Ärftlig fosfatdiabetes (D-vitaminresistent, hypofosfatemisk, rakitis)

Ärftlig fosfatdiabetes är en heterogen grupp av ärftliga sjukdomar som involverar fosfat- och D-vitaminmetabolism. Hypofosfatemisk rakit är en sjukdom som kännetecknas av hypofosfatemi, kalciummalabsorption och D-vitaminresistent rakit eller osteomalaci. Symtom inkluderar bensmärta, frakturer och tillväxtstörning. Diagnos ställs genom att mäta serumfosfat, alkaliskt fosfatas och 1,25-dihydroxivitamin D3. Behandlingen inkluderar oralt fosfat och kalcitriol.

[ 1 ], [ 2 ]

Orsaker och patogenes av fosfatdiabetes

Familjär hypofosfatemisk rakit ärvs på ett X-länkat dominant sätt. Fall av sporadisk förvärvad hypofosfatemisk rakit är ibland associerade med godartade mesenkymala tumörer (onkogen rakit).

Sjukdomen beror på minskad proximal tubulär fosfatreabsorption, vilket resulterar i hypofosfatemi. Denna defekt beror på faktorcirkulationen och är associerad med primära avvikelser i osteoblastfunktionen. Det finns också minskad intestinal absorption av kalcium och fosfat. Försämringen av benmineraliseringen beror mer på låga fosfatnivåer och osteoblastdysfunktion än på låga kalcium- och förhöjda nivåer av bisköldkörtelhormon vid kalciumbristrakit. Eftersom nivåerna av 1,25-dihydroxikolekalciferol (1,25-dihydroxivitamin D) är normala eller något sänkta, kan en defekt i bildandet av aktiva former av vitamin D misstänkas; hypofosfatemi bör normalt orsaka förhöjda nivåer av 1,25-dihydroxivitamin D.

Hypofosfatemisk rakit (fosfatdiabetes) utvecklas på grund av minskad fosfatreabsorption i de proximala tubuli. Denna tubulära dysfunktion observeras isolerat, ärftlighetstypen är dominant, kopplad till X-kromosomen. Dessutom är fosfatdiabetes en av komponenterna i Fanconis syndrom.

Paraneoplastisk fosfatdiabetes orsakas av produktion av bisköldkörtelhormonliknande faktor av tumörceller.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Symtom på fosfatdiabetes

Hypofosfatemisk rakit manifesterar sig som en rad sjukdomar, från asymptomatisk hypofosfatemi till oförmåga att växa och kortväxthet, till kliniska tecken på svår rakit eller osteomalaci. Symtomen hos barn är vanligtvis annorlunda efter att de börjar gå, med böjda ben och andra bendeformiteter, pseudofrakturer, bensmärta och kortväxthet. Benutväxter vid muskelfästningsställen kan begränsa rörelseförmågan. Rakitiska förändringar i ryggraden eller bäckenet, emaljdefekter och spasmofili, som utvecklas vid rakit med D-vitaminbrist, observeras sällan vid hypofosfatemisk rakit.

Patienter bör ha serumkalcium-, fosfat-, alkaliskt fosfatas-, 1,25-dihydroxyvitamin D- och GPT-nivåer, såväl som fosfatutsöndring i urinen. Vid hypofosfatemisk rakit är serumfosfatnivåerna låga, men urinutsöndringen är hög. Serumkalcium- och PTH-nivåerna är normala, men alkaliskt fosfatas är ofta förhöjda. Vid kalciumbristrakit föreligger hypokalcemi, hypofosfatemi är frånvarande eller mild, och fosfatutsöndringen i urinen är inte förhöjd.

Hypofosfatemi upptäcks redan hos en nyfödd. Under det 1:a-2:a levnadsåret utvecklas kliniska symtom på sjukdomen: tillväxthämning, uttalade deformiteter av nedre extremiteterna. Muskelsvaghet är måttlig eller saknas. Oproportionerligt korta extremiteter är karakteristiska. Osteomalaci utvecklas gradvis hos vuxna.

Hittills har fyra typer av ärftliga sjukdomar vid hypofosfatemisk rakit beskrivits.

Typ I - X-länkad hypofosfatemi - vitamin D-resistent rakit (hypofosfatemisk tubulopati, familjär hypofosfatemi, ärftlig fosfatnjurdiabetes, renal fosfatdiabetes, familjär persistent fosfatdiabetes, renal tubulär rakit, Albright-Butler-Bloombergs syndrom) - en sjukdom orsakad av minskad fosfatreabsorption i njurens proximala tubuli och manifesterad av hyperfosfaturi, hypofosfatemi och utveckling av rakitliknande förändringar resistenta mot normala doser av vitamin D.

Det antas att vid X-länkade hypofosfatemiska rakiter är regleringen av 1-α-hydroxylasaktivitet av fosfat nedsatt, vilket indikerar en defekt i syntesen av vitamin D-metaboliten 1,25(OH)2D3. Koncentrationen av 1,25(OH)2D3 hos patienter är otillräckligt reducerad för den befintliga graden av hypofosfatemi.

Sjukdomen uppträder före 2 års ålder. De mest karakteristiska tecknen är:

• tillväxthämning, knäböjning, hög muskelstyrka; ingen emaljhypoplasi i permanenta tänder, men expansion av pulpautrymmet förekommer; alopeci;
• hypofosfatemi och hyperfosfaturi med normala kalciumnivåer i blodet och ökad alkalisk fosfatasaktivitet;
• uttalade deformationer av benen (med början av gång);
• Röntgenrakitliknande förändringar i benen - breda diafyser med förtjockning av det kortikala lagret, grovt trabekulärt mönster, osteoporos, vagusdeformitet i nedre extremiteter, fördröjd skelettbildning; det totala kalciuminnehållet i skelettet är förhöjt.

Inga störningar i syra-basbalansen eller elektrolythalten i plasma observeras. Nivån av parathormon i blodet är normal. Nivån av oorganiskt fosfor i blodserumet är reducerad till 0,64 mmol/l och lägre (med normen 1,29-2,26 mol/l). Kalciumhalten i blodserumet är normal.

Fosfatreabsorptionen i njurarna minskar till 20–30 % eller mindre, fosforutsöndringen i urinen ökar till 5 g/dag; alkalisk fosfatasaktivitet ökar (2–4 gånger jämfört med normen). Hyperaminoaciduri och glukosuri är inte typiska. Kalciumutsöndringen är oförändrad.

Det finns fyra kliniska och biokemiska varianter av fosfatdiabetes baserade på reaktionen på administrering av vitamin D. I den första varianten är ökningen av halten oorganiska fosfater i blodet under behandlingen förknippad med ökad reabsorption i njurtubuli, i den andra ökar reabsorptionen av fosfater i njurar och tarmar, i den tredje sker ökad reabsorption endast i tarmarna, och i den fjärde ökar känsligheten för vitamin D avsevärt, så att även relativt små doser av vitamin D orsakar tecken på berusning.

Typ II – en form av hypofosfatemisk rakit – är en autosomalt dominant, icke-X-länkad sjukdom. Sjukdomen kännetecknas av:

• sjukdomens debut vid 1-2 års ålder;
• benens krökning med början av gång, men utan förändring i höjd, stark fysik, skelettdeformiteter;
• hypofosfatemi och hyperfosfaturi med normala kalciumnivåer och måttlig ökning av alkaliskt fosfatasaktivitet;
• Radiologiskt: milda tecken på rakit, men med uttalad osteomalaci.

Inga förändringar i elektrolytsammansättningen, syra-basbalansen, koncentrationen av bisköldkörtelhormon, blodets aminosyrasammansättning, kreatininnivå eller kvarvarande kväve i serum observeras. Förändringar i urinen är inte typiska.

Typ III - autosomalt recessivt beroende av vitamin D (hypokalcemisk rakit, osteomalaci, hypofosfatemisk vitamin D-beroende rakit med aminoaciduri). Orsaken till sjukdomen är en störning av bildningen av 1,25 (OH) 2 D3 i njurarna, vilket leder till en störning av kalciumabsorptionen i tarmen och en störning av vitamin D:s direkta effekt på specifika benreceptorer, hypokalcemi, hyperaminoaciduri, sekundär hyperparatyreoidism, nedsatt fosforreabsorption och hypofosfatemi.

Sjukdomens debut inträffar mellan 6 månader och 2 år. De mest karakteristiska tecknen är:

• excitabilitet, hypotoni, kramper;
• hypokalcemi, hypofosfatemi, hyperfosfaturi och ökad aktivitet av alkaliskt fosfatas i blodet. Ökade koncentrationer av paratyreoideahormon i plasma, generaliserad aminoaciduri och en defekt, ibland en defekt i urinförsurning, observeras också;
• sen gångdebut, kortväxthet, allvarliga snabbt utvecklande missbildningar, muskelsvaghet, emaljhypoplasi, tandavvikelser;
• Röntgenundersökning visar allvarliga rachitförändringar i tillväxtzonerna hos långa rörformiga ben, förtunning av det kortikala lagret och en tendens till osteoporos. Det finns ingen förändring i syra-basbalansen eller kvarvarande kvävehalt, men koncentrationen av l,25(OH)2D3 i blodet är kraftigt reducerad.

Typ IV - vitamin D3-brist - ärvs autosomalt recessivt eller förekommer sporadiskt och drabbar främst flickor. Sjukdomen debuterar i tidig barndom och kännetecknas av:

• benens krökning, skelettdeformation, kramper;
• frekvent alopeci och ibland tandavvikelser;
• Radiologiskt avslöjas rachitförändringar av varierande grad.

Diagnos av fosfatdiabetes

En av markörerna som gör att man kan misstänka fosfatdiabetes är ineffektiviteten av standarddoser av vitamin D (2000-5000 IE/dag) hos ett barn som lider av rakit. Samtidigt är termen "vitamin D-resistent rakit", som tidigare använts för att beteckna fosfatdiabetes, inte helt korrekt.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Laboratoriediagnostik av fosfatdiabetes

Hos patienter med hypofosfatemisk rakit upptäcks hyperfosfaturi och hypofosfatemi. Halten av paratyreoideahormon i blodet är oförändrad eller förhöjd. Hos vissa patienter är de tubulära epitelcellernas känslighet för paratyreoideahormon minskad. Ibland är aktiviteten av alkaliskt fosfatas förhöjd. Hypokalcemi observeras hos patienter som behandlas med otillräckliga doser av fosforpreparat.

Instrumentell diagnostik av fosfatdiabetes

Röntgenundersökning av benen avslöjar en bred metafys, förtjockning av det kortikala lagret i rörbenen. Kalciumhalten i benen är vanligtvis förhöjd.

Differentialdiagnos av fosfatdiabetes

Det är nödvändigt att skilja ärftlig fosfatdiabetes från rakit med D-vitaminbrist, som svarar väl på komplex behandling, de Toni-Debre-Fanconi syndrom och osteopati vid kronisk njursvikt.

Om symtom på fosfatdiabetes uppträder för första gången hos en vuxen bör onkogen hypofosfatemisk osteomalaci misstänkas. Denna variant av paraneoplastiskt syndrom observeras i många tumörer, inklusive hudtumörer (multipla dysplastiska nevi).

[ 10 ], [ 11 ]

Behandling av fosfatdiabetes

Behandlingen innebär oral administrering av fosfat 10 mg/kg 4 gånger dagligen som neutral fosfatlösning eller tabletter. Eftersom fosfat kan orsaka hyperparatyreoidism ges vitamin D som kalcitriol, med början med 0,005–0,01 mcg/kg oralt en gång dagligen, sedan 0,015–0,03 mcg/kg oralt en gång dagligen som underhållsdos. Fosfatnivåerna ökar och alkaliska fosfatasnivåer minskar, symtomen på rakit försvinner och tillväxthastigheten ökar. Hyperkalcemi, hyperkalciuri och nefrokalcinos med nedsatt njurfunktion kan komplicera behandlingen. Hos vuxna patienter med onkogen rakit sker en dramatisk förbättring efter avlägsnande av en småcellig mesenkymal tumör som producerar en humoral faktor som minskar fosfatreabsorptionen i njurarnas proximala tubuli.

Behandling av fosfatdiabetes rekommenderas att börja med administrering av fosforpreparat (1-2 g/dag), och sedan fortsätta med användning av vitamin D. Denna metod möjliggör uppnående av effekten genom administrering av vitamin D i måttliga doser. Den initiala dosen är 20 000-30 000 IE per dag. Efter 4-6 veckor ökas den med 10 000-15 000 IE dagligen tills fosfornivån i blodet normaliseras, aktiviteten hos alkaliskt fosfatas minskar, smärta i benen i nedre extremiteterna försvinner och benvävnadens struktur återställs. Övervakning av kalciumutsöndringen i urinen (Sulkovich-test) är obligatorisk. Avsaknad av berusningssymtom och en liten utsöndring av kalcium i urinen är indikationer för att öka dosen av vitamin D. I de flesta fall är den optimala dosen av vitamin D 100 000-150 000 IE/dag. Kombinationer av vitamin D med difosfonat (xydifon) eller med Albrights blandning (80 ml av blandningslösningen per dag i 5 doser) är indicerade. Förekomst av grova deformationer av skelettet fungerar som indikation för ortopedisk behandling (immobilisering av lemmarna).

Fosfatdiabetes i form I och II har en gynnsam livsprognos. Hos vuxna med form II finns praktiskt taget inga skelettdeformiteter. Med konstant, livslång behandling med D-vitamin är livsprognosen och normalisering av mineralmetabolismen i form III och IV gynnsam.