Orsaker till Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom anses vara den vanligaste typen av åldersrelaterad demens: denna patologi förekommer i cirka 40 % av alla diagnostiserade demensfall. För hundra år sedan ansågs sjukdomen vara mycket sällsynt. Men idag ökar antalet patienter snabbt: så mycket att sjukdomen redan klassificeras som en epidemisk patologi. Och det värsta är att de exakta orsakerna till Alzheimers sjukdom ännu inte har fastställts. Läkare slår larm, eftersom bristen på tillräcklig information om orsakerna inte gör det möjligt att stoppa sjukdomens utveckling, vilket ofta leder till patienternas död.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Orsaker till Alzheimers sjukdom

Orsakerna till utvecklingen av en sådan sjukdom som Alzheimers sjukdom har inte klarlagts helt av forskare än idag. Flera antaganden har presenterats som skulle kunna förklara uppkomsten och ytterligare försämringen av degenerativa reaktioner i centrala nervsystemet. Men: inget av de befintliga antagandena erkänns av forskarsamhället.

De störningar i hjärnan som följer med Alzheimers sjukdom upptäcks under diagnosen: dock har ingen ännu kunnat fastställa mekanismerna för ursprunget och utvecklingen av atrofi av hjärnstrukturer.

Experter medger att Alzheimers sjukdom inte har en, utan åtminstone flera orsaker. Genetiska defekter spelar huvudrollen i dess utveckling: detta gäller särskilt för sällsynta typer av sjukdomen som börjar utvecklas i relativt tidig ålder (före 65 år).

Ärftlig Alzheimers sjukdom överförs autosomalt dominant. Vid denna typ av överföring är sannolikheten för att sjukdomen uppstår hos ett barn lika med 50 %, mer sällan – 100 %.

Ganska nyligen har forskare kunnat identifiera tre patogena gener som fungerar som provokatörer i utvecklingen av tidig senil demens. Oftast diagnostiseras Alzheimers sjukdom provocerad av en förändring i genen som finns på kromosom XIV. En sådan defekt förekommer hos cirka 65% av patienterna med denna sjukdom.

Ungefär 4 % av fallen av ärftlig Alzheimers sjukdom är associerade med en defekt gen på kromosom I. Vid en sådan defekt utvecklas sjukdomen inte alltid, utan endast i närvaro av vissa riskfaktorer.

[ 6 ]

Teorier om utveckling

Under de senaste decennierna har forskare forskat mycket om orsakerna till Alzheimers sjukdom. Den exakta orsaken till sjukdomen är dock fortfarande oklar. Idag har specialister en betydande lista med teoretiska antaganden som kan förklara varför Alzheimers sjukdom uppstår. Det finns tydliga bevis för att patologin har ett heterogent ursprung - det vill säga att den hos vissa patienter orsakas av ärftlighet, och hos andra - av andra orsaker. Det är också allmänt accepterat att den tidiga utvecklingen av sjukdomen (före 65 års ålder) huvudsakligen är relaterad till den ärftliga typen. Sådana ärftliga tidiga varianter utgör dock endast 10 % av det totala antalet personer som insjuknar.

För inte så länge sedan genomförde forskare en annan studie, där de lyckades identifiera tre gener som är ansvariga för den ärftliga tendensen till Alzheimers sjukdom. Om en person har denna kombination av gener uppskattas risken att utveckla sjukdomen till 100 %.

Men inte ens forskares kolossala genombrott inom molekylärgenetik kunde besvara frågan om utvecklingen av Alzheimers sjukdom hos majoriteten av patienterna.

Vilka teorier föreslår forskare för att besvara frågan om orsakerna till Alzheimers sjukdom? Det finns mer än ett dussin sådana teorier, men tre av dem anses vara ledande.

Den första teorin är "kolinerg". Den är grunden för de flesta behandlingsmetoder som används för Alzheimers sjukdom. Enligt detta antagande utvecklas sjukdomen på grund av minskad produktion av en sådan neurotransmittor som acetylkolin. Nyligen har denna hypotes fått ett stort antal vederläggningar, och den viktigaste av dem är att läkemedel som korrigerar bristen på acetylkolin inte är särskilt effektiva vid Alzheimers sjukdom. Förmodligen sker andra kolinerga processer i kroppen – till exempel igångsättning av fulllängdsamyloidaggregation, och som ett resultat generaliserad neuroinflammation.

För nästan trettio år sedan föreslog forskare en andra potentiell teori, kallad "amyloid"-teorin. Enligt denna hypotes är den primära orsaken till Alzheimers sjukdom ansamlingen av β-amyloid. Informationsbäraren som kodar för proteinet som ligger till grund för bildandet av β-amyloid är lokaliserad i kromosom 21. Vad indikerar tillförlitligheten hos denna teori? Först och främst det faktum att alla individer med en ytterligare kromosom 21 (Downs syndrom) har en patologi som liknar Alzheimers sjukdom vid 40 års ålder. Bland annat framkallar APOE4 (den grundläggande faktorn för sjukdomen) överdriven ansamling av amyloid i hjärnvävnaden innan kliniska tecken på sjukdomen upptäcks. Även under experiment på transgena gnagare där en muterad typ av APP-genen syntetiserades, observerades fibrillära ansamlingar av amyloid i deras hjärnstrukturer. Dessutom observerades gnagare uppvisa andra smärtsamma symtom som är karakteristiska för Alzheimers sjukdom.

Forskare har lyckats skapa ett specifikt serum som rengör hjärnstrukturer från amyloidavlagringar. Dess användning hade dock ingen uttalad effekt på förloppet av Alzheimers sjukdom.

Den tredje grundläggande hypotesen var tau-teorin. Om vi ska tro på detta antagande börjar serien av sjukdomar vid Alzheimers sjukdom med en strukturell störning av tau-proteinet (protein tau, MAPT). Som forskare har föreslagit binder strängar av maximalt fosforylerat tau-protein till varandra. Som ett resultat bildas neurofibrillära trassel i neuroner, vilket leder till en störning i integrationen av mikrotubuli och till ett fel i den intraneuronala transportmekanismen. Dessa processer framkallar en förändring i den biokemiska signaleringen mellan cellerna och leder därefter till celldöd.

Andliga orsaker till Alzheimers sjukdom

Vissa experter menar att Alzheimers sjukdom är resultatet av avlagringar av amyloida proteinsubstanser på de platser där neuroner ansluter – inuti synapser. Proteinsubstanser bildar en viss typ av koppling med andra ämnen, vilket verkar koppla samman neuronernas insida och deras grenar. Denna process är skadlig för cellernas normala funktion: neuronen förlorar förmågan att ta emot och överföra impulser.

Enligt antagandena från vissa specialister som är engagerade i andlig praktik hämmas kopplingen mellan makromolekyler i stadiet mellan den del av hjärnan som ansvarar för logik och lymfsystemet. Samtidigt med förlusten av minne, intelligens, orienteringsförmåga och förmågan att tala, behåller en person social anpassning, musikaliskt gehör och förmågan att känna.

Alzheimers sjukdom uppträder alltid under andra halvan av livet: detta kan innebära att kontakten med sig själv går förlorad, eller överförs till den fysiska nivån. Patienterna "faller bokstavligen in i barndomen", och tydlig försämring noteras.

Växande avbrott som påverkar korttidsminnet indikerar en separation från ansvar för det som finns i den omedelbara omgivningen. En person som inte minns och lever utanför verkligheten kan initialt inte vara ansvarig för någonting. Disharmonin i memoreringsprocesserna leder till att patienten bara lever i nuet, eller så lyckas hen koppla samman det förflutna och nuet. Att leva i "här och nu"-typen kan bli ett olösligt problem, och till och med skrämmande. Detsamma kan sägas om den gradvisa förlusten av orientering. En person inser att hen ännu inte har uppnått det verkliga målet i livet, men vägen som hen borde röra sig på är förlorad. Hen förlorar referenspunkter för sin plats, vet inte vart hens väg leder. Eftersom resenären inte ser ljuset längs sin väg förlorar hen också hoppet.

Resultatet blir upprepad och långvarig depression och förlust av tro på framtiden.

Eftersom självkontroll också gradvis kommer att bli av, kan patienter uppleva spontana känslomässiga utbrott – som ett litet barn, till exempel. Alla lärorika stunder som utvecklats under livet förstörs. På natten kan en sådan person vakna upp i mörkret och skrika att hen inte vet sitt namn och var hen befinner sig.

Förlust av talförmåga kan tyda på bristande lust att tala – världen väcker trots allt inga andra känslor hos patienten än förvirring.

Depression indikerar ofta avslappning, en återhämtning till det förflutna och det nuvarande sinnestillståndet. En patient med Alzheimers sjukdom kan skapa en känsla av eufori hos sig själv och stanna kvar i den under lång tid.

Eftersom Alzheimers sjukdom förstärker åldersrelaterade nedbrytningsfenomen, visar det på det allmänna tillståndet i samhället, vilket "ger ut" ett ökande antal patienter med denna sjukdom. En så sannolik orsak till Alzheimers sjukdom som förkalkning kan drabba nästan alla kärl. Proteinavlagringar bildas mycket tidigare än kalk-, kolesterol- eller lipidavlagringar, så det är nödvändigt att rikta all uppmärksamhet mot denna faktor, anser många experter.

Dödsorsaker vid Alzheimers sjukdom

Enligt den senaste statistiken är cirka 60 % av Alzheimerspatienter predisponerade att dö inom tre år efter sjukdomens debut. När det gäller dödlighet ligger Alzheimers sjukdom på fjärde plats, efter hjärtinfarkt, stroke och onkologi.

Alzheimers sjukdom börjar gradvis, nästan omärkligt: patienterna själva upplever en konstant känsla av trötthet och minskad hjärnaktivitet. De första tecknen uppträder vid ungefär 60-65 års ålder och ökar gradvis och förvärras.

Dödsorsaken vid Alzheimers sjukdom är i de allra flesta fall svikt i nervcentra i hjärnan – de centra som ansvarar för vitala organs funktion. Till exempel kan patienten utveckla allvarliga dysfunktioner i matsmältningssystemet, förlora det så kallade muskelminnet, som ansvarar för hjärtslag och lungfunktion. Som ett resultat uppstår hjärtstillestånd, eller kronisk lunginflammation utvecklas, eller andra livshotande komplikationer uppstår.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogenesen av Alzheimers sjukdom

Som vi redan har noterat tidigare har forskare inte noggranna verifierade data om de verkliga orsakerna till Alzheimers sjukdom. Men det faktum att sjukdomen utvecklas snabbt i hög ålder kan redan betraktas som ett visst beroende av ålder. Åldersrelaterade förändringar kan betraktas som den främsta riskfaktorn för Alzheimers sjukdom.

Följande faktorer kan anses vara helt irreparabla:

• hög ålder (enligt statistik upptäcks Alzheimers sjukdom i mer än 40% av fallen hos personer över 90 år);
• tillhör det kvinnliga könet;
• tidigare traumatiska hjärnskador, vilket inkluderar skador på skallen under förlossningen;
• svår stress;
• frekvent eller långvarig depression;
• dålig intellektuell utveckling (t.ex. brist på utbildning );
• låg mental aktivitet under hela livet.

Teoretiskt korrigerbara faktorer inkluderar:

• överdrivet tryck på blodkärlen på grund av högt blodtryck och/eller ateroskleros;
• hyperlipidemi;
• högt blodsocker, diabetes;
• luftvägs- eller kranskärlssjukdomar som bidrar till ett tillstånd av långvarig hypoxi.

En person kan minska risken för att utveckla Alzheimers sjukdom om han eller hon eliminerar de vanligaste riskfaktorerna:

• övervikt;
• fysisk inaktivitet;
• överdrivet koffeinintag;
• rökning;
• låg mental aktivitet.

Tyvärr finns det ett bevisat faktum: okunskap och trångsynthet kan direkt påverka sjukdomens utveckling. Låg intelligens, dåligt tal, snäv syn – dessa är också troliga orsaker till Alzheimers sjukdom.

Patogenetiska egenskaper hos Alzheimers sjukdom

• Neuropatologiska egenskaper vid Alzheimers sjukdom.

Med sjukdomens uppkomst observeras förlust av nervceller, synaptiska kopplingar i hemisfärernas cortex och i enskilda subkortikala zoner störs. När neuroner dör, atrofierar de skadade zonerna, och degenerativa processer observeras som påverkar temporalloberna och parietalloberna, området kring den främre delen av cingulära cortex och cingulära gyrus.

Amyloidavlagringar och neurofibrillära trassel kan ses under ett mikroskop under en obduktion. Avlagringarna uppträder som kondensationer av amyloid och cellulära element i och på ytan av neuroner. De förstoras i cellerna och bildar fibrösa, täta strukturer som ibland kallas trassel. Äldre personer har ofta dessa avlagringar i hjärnan, men patienter med Alzheimers sjukdom har särskilt många av dem, ofta i specifika områden i hjärnan (såsom tinningloberna).

• Biokemiska egenskaper hos Alzheimers sjukdom.

Forskare har fastställt att Alzheimers sjukdom är en proteinopati – en patologi relaterad till ansamling av onormalt strukturerade proteiner i hjärnstrukturer, inklusive β-amyloid och tau-protein. Ansamlingarna bildas av små peptider, 39–43 aminosyror långa: de kallas β-amyloider. De är delar av prekursorproteinet APP – ett transmembranprotein som är involverat i utvecklingen och regenereringen av nervceller. Hos patienter med Alzheimers sjukdom genomgår APP proteolys genom mekanismer som fortfarande är oklara och delar sig i peptider. De β-amyloidsträngar som bildas av peptiden klibbar ihop mellan cellerna och bildar kompaktioner – de så kallade senila plack.

Enligt en annan klassificering representerar Alzheimers sjukdom också en klass av tauopatier - sjukdomar relaterade till felaktig, onormal aggregering av tau-protein. Varje nervcell har ett cellulärt skelett, delvis bestående av mikrorör. Dessa rör fungerar som en slags vägledning för näringsämnen och andra ämnen: de förbinder cellens centrum med dess periferi. Tau-protein, tillsammans med vissa andra proteiner, upprätthåller en förbindelse med mikrorör - till exempel är det deras stabilisator efter fosforyleringsreaktionen. Alzheimers sjukdom kännetecknas av överdriven, maximal fosforylering, vilket leder till att proteinsträngar limmas. Detta stör i sin tur transportmekanismen i nervcellen.

• Patologiska egenskaper vid Alzheimers sjukdom.

Det finns inga data om hur mekanismen för störning av produktionen och ytterligare ansamling av amyloidpeptider leder till patologiska förändringar som är karakteristiska för Alzheimers sjukdom. Ansamlingen av amyloid positionerades som den huvudsakliga länken i nervcellernas degenerativa process. Kanske stör ansamlingarna homeostasen av kalciumjoner, vilket leder till apoptos. Samtidigt upptäcktes det att amyloid ansamlas i mitokondrier och blockerar funktionen hos enskilda enzymer.

Inflammatoriska reaktioner och cytokiner är sannolikt av betydande patofysiologisk betydelse. Den inflammatoriska processen åtföljs av oundvikliga vävnadsskador, men vid Alzheimers sjukdom spelar detta en sekundär roll eller är en indikator på immunsvaret.

• Genetiska egenskaper hos Alzheimers sjukdom.

Tre gener som är ansvariga för den tidiga utvecklingen av Alzheimers sjukdom (före 65 års ålder) har identifierats. Nyckelrollen ges till APOE, även om inte alla fall av sjukdomen är associerade med denna gen.

Mindre än 10 % av tidiga sjukdomar är relaterade till familjära mutationer. Förändringar har hittats i generna APP, PSEN1 och PSEN2, vilka främst påskyndar frisättningen av ett litet protein som kallas abeta42, huvudingrediensen i amyloidavlagringar.

De upptäckta generna indikerar inte predisposition, men ökar delvis risken. Den vanligaste genetiska faktorn anses vara den familjära allelen E4, relaterad till APOE-genen. Nästan 50 % av fallen av sjukdomsutvecklingen är associerade med den.

Forskare tror enhälligt att andra gener, med varierande grad av sannolikhet, är relaterade till utvecklingen av Alzheimers sjukdom. För närvarande har specialister analyserat cirka fyrahundra gener. Till exempel är en av de upptäckta varianterna av RELN involverad i utvecklingen av Alzheimers sjukdom hos kvinnliga patienter.