Hereditär sfärocytos (Minkowski-Schoffars sjukdom)

Ärftlig sfärocytos (Minkowski-Chauffards sjukdom) är en hemolytisk anemi baserad på strukturella eller funktionella störningar i membranproteiner, som uppstår vid intracellulär hemolys.

Den tyske terapeuten O. Minkowski (1900) var den förste som beskrev familjär hemolytisk anemi; M.A. Chauffard (1907), en fransk terapeut, upptäckte en minskning av erytrocyternas resistens och den därmed sammanhängande ökningen av hemolys hos patienter.

Sjukdomen är utbredd, med en incidens på 1:5 000 i befolkningen. Den överförs autosomalt dominant; cirka 25 % av fallen är sporadiska och orsakade av uppkomsten av en ny mutation.

Det är vanligare bland invånare i Nordeuropa, där sjukdomen har en prevalens på 1 av 5000 invånare.

Autosomalt dominant nedärvning förekommer i cirka 75 % av fallen. Svårighetsgraden av anemi och graden av sfärocytos kan variera mellan familjemedlemmar. I 25 % av fallen finns ingen familjehistoria. Hos vissa patienter är förändringarna i laboratorieparametrar minimala, vilket tyder på ett autosomalt recessivt nedärvningsmönster, medan andra fall är resultatet av spontana mutationer.

Hur utvecklas Minkowski-Chauffards sjukdom?

Förknippad med en ärftlig defekt i erytrocytmembranet i form av brist på vissa strukturella proteiner (spektriner, ankyriner, aktiner). Dessa proteiner tjänar till att bibehålla erytrocyternas bikonkava form och samtidigt tillåter de dem att deformeras när de passerar genom smala kapillärer. Det finns en isolerad partiell brist på spektrin, en kombinerad brist på spektrin och ankyrin (30-60% av fallen), en partiell brist på band 3-protein (15-40% av fallen), en brist på protein 4.2 och andra, mindre signifikanta proteiner. Brist på dessa proteiner leder till destabilisering av erytrocytmembranets lipidstruktur, och membranets natrium-kaliumpump störs. Erytrocytens permeabilitet för natriumjoner ökar. När natrium kommer in i cellen drar det med sig vatten. Vid svullnad får erytrocyten en sfärisk form - det mest energetiskt fördelaktiga. I detta fall minskar den i diameter, men dess tjocklek ökar. En sådan erytrocyt, på grund av membranets förändrade struktur, kan inte transformeras när den passerar genom små intersinusoidala utrymmen i mjälten, där koncentrationen av glukos och kolesterol minskar, vilket bidrar till ännu större svullnad av erytrocyten. Denna passage åtföljs av att lipidstrukturer lossnar. Erytrocyten blir alltmer defekt och liten. En sådan erytrocyt uppfattas av mjältens makrofager som främmande, fångad och förstörd. Således sker intracellulär hemolys. Erytrocyternas livslängd minskar kraftigt (till 12-14 dagar) på grund av deras kraftiga slitage, eftersom mer energi krävs för att avlägsna natriumjoner från cellen, vilka kommer in i cellen i överskott. Kompenserande erytroies i benmärgen ökar. Som ett resultat av hemolys ökar mängden indirekt bilirubin i blodet, men det sker ingen kraftig ökning, eftersom levern avsevärt ökar sin funktionella aktivitet: den ökar bildandet av direkt bilirubin, vilket resulterar i att dess koncentration i galla och innehållet i gallgångarna ökar. I detta fall bildas ofta bilirubinstenar i gallblåsan och gallgångarna - gallsten utvecklas. Som en konsekvens kan mekanisk gulsot uppstå: mängden stercobilinogen och innehållet av urobilin ökar. Efter 10 års ålder finns gallsten hos hälften av patienterna som inte har genomgått splenektomi.

Patogenes av ärftlig sfärocytos (Minkowski-Chauffards sjukdom)

Symtom på Minkowski-Chauffards sjukdom

Svårighetsgraden och mångfalden av den kliniska bilden bestäms av vilken typ av strukturellt protein som saknas i erytrocytmembranet (brist på α-kedjan i spektrin ärvs autosomalt dominant och är mild, medan brist på beta-kedjan orsakar en allvarlig sjukdom som ärvs autosomalt recessivt). I hälften av fallen manifesterar sig ärftlig sfärocytos redan under nyföddhetsperioden och imiterar bilden av hemolytisk sjukdom hos nyfödda eller långvarig konjugationshyperbilirubinemi. Den kliniska bilden av en hemolytisk kris består av en triad av symtom: blekhet, gulsot, splenomegali. Kriser kan provoceras av infektionssjukdomar, intag av ett antal läkemedel, men kan också vara spontana. Under perioden mellan kriser klagar patienterna inte, men deras förstorade mjälte är alltid palpabla. Ju svårare sjukdomen är, desto mer uttalade är vissa fentypiska drag, nämligen: tornskalle, gotisk gom, bred näsrygg, stora mellanrum mellan tänderna. Dessa förändringar i benvävnaden är förknippade med kompensatorisk hyperplasi av benmärgen (erytroidbakterien) och, som en konsekvens, osteoporos av platta ben. Beroende på svårighetsgraden av ärftlig sfärocytos kan graden av uttryck av kliniska symtom variera. Ibland kan gulsot vara det enda symptom som patienten konsulterar en läkare för. Det är för dessa individer som M.A. Chauffards berömda uttryck gäller: "De är mer gulsotade än sjuka." Tillsammans med de typiska klassiska tecknen på sjukdomen finns det former av ärftlig sfärocytos, där hemolytisk anemi kan kompenseras så väl att patienten först får veta om sjukdomen efter lämplig undersökning.

Symtom på ärftlig sfärocytos (Minkowski-Chauffards sjukdom)

Komplikationer av Minkowski-Chauffards sjukdom

Den vanligaste komplikationen vid ärftlig sfärocytos är utveckling av kolelitiasis på grund av rubbning i bilirubinmetabolismen. Ofta misstas utvecklingen av mekanisk gulsot vid kolelitiasis för en hemolytisk kris. Vid förekomst av stenar i gallblåsan indikeras kolecystektomi tillsammans med splenektomi. Att endast utföra kolecystektomi är olämpligt, eftersom pågående hemolys förr eller senare kommer att leda till bildandet av stenar i gallgångarna.

Bildning av trofiska sår är en ganska sällsynt komplikation som förekommer hos barn. Sår uppstår på grund av förstörelse av röda blodkroppar, vilket resulterar i trombos i blodkärlen och utveckling av ischemi.

Mycket sällan uppstår så kallade aregenerativa eller aplastiska kriser, när ökad hemolys inte åtföljs av ökad erytropoes under flera dagar. Som ett resultat försvinner retikulocyter från blodet, anemin ökar snabbt och nivån av indirekt bilirubin sjunker. För närvarande ges den ledande etiologiska rollen i denna komplikation till parvovirus (B19).

[ 1 ]

Hur man känner igen ärftlig sfärocytos?

Diagnosen av denna sjukdom är ganska enkel. Följande tecken gör diagnosen ärftlig sfärocytos otvivelaktig: gulsot, deformation av ansiktsskallen, förstorad mjälte, erytrocyters sfärocytos, deras minskade osmotiska resistens, hög retikulocytos. En grundlig anamnesinsamling spelar en stor roll för att fastställa korrekt diagnos. Som regel kan liknande symtom hittas hos en av patientens föräldrar, även om deras svårighetsgrad kan vara annorlunda (till exempel periodisk ikterus i senhinnan). I sällsynta fall är föräldrarna helt friska. Diagnostiska svårigheter beror ofta på kolelitiasis, som vanligtvis åtföljer ärftlig mikrosfärocytos (på grund av bildandet av bilirubinstenar i gångarna och gallblåsan). Indirekt bilirubinemi, karakteristisk för hemolys, ersätts av direkt bilirubinemi vid kolelitiasis - mekanisk gulsot uppstår. Smärta i gallblåseområdet, viss leverförstoring är vanliga tecken vid ärftlig mikrosfärocytos. Ofta, under många år, anses patienter felaktigt ha en sjukdom i gallvägarna eller levern. En av orsakerna till feldiagnosen i detta fall är bristen på information om retikulocyter.

Laboratoriediagnostik omfattar ett antal studier.

Kliniskt blodprov - normokrom hyperregenerativ anemi, erytrocytmikrosfärocytos bestäms. Under krisen kan neutrofil leukocytos med en förskjutning åt vänster förekomma. En ökning av ESR är karakteristisk.

Biokemisk analys av blod visar en ökning av indirekt bilirubin, serumjärn och LDH.

Det är nödvändigt att studera erytrocyternas osmotiska resistens i natriumkloridlösningar med olika koncentrationer. Vid ärftlig sfärocytos noteras en minskning av den minimala osmotiska resistensen, när hemolysen av de minst resistenta erytrocyterna börjar redan vid en natriumkloridkoncentration på 0,6-0,7% (normen är 0,44-0,48%). Maximal resistens kan ökas (normen är 0,28-0,3%). Bland patienter med ärftlig sfärocytos finns det individer som, trots uppenbara förändringar i erytrocyternas morfologi, under normala förhållanden har normal osmotisk resistens hos erytrocyterna. I dessa fall är det nödvändigt att studera den efter en preliminär 24-timmars inkubation av erytrocyter.

Morfologiska egenskaper hos erytrocyter vid ärftlig sfärocytos inkluderar en sfärisk form (sfärocyter), en minskning i diameter (erytrocytens genomsnittliga diameter är <6,4 μm) och en ökning i tjocklek (2,5-3 μm med en norm på 1,9-2,1 μm) med en vanligtvis normal genomsnittlig volym erytrocyter. I detta avseende syns ingen central clearing i de flesta celler, eftersom erytrocyten förändras från bikonkav till sfärisk.

Hemoglobinhalten i erytrocyter ligger inom den fysiologiska normen eller något högre. Färgindexet ligger nära 1,0. Price-Jones erytrocytometriska kurva är sträckt, förskjuten åt vänster.

Benmärgspunktion är inte obligatorisk. Den utförs endast i oklara fall. Myelogrammet ska visa kompensatorisk irritation av den erytroida hematopoetiska linjen.

För att utföra differentialdiagnostik vid immunhemolytiska anemier är det nödvändigt att utföra Coombs test. Vid ärftlig sfärocytos är det negativt.

Elektrofores av erytrocytmembranproteiner i kombination med kvantitativ bestämning av proteiner möjliggör en definitiv och tillförlitlig bekräftelse av diagnosen ärftlig sfärocytos.

Differentialdiagnos

Sfärocytos av erytrocyter och andra tecken på hemolys (gulsot, förstorad mjälte, retikulocytos) finns också vid autoimmuna hemolytiska anemier. Till skillnad från ärftlig mikrosfärocytos har den senare dock inga förändringar i skallbenen eller tecken på ärftlig mikrosfärocytos hos någon av föräldrarna; vid de första kliniska manifestationerna av autoimmun hemolys finns ingen signifikant förstoring av mjälten eller smärta i gallblåsan, men anisocytos och poikilocytos av erytrocyter är mer uttalade än vid mikrosfärocytos. I tveksamma fall är det nödvändigt att utföra Coombs test, vilket är positivt (direkt test) i de flesta fall av autoimmun hemolytisk anemi och negativt vid ärftlig mikrosfärocytos.

Diagnos av ärftlig sfärocytos (Minkowski-Chauffards sjukdom)

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling av Minkowski-Chauffards sjukdom

Behandling under en hemolytisk kris består av ersättningsterapi med röda blodkroppar när hemoglobinnivåerna sjunker under 70 g/l. I vissa fall krävs infusionsbehandling för avgiftning. Vid höga bilirubinnivåer är behandling med albumin indicerad. Under icke-krisperioden bör behandling med koleretiska läkemedel utföras. Vid ett allvarligt sjukdomsförlopp i kombination med en fördröjd fysisk utveckling, åtföljd av frekventa kriser som kräver konstant ersättningsterapi, indiceras splenektomi. Dessutom är indikationen för splenektomi utveckling av hypersplenism. Splenektomi botar inte denna patologi, men efter borttagning av mjälten försvinner den huvudsakliga plattformen för destruktion av röda blodkroppar och deras livslängd förlängs. Som regel återkommer inte hemolytiska kriser hos barn med borttagen mjälte. Det finns också negativa aspekter av splenektomi. Borttagning av mjälten har en negativ effekt på barnets immunologiska reaktivitet, det sker en minskning av leukocyternas fagocytiska aktivitet och känsligheten för parasit-, svamp- och virusinfektioner ökar. Man tror att borttagning av mjälten leder till utveckling av hyposplenismsyndrom, vilket manifesterar sig i minskad vitalitet, mental labilitet och minskad arbetsförmåga. Potentiella riskfaktorer för splenektomi är tekniska svårigheter under operation hos patienter med stora organstorlekar, utveckling av blödningar under och efter operationen, samt infektiösa och septiska komplikationer. Det finns fall av dödliga bakterieinfektioner i den sena postoperativa perioden hos barn som genomgått splenektomi vid 5 års ålder. Det är därför splenektomi vid 5 års ålder inte rekommenderas. Förberedelser inför splenektomi inkluderar introduktion av pneumokock- och meningokockvacciner 2 veckor före operationen, glukokortikoider och IVIG. Under de kommande 2 åren är månatlig administrering av bicillin-5 indicerad. Under senare år har laparoskopisk splenektomi utförts i stor utsträckning, vilket har betydligt färre kirurgiska och postoperativa komplikationer, lämnar en minimal kosmetisk defekt och gör det möjligt att minska patientens sjukhusvistelse. Ett alternativ till splenektomi kan betraktas som endovaskulär ocklusion av mjälten - införandet av ämnen i mjältartären som orsakar dess spasm och därefter leder till utveckling av mjältinfarkt. 2-5 % av vävnaden behåller blodtillförseln efter organocklusion tack vare kollateraler. Detta upprätthåller kroppens immunologiska reaktivitet, vilket är viktigt för pediatrisk praxis. Denna operation har ett minimalt antal komplikationer. Utomlands används proximal embolisering av mjälten oftast några dagar före splenektomi för att minska risken för komplikationer efter operationen.

Hur behandlas ärftlig sfärocytos (Minkowski-Chauffards sjukdom)?

Exodus

I milda fall av sjukdomen, såväl som vid snabb splenektomi, är resultatet gynnsamt. Förloppet av ärftlig sfärocytos är vågigt. Efter krisens utveckling förbättras kliniska och laboratorievärden och remission inträffar, vilket kan vara från flera veckor till flera år.