Gauchers sjukdom

Gauchers sjukdom är en sfingolipidos som orsakas av brist på glukocerebrosidas, vilket resulterar i avlagringar av glukocerebrosid och relaterade komponenter. Symtomen på Gauchers sjukdom varierar beroende på typ, men inkluderar oftast hepatosplenomegali eller förändringar i centrala nervsystemet. Diagnosen baseras på enzymtest av vita blodkroppar.

Gauchers sjukdom är en sällsynt autosomalt recessiv sjukdom som först beskrevs 1882 och förekommer främst hos ashkenaziska judar. Det är den vanligaste lysosomala lagringssjukdomen som orsakas av en brist på enzymet beta-glukocerebrosidas i lysosomer. Denna brist resulterar i ansamling av enzymsubstratet i cellerna i det retikuloendoteliala systemet i hela kroppen, särskilt i cellerna i levern, benmärgen och mjälten.

Det finns 3 typer av Gauchers sjukdom.

• Typ 1 (observeras hos vuxna, har ett kroniskt förlopp) åtföljs inte av neuronopati - den mildaste och vanligaste (bland ashkenaziska judar 1:500-2000) typen av sjukdomen. Centrala nervsystemet påverkas inte.
• Typ 2 (drabbar barn, akut förlopp med nervskador) är sällsynt. Förutom viscerala lesioner observeras massiva dödliga skador på nervsystemet. Barn dör i spädbarnsåldern.
• Typ 3 (juvenil, har ett subakut förlopp med neuronal skada) är också sällsynt. Den kännetecknas av gradvis och ojämn påverkan av nervsystemet.

Polymorfismen vid Gauchers sjukdom beror på en mängd olika mutationer i den strukturella glukocerebrosidasgenen på kromosom 1, även om sjukdom av varierande svårighetsgrad också kan observeras inom en specifik genotyp. Nyckelrollen i graden av skada tillskrivs makrofagreaktionen som svar på ackumuleringen av glukocerebrosid, men dess mekanismer är okända. En fullständig analys av specifika genmutationer gör det dock möjligt för oss att förutsäga sjukdomens kliniska förlopp med de identifierade genotyperna.

En typisk Gauchercell är ungefär 70–80 µm i diameter, oval eller polygonal i formen och har blek cytoplasma. Den innehåller två eller flera hyperkromatiska kärnor förskjutna mot periferin, med fibriller som löper parallellt med varandra mellan dem. Gauchercellen skiljer sig avsevärt från skumcellerna vid xantomatos eller Niemann-Picks sjukdom.

Elektronmikroskopisk undersökning. Ackumulerande beta-glukocerebrosid, bildad från sönderfallande cellmembran, fälls ut i lysosomer och bildar långa (20-40 mm) rör som är synliga under ljusmikroskopi. Liknande celler kan hittas vid kronisk myeloisk leukemi och myelom, där beta-glukocerebrosidmetabolismen accelereras.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Symtom på Gauchers sjukdom

Normalt hydrolyserar glukocerebrosidas glukocerebrosider för att bilda glukos och ceramider. Genetiska defekter hos enzymet leder till ansamling av glukocerebrosider i vävnadsmakrofager under fagocytos, vilket bildar Gaucherceller. Ansamling av Gaucherceller i perivaskulära utrymmen i hjärnan orsakar glios i neuronopatiska former. Tre typer är kända, som skiljer sig åt i epidemiologi, enzymaktivitet och manifestationer.

Typ I (icke-neuropatisk) är den vanligaste (90 % av patienterna).

Kvarvarande enzymaktivitet är högst. Ashkenazi-judar löper störst risk; bärarfrekvensen är 1:12. Sjukdomens debut varierar från 2 års ålder till hög ålder. Symtom och tecken inkluderar splenomegali, benförändringar (t.ex. osteopeni, smärtkriser, osteolytiska förändringar med frakturer), bristande tillväxt, sen pubertet och ekkymos. Näsblod och ekkymos sekundärt till trombocytopeni är vanliga. Röntgenbilder visar vidgning av ändarna på de långa benen (Erlenmeyerkolvsdeformitet) och förtunning av den kortikala plattan.

Typ II (akut neuronopatisk) är den sällsyntaste och har den lägsta kvarvarande enzymaktiviteten. Kliniska manifestationer uppträder i spädbarnsåldern. Symtom och tecken inkluderar progressiv neurologisk försämring (t.ex. stelhet, kramper) och död vid två års ålder.

Typ III (subakut neuronopatisk) är intermediär i frekvens, enzymaktivitet och klinisk svårighetsgrad. Symtomen uppträder i barndomen. Kliniska manifestationer varierar beroende på subtyp och inkluderar progressiv demens och ataxi (Ilia), ben- och visceralt engagemang (Nib) och supranukleär pares med korneal opacitet (Shc). Om patienten överlever tonåren kan han eller hon leva länge.

Symtom på Gauchers sjukdom

Diagnos av Gauchers sjukdom

Diagnosen baseras på studier av vita blodkroppsenzymer. Bärarstatus identifieras och typer differentieras baserat på mutationsanalys. Även om en biopsi inte är nödvändig är Gaucherceller diagnostiska – lipidbelastade vävnadsmakrofager i levern, mjälten, lymfkörtlar eller benmärg som har ett karakteristiskt skrynkligt eller pappersartat utseende.

Diagnos av Gauchers sjukdom

[ 6 ]

Behandling av Gauchers sjukdom

Enzymersättningsterapi med placenta eller rekombinant glukocerebrosidas är effektiv vid typ I och III; det finns ingen behandling för typ II. Enzymet är modifierat för att säkerställa effektiv leverans till lysosomer. Patienter som får enzymersättningsterapi behöver rutinmässig övervakning av hemoglobin- och trombocytnivåer; rutinmässig bedömning av lever- och mjältestorlek med hjälp av datortomografi eller magnetresonanstomografi; och rutinmässig bedömning av benskador med hjälp av skelettskanning, dubbelenergiröntgenabsorptiometri eller magnetresonanstomografi.

Miglustat (100 mg oralt tre gånger dagligen), en glukosylceramidsyntetas-hämmare, minskar nivåerna av glukocerebrosid (ett substrat för glukocerebrosidas) och är ett alternativ för patienter som inte kan få enzymersättningsterapi.

Splenektomi kan vara effektivt för patienter med anemi, leukopeni eller trombocytopeni, eller om den förstorade mjälten orsakar obehag. Patienter med anemi kan också behöva blodtransfusioner.

Behandling av Gauchers sjukdom

Benmärgs- eller stamcellstransplantation erbjuder ett botande botemedel för patienter med Gauchers sjukdom, men anses vara en sista utväg eftersom sjuklighet och dödlighet är betydande.