diagnostiseras under rutinmässiga tester, såsom för livförsäkring eller andra medicinska tillstånd, när hepatomegali, förhöjda serumtransaminaser, GGT eller makrocytos detekteras.

[ 30 ], [ 31 ]

Diagnostik alkoholrelaterad leversjukdom

Alkohol anses vara en orsak till leversjukdom hos alla patienter som konsumerar mer än 80 g alkohol per dag. Om diagnosen misstänks utförs leverfunktionstester, fullständigt blodstatus och serologiska tester för hepatit. Det finns inga specifika tester för att bekräfta alkoholrelaterad leversjukdom.

Måttlig förhöjning av aminotransferasnivåer (< 300 IE/L) återspeglar inte graden av leverskada. Senare överstiger ASAT-nivåerna ALAT och deras förhållande är större än 2. Orsaken till minskningen av ALAT är brist på pyridoxinfosfat (vitamin B6 ₎, vilket är nödvändigt för enzymfunktionen. Dess effekt på ASAT är mindre uttalad. Serumnivåerna av gamma-glutamyltranspeptidas (GGT) ökar som ett resultat av etanolinducerad stimulering av enzymet. Makrocytos (genomsnittlig korpuskulär volym större än 100) återspeglar den direkta effekten av alkohol på benmärgen, såväl som utvecklingen av makrocytisk anemi på grund av folatbrist, karakteristiskt för undernäring vid alkoholism. Leversjukdomens svårighetsgrad bestäms av serumbilirubinhalten (sekretorisk funktion), PT eller INR (leverns syntetiska kapacitet). Trombocytopeni kan bero på den direkta toxiska effekten av alkohol på benmärgen eller på hypersplenism, vilket observeras vid portalhypertension.

Instrumentell undersökning krävs vanligtvis inte för diagnos. Om den utförs av andra skäl kan ultraljud eller datortomografi i buken bekräfta fettlever eller påvisa splenomegali, portalhypertension eller ascites.

Patienter med avvikelser som tyder på alkoholrelaterad leversjukdom bör screenas för andra leversjukdomar som kräver behandling, särskilt viral hepatit. Eftersom egenskaperna hos fettlever, alkoholrelaterad hepatit och cirros ofta förekommer samtidigt, är en noggrann karakterisering av fynden viktigare än att beställa en leverbiopsi. En leverbiopsi utförs för att fastställa leversjukdomens svårighetsgrad. Om järnavsättning detekteras kan kvantitativ järnbestämning och genetisk testning hjälpa till att utesluta ärftlig hemokromatos som orsak.

Allmänna principer för bevis på alkoholrelaterad etiologi för leverskada

1. Analys av anamnesdata gällande mängd, typ och varaktighet av alkoholkonsumtion. Det bör beaktas att patienter ofta döljer dessa uppgifter.
2. Identifiering av markörer (stigmatiseringar) för kronisk alkoholism under undersökning:

• karakteristiskt utseende: "skrynkligt utseende" ("sedelsedelutseende"); uppsvällt lilablått ansikte med ett nätverk av vidgade hudkapillärer i området kring näsvingarna ("alkoholistens röda näsa"), kinderna, öronen; svullnad av ögonlocken; venös trängsel i ögongloben; uttalad svettning; spår av tidigare skador och benfrakturer, brännskador, frostskador;
• tremor i fingrar, ögonlock, tunga;
• undervikt; fetma är vanligt;
• förändringar i beteende och känslomässig status (eufori, liderlighet, förtrogenhet, ofta psykisk depression, känslomässig instabilitet, sömnlöshet);
• Dupuytrens kontraktur, hypertrofi av parotiskörtlarna;
• muskelatrofi;
• uttalade tecken på hypogonadism hos män (testikelatrofi, kvinnlig hårväxt, lågt uttryck av sekundära sexuella egenskaper, gynekomasti).

3. Identifiering av samtidiga sjukdomar i inre organ och nervsystemet - följeslagare till kronisk alkoholism: akut erosiv, kronisk erosiv och kronisk atrofisk gastrit, magsår; kronisk pankreatit (ofta förkalkning); malabsorptionssyndrom; kardiopati; polyneuropati; encefalopati.
4. Karakteristiska laboratoriedata:

• Fullständigt blodstatus - normo-, hypo- eller hyperkromisk anemi, leukopeni, trombocytopeni;
• Biokemiskt blodprov: ökad aktivitet av aminotransferaser (alkoholisk leverskada kännetecknas av en mer signifikant ökning av asparaginsyraaminotransferas), gamma-glutamyltranspeptidas (även i frånvaro av en ökning av nivån av aminotransferaser), alkaliskt fosfatas; hyperurikemi; hyperlipidemi;
• Immunologiskt blodprov: förhöjda nivåer av immunglobulin A.

Karakteristiska histologiska data vid studien av leverbiopsier:

• detektion av alkoholisk hyalin (Mallorykroppar) i hepatocyter;
• fettdegeneration;
• perivenulär leverskada;
• pericellulär fibros.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Tidig diagnos

Tidig diagnos beror till stor del på läkarens vakenhet. Om läkaren misstänker att patienten missbrukar alkohol bör CAGE-frågeformuläret användas. Varje positivt svar är värt 1 poäng. En poäng på 2 poäng eller mer tyder på att patienten har alkoholrelaterade problem. De första manifestationerna av sjukdomen kan vara ospecifika dyspeptiska symtom: anorexi, morgonillamående och rapningar.

[ 39 ], [ 40 ]

CAGE-frågeformulär

• Har du någonsin känt ett behov av att bli full så att du svimmar?
• Blir du någonsin irriterad när någon kommer med förslag om alkoholkonsumtion?
• Känner du dig skyldig för att du dricker för mycket alkohol?
• Dricker du alkohol på morgonen för att bota baksmälla?
• diarré, vag smärta och ömhet i övre högra kvadranten av buken eller feber.

En patient kan söka medicinsk hjälp på grund av sådana konsekvenser av alkoholism som social missanpassning, svårigheter att utföra sitt arbete, olyckor, olämpligt beteende, kramper, skakningar eller depression.

Alkoholrelaterad leversjukdom kan diagnostiseras under rutinmässiga tester, såsom för livförsäkring eller andra medicinska tillstånd, när hepatomegali, förhöjda serumtransaminaser, GGT eller makrocytos detekteras.

Fysiska tecken behöver inte tyda på patologi, även om en förstorad och smärtsam lever, framträdande kärlspindlar och karakteristiska tecken på alkoholism bidrar till korrekt diagnos. Kliniska data återspeglar inte histologiska förändringar i levern, och biokemiska parametrar för leverfunktionen kan vara normala.

[ 41 ], [ 42 ]

Biokemiska indikatorer

Serumtransaminasaktiviteten överstiger sällan 300 IE/L. Aktiviteten hos AST, som frisätts från alkoholskadade mitokondrier och glatt muskelvävnad, är ökad i större utsträckning än aktiviteten hos ALAT, som är lokaliserad i levern. Vid alkoholrelaterad leversjukdom överstiger AST/ALAT-förhållandet vanligtvis 2, vilket delvis beror på att patienter utvecklar brist på pyridoxalfosfat, en biologiskt aktiv form av vitamin B6, som är nödvändig för båda enzymernas funktion.

Bestämning av serum-GGT-aktivitet används ofta som ett screeningtest för alkoholism. Ökad GGT-aktivitet beror främst på enzyminduktion, men levercellers skada och kolestas kan spela en roll. Detta test ger många falskt positiva resultat på grund av andra faktorer, såsom mediciner och samtidiga sjukdomar. Falskt positiva resultat observeras hos patienter vars GGT-aktivitet ligger vid den övre gränsen för normalvärde.

Serumaktiviteten av alkaliskt fosfatas kan vara markant förhöjd (mer än 4 gånger över det normala), särskilt hos patienter med svår kolestas och alkoholhepatit. Serum-IgA kan vara extremt högt.

Bestämning av alkoholhalt i blod och urin kan användas kliniskt hos patienter som missbrukar alkohol men förnekar det.

Vid alkoholöverskott och kronisk alkoholism observeras ospecifika förändringar i blodserumet, inklusive ökade nivåer av urinsyra, laktat och triglycerider, samt minskat glukos och magnesium. Hypofosfatemi är associerad med nedsatt tubulär njurfunktion oberoende av nedsatt leverfunktion. Låga serumnivåer av trijodtyronin (T3) återspeglar tydligen minskad omvandling av T4 till T3 i levern. T3-nivåerna är omvänt proportionella mot svårighetsgraden av alkoholrelaterad leversjukdom.

Typ III-kollagen kan bedömas genom serumnivåer av prokollagen typ III-peptider. Serumnivåer av typ IV-kollagen och laminin möjliggör bedömning av basalmembrankomponenter. Resultaten av dessa tre tester korrelerar med sjukdomens svårighetsgrad, graden av alkoholhepatit och alkoholkonsumtion.

Andra biokemiska serumparametrar tyder snarare på alkoholmissbruk än på alkoholrelaterad leversjukdom. De inkluderar bestämning av serumglutamatdehydrogenasaktivitet, det mitokondriella isoenzymet AST. Serumicke-kolhydrattransferrin kan vara en användbar indikator på alkoholöverskott oberoende av leversjukdom, men dess mätning är inte tillgänglig i alla laboratorier.

Även känsliga biokemiska metoder kanske inte upptäcker alkoholrelaterad leversjukdom, så i tveksamma fall bör en leverbiopsi utföras.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ]

Hematologiska förändringar

Makrocytos med en genomsnittlig korpuskulär volym större än 95 fl (95 μm3 ⁾ beror troligen på alkoholens direkta effekt på benmärgen. Brist på folat och vitamin B12 beror på undernäring. Hos 90 % av patienter med alkoholism ses en kombination av ökad genomsnittlig korpuskulär volym och ökad GGT-aktivitet.

Leverbiopsi

En leverbiopsi bekräftar leversjukdom och alkoholmissbruk som den mest sannolika orsaken. I ett samtal med patienten kan risken för leverskador betonas mer övertygande.

Leverbiopsi har ett viktigt prognostiskt värde. Fettförändringar i sig har inte en så allvarlig betydelse som perivenulär skleros, som är ett förstadium till cirros. Baserat på biopsin är det också möjligt att bekräfta diagnosen redan utvecklad cirros.

Icke-alkoholrelaterad steatohepatit (NASH) kan orsakas av olika orsaker. Till skillnad från alkoholrelaterade skador är förändringarna vid NASH mer lokaliserade i den periportala zonen.

Behandling alkoholrelaterad leversjukdom

Undvikande av alkohol är den viktigaste behandlingen; det kan förhindra ytterligare leverskador och därmed förlänga livet. Utmärkta resultat kan uppnås genom stödgrupper som Anonyma Alkoholister, förutsatt att patienten är positivt motiverad.

Patienter med svåra somatiska skador vägrar alkohol oftare än patienter med psykiska störningar. Enligt data som erhållits under långtidsobservation av män som inlagts på hepatologisk klinik spelade svår sjukdom en avgörande roll i beslutet att vägra alkoholkonsumtion.

Kontinuerlig medicinsk vård är också viktig. En studie av uppföljningsdata om patienter med alkoholrelaterad leversjukdom som behandlades på Royal Free Hospital mellan 1975 och 1990 fann att 50 % förblev avhållsamma, 25 % drack alkohol men inte i överdrivet hög grad, och 25 % fortsatte att missbruka alkohol trots behandling. För mindre allvarliga fall kan en läkare eller sjuksköterska begränsa behandlingen till "korta råd". Detta är effektivt i 38 % av fallen, även om resultaten ofta är tillfälliga. I mer allvarliga fall bör patienten remitteras till en psykiater.

Utvecklingen av abstinenssyndrom (delirium tremens) kan förebyggas genom att förskriva klormetiazol eller klordiazepoxid.

Förbättringen av patientens tillstånd mot bakgrund av alkoholavhållsamhet och sängläge är ibland så imponerande att den faktiskt möjliggör diagnosen tidigare alkoholism.

Under perioden med alkoholabstinens eller återhämtning från leverdekompensation ordineras patienter ytterligare näringsämnen i form av proteiner och vitaminer. Initialt bör proteininnehållet vara 0,5 g/kg, sedan ökas det så snabbt som möjligt till 1 g per 1 kg kroppsvikt. Encefalopati kan vara en anledning till att begränsa proteinintaget. Sådana patienter har vanligtvis otillräckliga kaliumreserver, så som regel läggs kaliumklorid med magnesium och zink till kosten. Stora doser vitaminer ordineras, särskilt grupp B, C och K (intravenöst vid behov).

Medelklasspatienter bör naturligtvis rådas att helt avstå från alkohol, särskilt om leverbiopsi har visat zon 3-fibros. Om de inte kan följa en alkoholfri behandling rekommenderas de att följa en välbalanserad kost med ett proteininnehåll på 1 g per 1 kg kroppsvikt, med ett energivärde på minst 2000 kcal. Måttliga vitamintillskott är önskvärda.

Symtomatisk behandling innefattar stödjande vård. Kosttillskott och B-vitaminer är nödvändiga, särskilt under de första dagarna av alkoholavhållsamhet. Dessa åtgärder påverkar dock inte resultatet ens hos sjukhusvårdade patienter med alkoholhepatit. Alkoholavvänjning kräver användning av bensodiazepiner (t.ex. diazepam). Överdriven sedering hos patienter med etablerad alkoholrelaterad leversjukdom kan påskynda utvecklingen av hepatisk encefalopati.

Det finns få specifika behandlingar för alkoholrelaterad leversjukdom. Effekten av glukokortikoider vid alkoholrelaterad hepatit är kontroversiell, men de är reserverade för patienter med den allvarligaste sjukdomen. Läkemedel som förväntas minska fibros (t.ex. kolchicin, penicillamin) eller inflammation (t.ex. pentoxifyllin) har varit ineffektiva. Propyltiouracil kan ha viss nytta vid behandling av det förmodade hypermetaboliska tillståndet i alkoholrelaterad lever, men dess effekt har inte bekräftats. Antioxidanter (t.ex. S-adenosyl-b-metionin, fleromättad fosfatidylkolin) har visat lovande förbättring av leverskador men kräver ytterligare studier. Antioxidanter som silymarin (mjölktistel) och vitamin A och E har inte visat sig vara effektiva.

Levertransplantation kan öka femårsöverlevnaden för patienter till mer än 80 %. Eftersom upp till 50 % av patienterna fortsätter att dricka alkohol efter transplantation kräver de flesta program sex månaders avhållsamhet från alkohol innan en transplantation utförs.

Prognos

Prognosen för alkoholrelaterad leversjukdom bestäms av svårighetsgraden av leverfibros och inflammation. Med eliminering av alkohol är fetthepatos och alkoholrelaterad hepatit utan fibros reversibla; vid alkoholabstinens sker fullständig remission av fetthepatos inom 6 veckor. Med utveckling av levercirros och dess komplikationer (ascites, blödning) är femårsöverlevnaden cirka 50 %: siffran kan vara högre vid alkoholabstinens och lägre vid fortsatt alkoholkonsumtion. Alkoholrelaterad leversjukdom, särskilt i kombination med kronisk viral hepatit C, predisponerar för utveckling av hepatocellulärt karcinom.

[ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ]