Hemolytisk anemi hos barn

Hemolytisk anemi hos barn står för cirka 5,3 % av andra blodsjukdomar och 11,5 % av anemiska tillstånd. Ärftliga former av sjukdomar dominerar i strukturen av hemolytiska anemier.

Hemolytisk anemi är en grupp sjukdomar som är mest karakteristiska för vilken ökad nedbrytning av röda blodkroppar på grund av en minskning av deras livslängd. Det är känt att den normala livslängden för röda blodkroppar är 100–120 dagar; cirka 1 % av de röda blodkropparna avlägsnas dagligen från det perifera blodet och ersätts av ett lika stort antal nya celler från benmärgen. Denna process skapar en dynamisk jämvikt under normala förhållanden, vilket säkerställer ett konstant antal röda blodkroppar i blodet. Med en minskning av livslängden för röda blodkroppar är deras nedbrytning i det perifera blodet mer intensiv än deras bildning i benmärgen och frisättning i det perifera blodet. Som svar på en minskning av livslängden för röda blodkroppar ökar benmärgsaktiviteten 6–8 gånger, vilket bekräftas av retikulocytos i det perifera blodet. Fortsatt retikulocytos i kombination med en viss grad av anemi eller till och med en stabil hemoglobinnivå kan indikera förekomsten av hemolys.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Vad orsakar hemolytisk anemi?

Akut hemoglobinuri

1. Transfusion av inkompatibelt blod
2. Läkemedel och kemiska agenser
   1. Kroniskt orsakande hemolytisk anemi läkemedel: fenylhydrazin, sulfoner, fenacetin, acetanilid (höga doser) kemikalier: nitrobensen, blygifter: orm- och spindelbett
   2. Periodiskt orsakande hemolytisk anemi:
      1. I samband med G6PD-brist: antimalariamedel (primaquin); febernedsättande medel (aspirin, fenacetin); sulfonamider; nitrofuraner; vitamin K; naftalen; favism
      2. Associerade med HbZurich: sulfonamider
      3. Vid överkänslighet: kinin; kinidin; para-aminosalicylsyra; fenacetin
3. Infektioner
   1. bakteriell: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parasitär: malaria
4. Brännskador
5. Mekaniska (t.ex. artificiella klaffar)

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Kronisk hemoglobinuri

1. Paroxysmal kall hemoglobinuri; syfilis;
2. Idiopatisk paroxysmal nattlig hemoglobinuri
3. Hemoglobinuri i mars
4. Vid hemolys orsakad av kalla agglutininer

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Patogenes av hemolytisk anemi

Patienter med hemolytisk anemi med kompensatorisk hyperplasi av erytroidbakterien kan periodvis uppleva så kallade ageneratorkriser (aplastiska kriser), som kännetecknas av allvarlig benmärgssvikt med övervägande skada på erytroidbakterien. Vid en ageneratorkris observeras en kraftig minskning av antalet retikulocyter, ända tills de helt försvinner från det perifera blodet. Anemi kan snabbt utvecklas till en allvarlig, livshotande form, eftersom även partiell kompensation av processen är omöjlig på grund av erytrocyternas minskade livslängd. Kriser är potentiellt farliga, livshotande komplikationer i alla hemolytiska processer.

Hemolys är diffusionen av hemoglobin från erytrocyter. När "gamla" erytrocyter förstörs i mjälten, levern och benmärgen frigörs hemoglobin, vilket binder till plasmaproteinerna haptoglobin, hemopexin och albumin. Dessa komplexa föreningar fångas sedan upp av hepatocyter. Haptoglobin syntetiseras i levern och tillhör klassen alfa2 globuliner. Under hemolysen bildas ett hemoglobin-haptoglobinkomplex, som inte penetrerar njurarnas glomerulära barriär, vilket ger skydd mot skador på njurtubuli och mot järnförlust. Hemoglobin-haptoglobinkomplex avlägsnas från kärlbädden av celler i det retikuloendoteliala systemet. Haptoglobin är en värdefull indikator på den hemolytiska processen; vid svår hemolys överstiger haptoglobinkonsumtionen leverns förmåga att syntetisera det, vilket gör att dess nivå i serum minskar avsevärt.

Bilirubin är en produkt av hemkatabolism. Under inverkan av hemoxygenas, som finns i makrofager i mjälten, levern och benmärgen, bryts α-metinbryggan i tetrapyrrolkärnan i hem, vilket leder till bildandet av verdogemoglobin. I nästa steg avskärs järn och biliverdin bildas. Under inverkan av cytoplasmatiskt biliverdinreduktas omvandlas biliverdin till bilirubin. Fritt (okonjugerat) bilirubin som frigörs från makrofager binder, när det kommer in i blodomloppet, till albumin, vilket levererar bilirubin till hepatocyter. I levern separeras albumin från bilirubin, och sedan binder okonjugerat bilirubin till glukuronsyra i hepatocyten och monoglukuronid av bilirubin (MGB) bildas. MGB utsöndras i gallan, där det omvandlas till bilirubindiglukuronid (DBG). DBG utsöndras från gallan till tarmen, där det reduceras till det färglösa pigmentet urobilinogen under inverkan av mikrofloran, och sedan till pigmenterat stercobilin. Under hemolysen ökar innehållet av fritt (okonjugerat, indirekt) bilirubin i blodet kraftigt. Hemolysen främjar ökad utsöndring av hempigment i gallan. Redan under det fjärde levnadsåret kan pigmentstenar bestående av kalciumbilirubinat bildas hos ett barn. I alla fall av pigmentkolelitiasis hos barn är det nödvändigt att utesluta möjligheten till en kronisk hemolytisk process.

Om mängden fritt hemoglobin i plasman överstiger haptoglobins reservkapacitet för hemoglobinbindning, och flödet av hemoglobin från hemolyserade erytrocyter i kärlbädden fortsätter, uppstår hemoglobinuri. Förekomsten av hemoglobin i urinen ger den en mörk färg (färgen av mörkt öl eller en stark lösning av kaliumpermanganat). Detta beror på innehållet av både hemoglobin och methemoglobin som bildas när urinen står, samt hemoglobinnedbrytningsprodukter - hemosiderin och urobilin.

Beroende på lokalisering är det vanligt att skilja mellan intracellulära och intravaskulära hemolysvarianter. Vid intracellulär hemolys sker destruktion av erytrocyter i cellerna i det retikuloendoteliala systemet, främst i mjälten och i mindre utsträckning i levern och benmärgen. Kliniskt observeras ikterus i huden och senhinnan, splenomegali och hepatomegali. En signifikant ökning av nivån av indirekt bilirubin registreras och nivån av haptoglobin minskar.

Vid intravaskulär hemolys sker nedbrytningen av röda blodkroppar direkt i blodomloppet. Patienter upplever feber, frossa och smärta på olika platser. Hud- och senhinnans ikterus är måttlig, och splenomegali är inte typisk. Koncentrationen av fritt hemoglobin i plasma ökar kraftigt (blodserum blir brunt när det får stå på grund av bildandet av methemoglobin), haptoglobinnivån minskar avsevärt till dess fullständiga frånvaro, hemoglobinuri uppstår, vilket kan orsaka akut njursvikt (obstruktion av njurtubuli av detritus), ochDIC-syndrom kan utvecklas. Från och med den sjunde dagen efter den hemolytiska krisens början detekteras hemosiderin i urinen.

[ 21 ], [ 22 ]

Patofysiologi för hemolytisk anemi

Membranet i åldrande röda blodkroppar genomgår gradvis nedbrytning, och de elimineras från blodomloppet av fagocyterande celler i mjälten, levern och benmärgen. Nedbrytning av hemoglobin sker i dessa celler och hepatocyter via syresättningssystemet med bevarande (och efterföljande återanvändning) av järn, och nedbrytning av hem till bilirubin genom en serie enzymatiska omvandlingar med proteinåteranvändning.

Ökat okonjugerat (indirekt) bilirubin och gulsot uppstår när omvandlingen av hemoglobin till bilirubin överstiger leverns förmåga att bilda bilirubinglukuronid och utsöndra den med galla. Bilirubinkatabolism orsakar ökat stercobilin i avföring och urobilinogen i urin och ibland bildandet av gallsten.

Hemolytisk anemi

Mekanism

Sjukdom

Hemolytiska anemier associerade med intrinsiska röda blodkroppsavvikelser

Ärftliga hemolytiska anemier associerade med strukturella eller funktionella störningar i de röda blodkropparnas membran	Medfödd erytropoetisk porfyri. Ärftlig elliptocytos. Ärftlig sfärocytos.
Förvärvade hemolytiska anemier associerade med strukturella eller funktionella störningar i erytrocytmembranet	Hypofosfatemi. Paroxysmal nattlig hemoglobinuri. Stomatocytos
Hemolytiska anemier associerade med nedsatt metabolism av röda blodkroppar	Embden-Meyerhof-signalvägens enzymdefekt. G6PD-brist
Anemier associerade med nedsatt globinsyntes	Bärarskap av stabilt onormalt Hb (CS-CE). Sicklecellanemi. Thalassemia

Hemolytiska anemier associerade med yttre påverkan

Hyperaktivitet i det retikuloendoteliala systemet	Hypersplenism
Antikroppsrelaterade hemolytiska anemier	Autoimmuna hemolytiska anemier: med varma antikroppar; med kalla antikroppar; paroxysmal kall hemoglobinuri
Hemolytiska anemier i samband med exponering för infektiösa agenser	Plasmodium. Bartonella spp.
Hemolytiska anemier associerade med mekaniskt trauma	Anemier orsakade av att röda blodkroppar förstörs när de kommer i kontakt med en hjärtklaffprotes. Traumautlöst anemi. Hemoglobinuri i mars.

Hemolys sker primärt extravaskulärt i de fagocytiska cellerna i mjälten, levern och benmärgen. Mjälten bidrar vanligtvis till att förkorta överlevnaden av röda blodkroppar genom att förstöra onormala röda blodkroppar och de med varma antikroppar på sin yta. En förstorad mjälte kan binda även normala röda blodkroppar. Röda blodkroppar med allvarliga avvikelser och de med kalla antikroppar eller komplement (C3) på sin membranyta förstörs i blodomloppet eller i levern, där de förstörda cellerna effektivt kan avlägsnas.

Intravaskulär hemolys är sällsynt och resulterar i hemoglobinuri när mängden hemoglobin som frisätts i plasman överstiger proteinernas hemoglobinbindande kapacitet (t.ex. haptoglobin, som normalt finns i plasma i en koncentration av cirka 1,0 g/L). Obundet hemoglobin reabsorberas av renala tubulära celler, där järnet omvandlas till hemosiderin, varav en del assimileras för återanvändning och en del utsöndras i urinen när de tubulära cellerna överbelastas.

Hemolys kan vara akut, kronisk eller episodisk. Kronisk hemolys kan kompliceras av aplastisk kris (tillfällig erytropoessvikt), oftast som ett resultat av infektion, vanligtvis orsakad av parvovirus.

[ 23 ]

Symtom på hemolytisk anemi

Hemolytisk anemi, oavsett vilka orsaker som direkt orsakar hemolys, har tre perioder i sitt förlopp: perioden med hemolytisk kris, perioden med subkompensation av hemolys och perioden med kompensation av hemolys (remission). Hemolytisk kris är möjlig i alla åldrar och provoceras oftast av en infektionssjukdom, vaccination, kylning eller medicinering, men kan också uppstå utan uppenbara skäl. Under krisperioden ökar hemolysen kraftigt och kroppen kan inte snabbt fylla på det erforderliga antalet röda blodkroppar och omvandla överskottet av indirekt bilirubin till direkt. Således inkluderar hemolytisk kris bilirubinförgiftning och anemiskt syndrom.

Symtom på hemolytisk anemi, och mer specifikt bilirubinförgiftningssyndrom, kännetecknas av gulsot i hud och slemhinnor, illamående, kräkningar, buksmärtor, yrsel, huvudvärk, feber och i vissa fall nedsatt medvetandegrad och kramper. Anemiskt syndrom representeras av blek hud och slemhinnor, förstorade hjärtkanter, dämpade toner, takykardi, systoliskt mummel vid spetsen, andnöd, svaghet och yrsel. Intracellulär hemolys kännetecknas av hepatosplenomegali, medan intravaskulär eller blandad hemolys kännetecknas av en förändring i urinfärgen på grund av hemoglobinuri.

Under en hemolytisk kris är följande komplikationer av hemolytisk anemi möjliga: akut kardiovaskulär svikt (anemisk chock), DIC-syndrom, regeneratorkris, akut njursvikt och "gallförtjockningssyndrom". Perioden med subkompensation av hemolys kännetecknas också av ökad aktivitet hos erytroidbakterien i benmärg och lever, men endast i den utsträckning som inte leder till kompensation av de huvudsakliga syndromen. I detta avseende kan patienten bibehålla måttliga kliniska symtom: blekhet, subicterisk hud och slemhinnor, lätt (eller uttalad beroende på sjukdomsformen) förstoring av lever och/eller mjälte. Fluktuationer i antalet erytrocyter från den nedre gränsen för normen till 3,5-3,2 x 10 ¹² /l och följaktligen hemoglobin inom 120-90 g/l, samt indirekt hyperbilirubinemi upp till 25-40 μmol/l är möjliga. Under hemolyskompensationsperioden minskar intensiteten av erytrocytförstörelsen avsevärt, det anemiska syndromet upphör helt på grund av hyperproduktion av erytrocyter i benmärgens erytroida groddar, medan innehållet av retikulocyter alltid ökar. Samtidigt säkerställer leverns aktiva arbete med att omvandla indirekt bilirubin till direkt en minskning av bilirubinnivån till det normala.

Således stoppas båda de viktigaste patogenetiska mekanismerna som bestämmer svårighetsgraden av patientens tillstånd under en hemolytisk kris under kompensationsperioden på grund av ökad benmärgs- och leverfunktion. Vid denna tidpunkt uppvisar barnet inga kliniska manifestationer av hemolytisk anemi. Under hemolyskompensationsperioden är komplikationer som hemosideros i inre organ, gallvägsdyskinesi och mjältpatologi (infarkter, subkapsulära bristningar, hypersplenismsyndrom) också möjliga.

[ 24 ]

Strukturen av hemolytiska anemier

För närvarande är det allmänt accepterat att skilja mellan ärftliga och förvärvade former av hemolytisk anemi.

Bland ärftliga hemolytiska anemier finns, beroende på arten av erytrocytskadan, former associerade med en kränkning av erytrocytmembranet (försämrad membranproteinstruktur eller försämrade membranlipider); former associerade med försämrad aktivitet hos erytrocytenzymer (pentosfosfatcykeln, glykolys, glutationmetabolism, etc.) och former associerade med försämrad struktur eller syntes av hemoglobin. Vid ärftliga hemolytiska anemier är en minskning av erytrocyternas livslängd och för tidig hemolys genetiskt betingad: det finns 16 syndrom med en dominant arvstyp, 29 med en recessiv typ och 7 ärftliga fenotyper kopplade till X-kromosomen. Ärftliga former dominerar i strukturen hos hemolytiska anemier.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Förvärvade hemolytiska anemier

Vid förvärvad hemolytisk anemi minskar livslängden för röda blodkroppar under påverkan av olika faktorer, så de klassificeras enligt principen att specificera de faktorer som orsakar hemolys. Dessa är anemier associerade med påverkan av antikroppar (immun), med mekanisk eller kemisk skada på de röda blodkroppsmembranen, förstörelse av röda blodkroppar av en parasit ( malaria ), vitaminbrist (vitamin E-brist), med en förändring i membranstrukturen orsakad av somatisk mutation ( paroxysmal nattlig hemoglobinuri ).

Förutom ovanstående tecken som är gemensamma för alla hemolytiska anemier finns det symtom som är patognomoniska för en specifik form av sjukdomen. Varje ärftlig form av hemolytisk anemi har sina egna differentialdiagnostiska tecken. Differentialdiagnos mellan olika former av hemolytisk anemi bör utföras hos barn över ett år, eftersom vid denna tidpunkt försvinner de anatomiska och fysiologiska egenskaperna som är karakteristiska för små barns blod: fysiologisk makrocytos, fluktuationer i antalet retikulocyter, övervikt av fetalt hemoglobin, en relativt låg gräns för den minsta osmotiska stabiliteten hos erytrocyter.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Ärftliga hemolytiska anemier

Ärftliga hemolytiska anemier associerade med en sjukdom i de röda blodkropparnas membran (membranopatier)

Membranopatier kännetecknas av en ärftlig defekt i membranproteinernas struktur eller en rubbning i lipiderna i erytrocytmembranet. De ärvs autosomalt dominant eller augosomalt recessivt.

Hemolys är vanligtvis lokaliserad intracellulärt, det vill säga att förstörelsen av röda blodkroppar sker huvudsakligen i mjälten och i mindre utsträckning i levern.

Klassificering av hemolytiska anemier associerade med skador på röda blodkroppsmembran:

1. Störning av strukturen hos erytrocytmembranproteinet
   1. ärftlig mikrosfärocytos;
   2. ärftlig elliptocytos;
   3. ärftlig stomatocytos;
   4. ärftlig pyropoikilocytos.
2. Störning av erytrocytmembranets lipider
   1. ärftlig akantocytos;
   2. ärftlig hemolytisk anemi på grund av brist på lecitin-kolesterolacyltransferasaktivitet;
   3. ärftlig icke-sfärocytisk hemolytisk anemi orsakad av en ökning av fosfatidylkolin (lecitin) i erytrocytmembranet;
   4. infantil pyknocytos.

Störning av strukturen hos erytrocytmembranproteinet

Sällsynta former av ärftlig anemi orsakad av en störning i strukturen hos röda blodkroppsmembranproteiner

Hemolys vid dessa former av anemi sker intracellulärt. Hemolytisk anemi har varierande svårighetsgrad - från mild till svår, vilket kräver blodtransfusioner. Blekhet i hud och slemhinnor, gulsot, splenomegali och eventuell utveckling av kolelitiasis noteras.

[ 31 ], [ 32 ]

Diagnos av hemolytisk anemi

Hemolys misstänks hos patienter med anemi och retikulocytos, särskilt vid splenomegali, såväl som andra möjliga orsaker till hemolys. Vid misstanke om hemolys undersöks ett perifert blodutstryk, serumbilirubin, LDH och ALAT bestäms. Om dessa studier inte ger resultat bestäms hemosiderin, urinhemoglobin och serumhaptoglobin.

Vid hemolys kan man anta att det finns morfologiska förändringar i röda blodkroppar. Det mest typiska för aktiv hemolys är erytrocytsfärocytos. Fragment av röda blodkroppar (schistocyter) eller erytrofagocytos i blodutstryk tyder på intravaskulär hemolys. Vid sfärocytos sker en ökning av MCHC-indexet. Hemolys kan misstänkas genom en ökning av nivåerna av serum LDH och indirekt bilirubin med ett normalt ALAT-värde och närvaron av urinärt urobilinogen. Intravaskulär hemolys antas genom att detektera en låg nivå av serumhaptoglobin, men denna indikator kan vara reducerad vid leverdysfunktion och ökad vid systemisk inflammation. Intravaskulär hemolys antas också genom att detektera hemosiderin eller hemoglobin i urinen. Närvaron av hemoglobin i urinen, såväl som hematuri och myoglobinuri, bestäms genom ett positivt bensidintest. Differentialdiagnostik av hemolys och hematuri är möjlig baserat på frånvaron av röda blodkroppar under urinmikroskopi. Fritt hemoglobin, till skillnad från myoglobin, kan färga plasma brunt, vilket är uppenbart efter blodcentrifugering.

Morfologiska förändringar i erytrocyter vid hemolytisk anemi

Morfologi	Skäl
Sfärocyter	Transfuserade röda blodkroppar, hemolytisk anemi med varm antikropp, ärftlig sfärocytos
Schistocyter	Mikroangiopati, intravaskulära proteser
Målformad	Hemoglobinopatier (Hb S, C, talassemi), leverpatologi
Skärformad	Sicklecellanemi
Agglutinerade celler	Kall agglutininsjukdom
Heinz-kroppar	Aktivering av peroxidation, instabilt Hb (t.ex. G6PD-brist)
Kärnförsedda röda blodkroppar och basofili	Beta-thalassemia major
Akantocyter	Spurrad cellanemi

Även om förekomsten av hemolys kan fastställas med dessa enkla tester, är det avgörande kriteriet bestämningen av de röda blodkropparnas livslängd genom testning med ett radioaktivt spårämne såsom ^51Cr. Att bestämma livslängden för de märkta röda blodkropparna kan avslöja förekomsten av hemolys och platsen för deras nedbrytning. Detta test används dock sällan.

När hemolys upptäcks är det nödvändigt att fastställa den sjukdom som utlöste den. Ett sätt att begränsa den differentiella sökningen efter hemolytisk anemi är att analysera patientens riskfaktorer (t.ex. landets geografiska läge, ärftlighet, befintliga sjukdomar), identifiera splenomegali, bestämma direkt antiglobulintest (Coombs) och studera blodutstryk. De flesta hemolytiska anemier har avvikelser i en av dessa varianter, vilket kan styra vidare sökning. Andra laboratorietester som kan hjälpa till att fastställa orsaken till hemolys är kvantitativ hemoglobinelektrofores, erytrocytenzymtest, flödescytometri, bestämning av kalla agglutininer, erytrocytosmotisk resistens, syrahemolys, glukostest.

Även om vissa tester kan hjälpa till att skilja intravaskulär från extravaskulär hemolys, kan det vara svårt att göra dessa skillnader. Vid intensiv nedbrytning av röda blodkroppar inträffar båda mekanismerna, om än i varierande grad.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Behandling av hemolytisk anemi

Behandling av hemolytisk anemi beror på den specifika mekanismen för hemolys. Hemoglobinuri och hemosiderinuri kan kräva järnersättningsterapi. Långvarig transfusionsbehandling resulterar i omfattande järnavsättning, vilket kräver kelatbehandling. Splenektomi kan vara effektivt i vissa fall, särskilt när mjältavlagringar är den primära orsaken till förstörelse av röda blodkroppar. Splenektomi bör om möjligt skjutas upp i 2 veckor efter administrering av pneumokock-, meningokock- och Haemophilus influenzae-vacciner.

[ 36 ], [ 37 ]