Fanconis syndrom

Fanconis syndrom (de Toni-Debré-Fanconi) anses vara en "större" tubulär dysfunktion, kännetecknad av nedsatt reabsorption av de flesta substanser och joner (aminoaciduri, glukosuri, hyperfosfaturi, ökad bikarbonatutsöndring) och systemiska metaboliska förändringar.

Fanconis syndrom innebär flera defekter i reabsorptionen i de proximala njurtubuli, vilket leder till glukosuri, fosfaturi, generaliserad aminoaciduri och minskade bikarbonatkoncentrationer. Symtom hos barn inkluderar undernäring, bristande tillväxt och rakit; symtom hos vuxna inkluderar osteomalaci och muskelsvaghet. Diagnosen baseras på förekomsten av glukosuri, fosfaturi och aminoaciduri. Behandlingen inkluderar ersättning av bikarbonatbrist och behandling av njursvikt.

[ 1 ]

Epidemiologi

Fanconis syndrom förekommer i olika regioner i världen. Sjukdomens incidens är, enligt aktuella uppgifter, 1 av 350 000 nyfödda. Tydligen tas inte bara Fanconis syndrom med i beräkningen, utan även Fanconis syndrom som utvecklats under nyföddhetsperioden.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Orsaker Fanconis syndrom

Fanconis syndrom är medfött eller utvecklas som en del av förvärvade sjukdomar.

Den genetiska defektens natur och den primära biokemiska produkten är fortfarande dåligt förstådda. Det antas att orsaken antingen är en anomali i njurtubuli-transportproteinerna eller en genmutation som säkerställer sämre enzymer som bestämmer reabsorptionen av glukos, aminosyror och fosfor. Det finns tecken på primära mitokondriella sjukdomar vid Fanconis syndrom. Den genetiska defekten avgör sjukdomens svårighetsgrad. Man skiljer mellan komplett och ofullständigt Fanconis syndrom, dvs. det kan finnas alla 3 huvudsakliga biokemiska defekter eller bara 2 av dem.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Riskfaktorer

Fanconis syndrom (de Toni-Debre-Fanconi sjukdom) betraktas oftare som ett syndrom associerat med cystinos, galaktosemi, glykogenos, tyrosinemi, fruktosintolerans, Wilson-Konovalovs sjukdom, metakromatisk leukodystrofi, pyruvatkarboxylasbrist, mitokondriell fosfoenolpyruvatkarboxykinasbrist, exponering för giftiga ämnen (ifosfamid, aminoglykosider, utgångna tetracykliner, tungmetaller) eller som utvecklas i samband med förvärvade sjukdomar som amyloidos, vitamin D-brist etc. Enligt ett antal författare kan Fanconis syndrom dock vara en oberoende sjukdom, relaterad till de allvarligaste rakitliknande sjukdomarna.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenes

I rysk litteratur används oftast termen "Fanconi syndrom" eller "Debre-de-Tony-Fanconi syndrom"; följande termer är också vanliga: "glukoaminfosfatdiabetes", "glukosamindiabetes", "renal dvärgväxt med vitamin D-resistent rakit", "idiopatisk renal Fanconi syndrom", "ärftligt Fanconi syndrom". I utländsk litteratur är de vanligaste termerna: "Renal Fanconi syndrom", "Fanconi syndrom", "primärt de-Tbni-Debre-Fanconi syndrom", "ärftligt Fanconi syndrom", etc.

Kliniska och experimentella data bekräftar störningen av transmembrantransporten i nefronets proximala, veckade tubuli. Det är fortfarande oklart om en strukturell eller biokemisk defekt ligger bakom sjukdomen. Rakitisliknande förändringar utvecklas antingen på grund av den kombinerade effekten av acidos och hypofosfatemi, eller enbart hypofosfatemi. Enligt vissa forskare är patologin baserad på en minskning av intracellulära ATP-reserver.

Ärftligt Fanconis syndrom är vanligtvis förknippat med andra medfödda sjukdomar, särskilt cystinos. Fanconis syndrom kan också vara förknippat med Wilsons sjukdom, ärftlig fruktosintolerans, galaktosemi, glykogenlagringssjukdomar, Lowes syndrom och tyrosinemi. Arvsmönstret varierar beroende på den associerade sjukdomen.

Förvärvat Fanconis syndrom kan orsakas av en mängd olika läkemedel, inklusive vissa kemoterapiläkemedel mot cancer (t.ex. ifosfamid, streptozocin), antiretrovirala läkemedel (t.ex. didanosin, cidofovir) och utgånget tetracyklin. Alla dessa läkemedel är nefrotoxiska. Fanconis syndrom kan också utvecklas vid njurtransplantation, multipelt myelom, amyloidos, tungmetall- och annan kemisk förgiftning, eller D-vitaminbrist.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Symtom Fanconis syndrom

Symtomen på Fanconis syndrom varierar. Hos barn liknar symtomen ofta fosfatdiabetes. Hos vuxna observeras polyuri, hypostenuri, muskelsvaghet och bensmärta. Arteriell hypertoni är möjlig, och om den lämnas obehandlad kan kronisk njursvikt utvecklas.

Som regel uppträder de första symtomen på sjukdomen under barnets första levnadsår. Hos de 10 barn med Toni-Debre-Fanconi sjukdom som vi observerade uppträdde dock de första symtomen efter ett och ett halvt levnadsår. Först uppmärksammas polyuri och polydipsi, subfebril temperatur, kräkningar och ihållande förstoppning. Barnet börjar halka efter i sin fysiska utveckling, bendeformiteter uppstår, främst i nedre extremiteterna av valgus- eller varustyp. Muskelhypotoni utvecklas, och vid 5-6 års ålder kan barn inte gå självständigt. Med progressionen av tubulära störningar vid 10-12 års ålder kan kronisk njursvikt utvecklas. Utöver ovanstående symtom upptäcks patologiska förändringar även i andra organ. Bland de 10 ovan nämnda barnen som var under vår observation hade 7 oftalmologiska avvikelser, 6 hade CNS-patologi, 5 hade kardiovaskulär patologi och anatomiska avvikelser i urinvägarna, 4 hade ÖNH- och gastrointestinal patologi, och i isolerade fall endokrina störningar och immunbristtillstånd.

Formulär

Idiopatisk (primär):

• ärftlig (autosomalt dominant, autosomalt recessiv, X-länkad);
• sporadisk;
• Dents syndrom.

Sekundär:

• Vid medfödda ämnesomsättnings- eller transportrubbningar:
  • cystinos;
  • tyrosinemi typ I;
  • glykogenos, typ XI;
  • galaktosemi;
  • medfödd fruktosintolerans;
  • Wilson-Konovalovs sjukdom.
• För förvärvade sjukdomar:
  • paraproteinemi (multipel myelom, lättkedjesjukdom);
  • tubulointerstitiell nefropati;
  • nefrotiskt syndrom;
  • njurtransplantationsnefropati;
  • maligna tumörer (paraneoplastiskt syndrom).
• Vid berusning:
  • tungmetaller (kvicksilver, bly, kadmium, uran);
  • organiska ämnen (toluen, maleinsyra, lysol);
  • läkemedel (platinapreparat, utgånget tetracyklin, gentamicin).
• Svåra brännskador.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostik Fanconis syndrom

För att bekräfta diagnosen är röntgenundersökningar av ben och omfattande laboratorietester av blod och urin nödvändiga.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Laboratoriediagnostik av Fanconis syndrom

I det biokemiska blodprovet anses de karakteristiska tecknen vara en minskning av kalciumhalten (<2,1 mmol/l), fosfor (<0,9 mmol/l), en ökning av aktiviteten hos alkaliskt fosfatas, metabolisk acidos (BE = 10-12 mmol/l). Glukosuri, fosfataturi, generaliserad hyperaminociduri (upp till 2-2,5 g/24 timmar) detekteras. I detta fall noteras en förlust av glycin, alanin, prolin, glutaminsyra, det vill säga en kränkning av alla membrantransportsystem i tubuli. Karakteristisk för tubulär proteinuri - närvaron av lätta kedjor av immunglobuliner, lysozym, beta2- _{mikroglobuliner} i urinen. En minskning av koncentrationen av natrium och kalium i blodet, en ökning av clearance av urinsyra med en minskning av dess innehåll i blodet noteras. Överdriven förlust av bikarbonater i urinen leder till en uttalad bild av metabolisk acidos. En bioenergetisk störning upptäcktes i form av minskad aktivitet hos energimetabolismens enzymer: α-glycerofosfatdehydrogenas, glutamatdehydrogenas, succinatdehydrogenas. Samtidigt uppvisade nästan alla patienter en peroxidationsstörning i form av ökade nivåer av mjölksyra och pyrodruvsyra i blodet.

Laboratorietester

• Generaliserad aminoaciduri.
• Proximal renal tubulär acidos med bikarbonaturi.
• Fosfaturi, hypofosfatemi, fosfatdiabetes.
• Hyposthenuri, polyuri.
• Tubulär proteinuri (beta2 mikroglobulin, lätta immunglobulinkedjor, lågmolekylära proteiner).
• Hypokalemi.
• Hypokalcemi.
• Hyponatremi.
• Hyperurikosuri.

[ 29 ], [ 30 ]

Instrumentell diagnostik av Fanconis syndrom

Röntgenbilder av skelettbenen används i stor utsträckning som obligatoriska instrumentstudier vid diagnos av Fanconis syndrom för att upptäcka deformation av extremiteter och störningar i benvävnadens struktur - osteoporos (vanligtvis systemisk) och en fördröjning i benvävnadens tillväxttakt från barnets kalenderålder. Benvävnaden kännetecknas av en grov fibrös struktur, epifysiolys upptäcks ofta. I de distala delarna av lårbenet och proximala delarna av skenbenet upptäcks en cellstruktur av benvävnad och sporerliknande formationer. Osteoporos upptäcks i de sena stadierna av sjukdomen, frakturer i rörformade ben är möjliga. Röntgendensitometri används för att bestämma svårighetsgraden av osteoporos.

Radioisotopstudier visar ansamling av radioisotoper i patientens benzoner med intensiv tillväxt.

Morfologisk undersökning av benvävnadsbiopsier visar att benbalkarnas struktur är störd, vilket avslöjar lakuner och svag benmineralisering.

Nefrobiopsi avslöjar en säregen bild av de proximala tubuli (de liknar en "svanhals" i formen), epiteliatrofi och interstitiell fibros. Glomeruli är involverade i processen i sjukdomens allra sista skeden. Elektronmikroskopisk undersökning avslöjar ett stort antal mitokondrier i epitelet.

[ 31 ], [ 32 ]

Exempel på diagnosformulering

Fanconis syndrom. OMIM-134 600. Kronisk njursvikt, terminalt stadium. Sekundär hyperparatyreoidism. Systemisk osteoporos. Varusdeformitet i extremiteterna.

Glykogenos typ I. Fanconis syndrom. Kronisk njursvikt stadium I.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Differentiell diagnos

Differentialdiagnostik utförs vid alla sjukdomar där Fanconis syndrom utvecklas. Dessa inkluderar följande ärftliga sjukdomar:

• galaktosemi;
• glykogenos typ I;
• tyrosinemi;
• cystinos;
• osteogenes imperfecta;
• Konovalov-Wilsons sjukdom;
• talassemi;
• kongenitalt nefrotiskt syndrom;
• renal tubulär acidos.

Förutom ärftliga sjukdomar utförs differentialdiagnos med förvärvade patologiska tillstånd:

• förgiftning med tungmetaller, kemikalier och läkemedel, särskilt de med utgångna utgångsdatum;
• sekundär hyperparatyreoidism;
• svåra brännskador;
• multipelt myelom;
• diabetes mellitus.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Behandling Fanconis syndrom

Behandling av Fanconis syndrom syftar till att korrigera hypokalemi, proximal renal tubulär acidos och andra elektrolytrubbningar. Behandling av fosfatdiabetes utförs enligt allmänna regler. Patienter med Fanconis syndrom bör rådas att dricka mycket vätska.

Vid sekundärt Fanconis syndrom minskar eller försvinner symtomen helt med framgångsrik behandling av den underliggande sjukdomen.

Behandlingsmål

Läkemedelsfri och läkemedelsbehandling av patienter med Fanconis sjukdom är i huvudsak mycket nära varandra, eftersom de involverar korrigering av elektrolytrubbningar (eliminering av kalium- och bikarbonatbrist) och förändringar i syra-basbalansen. Symtomatisk behandling är också nödvändig.

Dietterapi

Eftersom det är nödvändigt att begränsa utsöndringen av svavelhaltiga aminosyror är potatis- och kålprodukter lämpliga som kostmedel. Det är lämpligt att genomföra behandling med aktiva D-vitaminpreparat med en kost som begränsar salt, inklusive produkter som har en alkaliserande effekt: mjölk, fruktjuicer. Det är nödvändigt att använda preparat som innehåller kalium i stor utsträckning, man bör äta katrinplommon, torkade aprikoser, russin. Vid uttalad kaliumbrist är det lämpligt att tillsätta panangin eller asparkam. Om acidosen är uttalad räcker det inte med en enda diet, natriumbikarbonat och citratblandningar bör användas.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Läkemedelsbehandling av Fanconis syndrom

Aktiva vitamin D-preparat används ofta för att eliminera störningar i fosfor-kalciummetabolismen: l,25(OH)D3 _eller l(OH)D3 _. Initiala doser av vitamin D3 _är 10 000–15 000 IE per dag, sedan ökas dosen gradvis till maximalt – 100 000 IE per dag. Dosen av vitamin D3 ökas _under kontroll av kalcium- och fosfornivåerna i blodet och avbryts när dessa indikatorer är normaliserade. Förskrivning av kalcium- och fytinpreparat är obligatorisk. Behandlingen utförs i upprepade kurer för att förhindra återfall. Vid normalisering av fosfor-kalciummetabolismen och försvinnande av tecken på acidos indikeras massage och saltbad.

[ 50 ]

Kirurgisk behandling av Fanconis syndrom

Vid allvarliga bendeformiteter indikeras kirurgisk korrigering, vilken utförs med stabil klinisk och laboratoriemässig remission som varar minst 1,5 år.

[ 51 ], [ 52 ]

Indikationer för samråd med andra specialister

Vid uttalade förändringar i njurarna: hög proteinuri, hypertoni, anatomiska avvikelser - är konsultation med nefrolog och urolog indicerad. Vid hyperparatyreoidism är konsultation med endokrinolog obligatorisk. Vid oftalmologiska sjukdomar - en ögonläkare.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Indikationer för sjukhusvistelse

Indikationer för sjukhusvistelse: allvarliga metabola störningar och skelettdeformation.

[ 57 ], [ 58 ]

Förebyggande

Förebyggande av primär ärftlig tubulopati - Fanconis syndrom - snabb medicinsk och genetisk rådgivning vid förekomst av en sådan sjukdom i familjen. Den genetiska risken för syskon är 25 %.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Prognos

Prognosen för sjukdomen är vanligtvis förknippad med allvarliga förändringar i njurparenkymet: pyelonefrit, tubulointerstitiell nefrit, kronisk njursvikt. Utvecklingen av kronisk njursvikt kräver ersättningsbehandling.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]