Ärftlig fosfat-diabetes (vitamin D-resistent, hypofosfatisk, rickets)

Ärftlig fosfat diabetes - en heterogen grupp av ärftliga sjukdomar med nedsatt fosfatmetabolism och vitamin D. Hypofosfatemisk rakit - en sjukdom som karakteriseras av hypofosfatemi, störningar av kalcium absorption och rakitis eller osteomalaci inte känsliga för vitamin D. Symtomen omfattar skelettsmärta, frakturer och störningar tillväxt. Diagnosen är baserad på bestämning av halten av fosfater, alkaliskt fosfatas, och 1,25-dihydroxivitamin D3 i serum. Behandling innebär intag av fosfater och kalcitriol.

[1], [2],

Orsaker och patogenes av fosfat-diabetes

Familjhypofosfatiska ricketer är ärvda i en X-länkad dominant typ. Fall av sporadiska förvärvade hyposphotemiska rickets är ibland förknippade med godartade mesenkymala tumörer (onkogena ricketer).

I hjärtat av sjukdomen är en minskning av reabsorptionen av fosfater i proximal tubulär, vilket leder till hypofosfat. Denna defekt utvecklas på grund av cirkulerande faktor och är associerad med primära anomalier av osteoblastfunktion. Det finns också en minskning av absorptionen i tarmarna av kalcium och fosfat. Störning av benmineralisering beror huvudsakligen på låga fosfatnivåer och osteoblastdysfunktion än på grund av låga kalciumnivåer och ökade parathyroidhormonnivåer med kalciumbristfälliga ricketer. Eftersom nivån av 1,25-dihydroxikolekalciferol (1,25-dihydroxivitamin D) är normal eller något minskad är det möjligt att anta närvaron av en defekt vid bildandet av aktiva former av vitamin D; i normal hypofosfat bör orsaka en ökning av nivån på 1,25-dihydroxvitamin D.

Hypofosmatiska rickets (fosfat-diabetes) utvecklas som ett resultat av minskad reabsorption av fosfater i proximal tubulär. Denna rörformiga dysfunktion observeras isolerat, arvstypen är dominerande, kopplad till X-kromosomen. Dessutom är fosfat-diabetes en av komponenterna i Fanconi-syndromet.

Paranoplastisk fosfat-diabetes orsakas av produktion av en parathyroid-liknande faktor av tumörceller.

[3], [4], [5]

Symptom på fosfat-diabetes

Hypofosmatiska rickets manifesteras som ett antal sjukdomar, från asymptomatisk hypofosfatemi till fördröjd fysisk utveckling och låg tillväxt upp till kliniken av svåra ricketer eller osteomalakier. Manifestationer hos barn, som regel, skiljer sig efter att de börjar gå, de utvecklar benets o-formade krökning och andra bendeformiteter, pseudofrakturer, bensmärtor och låg tillväxt. Benaktiga tillväxter i ställen för fastsättning av muskler kan begränsa rörelsen. Med hypofosfatiska rickets uppträder ricketförändringar i ryggraden eller bäckenbenen, dentala emaljdefekter och spasmofili, som utvecklas med D-vitaminbrist, observeras sällan.

Patienterna bör bestämma nivån av kalcium, fosfat, alkaliskt fosfatas och 1,25-dihydroxivitamin D och GPT i blodserum samt utsöndring av fosfat i urinen. I hypofosfatiska rickets är serumfosfathalterna lägre, men utsöndring i urin är hög. Nivån av kalcium och PTH i serum är normalt, och alkaliskt fosfatas är ofta förhöjt. Med kalciumbristande rickets noteras hypokalcemi, det finns ingen hypofosfatemi eller det är mildt, urinutskiljningen av fosfat ökar inte.

Hypofosfatemi är redan påvisad hos en nyfödd. På 1-2-st år av livet utvecklas de kliniska symtomen på sjukdomen: tillväxt retardation, uttalade deformiteter i nedre extremiteterna. Muskelsvaghet är måttlig eller frånvarande. Ojämnt korta extremiteter är karakteristiska. Hos vuxna utvecklas osteomalakan gradvis.

Hittills har 4 typer av ärftliga sjukdomar beskrivits i hypofosfatiska rickets.

I-typ - i ingrepp med X-bunden hypofosfatemi - vitamin D-resistent rakitis (hypofosfatemisk tubulopati, familjär hypofosfatemi, ärftlig fosfat renal diabetes, njurfosfat mellitus, familial ihållande fosfat diabetes, renala tubulära rakitis, Albright-Butler-Bloomberg syndrom) - Sjukdoms, på grund av minskad fosfat reabsorption i de proximala njurkanalerna och manifest giperfosfaturiya, hypofosfatemi och utvecklings rahitopodobnyh förändringar som är resistenta mot konventionella doser av vitamin D.

Det antas att de X-konkatenerade hypofosfatemisk rakit störd reglering av aktiviteten av ett-hydroxylas och fosfat, vilket indikerar en defekt syntes metabolit av vitamin D 1,25 (OH) 2D3. Koncentrationen av l, 25 (OH) 2D3 hos patienter reduceras otillräckligt för nuvarande grad av hypofosfat.

Sjukdomen manifesterar sig upp till 2 år av livet. De mest karakteristiska dragen:

• stunting, squat, stor muskelstyrka; Det finns ingen hypoplasi av emalj av permanenta tänder, men det finns förlängningar av massutrymmet. Alopeci;
• hypofosfat och hyperfosfatering med normalt kalciuminnehåll i blodet och ökad aktivitet av alkaliskt fosfatas;
• uttalade missbildningar av benen (med början på gång);
• rengenologicheskie rahitopodobnyh benförändringar - omfattande förtjockning diafys kortikal, trabekulära grov ritning, osteoporos, vagal deformation av de nedre extremiteterna, fördröjnings bildningen av skelettet; Det totala kalciumhalten i skelettet ökar.

Det finns inga överträdelser av CBS och innehållet av elektrolyter i plasma. Nivået av parathyroidhormon i blodet är normalt. Nivån av oorganiskt fosforserum reduceras till 0,64 mmol / l och mindre (vid en hastighet av 1,29-2,26 mol / 1). Kalciumhalten i blodserum är normalt.

Fosfatreabsorptionen i njurarna reduceras till 20-30% eller mindre, utsöndringen av fosfor i urinen ökas till 5 g / dag; aktiviteten av alkaliskt fosfatas ökade (2-4 gånger jämfört med normen). Hyperaminoaciduri och glukosuri är inte karakteristiska. Kalciumutsöndring ändras inte.

Allokera fyra klinisk-biokemisk fosfat diabetes utförande av reaktioner på vitamin D. I det första utförandet, är en ökning av blodnivåer av oorganiskt fosfat under behandlingen associerad med ökad deras reabsorption i renala tubuli, i den andra - amplifierade fosfat reabsorption i njuren och tarmen, när den tredje - ökad reabsorption endast sker i tarmen, medan den fjärde - signifikant ökad känslighet för vitamin D, så att även relativt små doser av vitamin D orsaka uppkomsten av tecken på förgiftning.

II typ - en form av hypophosphatemic rickets - är en autosomal dominant, inte kopplad till en X-kromosom sjukdom. Sjukdomen kännetecknas av:

• början av sjukdomen vid 1-2 års ålder
• krökning av benen med början av gången, men utan att ändra tillväxten, stabil kropp, deformationer av skelettet;
• hypofosfat och hyperfosfati vid en normal nivå av kalcium och en måttlig ökning av alkalisk fosfatas aktivitet;
• Röntgen: Lätta tecken på rickets, men med svår osteomalaki.

Det finns inga förändringar i kompositionen av elektrolyter, CBS, parathyroidhormonkoncentration, blodaminosyrasammansättning, kreatininnivå, kvarvarande kväve i serumet. Förändringar i urinen är okarakteristiska.

Typ III - autosomal recessiv beroende av vitamin D (hypokalcemiska rakit, osteomalaci, hypofosfatemisk vitamin D-beroende-rakitis med aminoaciduri). Orsaken till sjukdomen i strid med njure 1,25 (OH) 2D3, vilket leder till störning av intestinal absorption av kalcium och störning av en direkt effekt av vitamin D på ben specifika receptorer, hypokalcemi, giperaminoatsidurii, sekundär hyperparatyroidism, störning av fosfor och hypofosfatemi reabsorption.

Uppkomsten av sjukdomen avser 6 månaders ålder. Upp till 2 år. De mest karakteristiska egenskaperna:

• excitabilitet, hypotoni, konvulsioner;
• hypokalcemi, hypofosfat, hyperfosfatering och ökad aktivitet av alkaliskt fosfatas i blodet. Ökad koncentration av parathyroidhormon i plasma, och observerade också generaliserad aminoaciduri och defekt, ibland - en defekt urinsyrande
• sen start av gång, kort instabilitet, svåra snabbt utvecklande deformiteter, muskelsvaghet, emaljhypoplasi, tandavvikelser;
• Röntgen avslöjar svåra rhechotiska förändringar inom områdena tillväxt av långa rörformiga ben, gallring av kortikala skiktet, en tendens till osteoporos. Det finns ingen förändring i CBS, innehållet i kvarvarande kväve, men koncentrationen av l, 25 (OH) 2D3 i blod reduceras kraftigt.

IV-typ - insufficiens av vitamin D3 - ärvt av autosomal recessiv typ eller sker sporadiskt, mestadels sjuka tjejer. Uppkomsten av sjukdomen noteras i tidig barndom; det kännetecknas av:

• krökning av benen, deformation av skelettet, konvulsioner;
• frekvent alopeci och ibland anomali av tänder;
• Radiologiskt detekteras rhechotiska förändringar av olika grad radiologiska.

Diagnos av fosfat-diabetes

En av markörerna som tillåter misstänkt fosfat-diabetes är ineffekten av standarddoser av vitamin D (2000-5000 IE / dag) hos ett barn som lider av rickets. Emellertid är termen "vitamin D-resistenta rickets", som tidigare användes för att referera till fosfat-diabetes, inte helt korrekt.

[6], [7], [8], [9]

Laboratoriediagnostik av fosfat-diabetes

Hos patienter med hypofosfatiska rickets detekteras hyperfosfatering och hypofosfat. Halten av parathyroidhormon i blodet förändras inte eller ökas. Hos vissa patienter reduceras känsligheten hos rörformiga epitelocyter till parathyroidhormon. Ibland ökar aktiviteten av alkaliskt fosfatas. Hypokalcemi observeras hos patienter som behandlas med otillräckliga doser av fosforberedningar.

Instrumentlig diagnos av fosfat-diabetes

Radiologisk undersökning av ben visar en bred metafys, förtjockning av det kortikala skiktet av rörformiga ben. Kalciumhalten i benen ökar vanligtvis.

Differentiell diagnos av fosfat-diabetes

Differentiera ärftliga fosfat diabetes måste vara en vitamin-D-brist rakitis, som lämpar sig för omfattande behandling, syndrom de Toni-Debre-Fanconis osteopati i kronisk njursvikt.

Om du har symptom på fosfat-diabetes för första gången hos en vuxen, bör du anta onkogen hypofosfatisk osteomalaki. Denna variant av paraneoplastiskt syndrom observeras i många tumörer, inklusive huden (multipla dysplastiska nerver).

[10], [11]

Behandling av fosfat-diabetes

Behandling inkluderar intag av fosfat 10 mg / kg 4 gånger om dagen som en neutral lösning av fosfat eller tabletter. Eftersom fosfatet kan orsaka hyperparatyreos, vitamin D administreras i form av kalcitriol med doser varierande 0,005-0,01 mg / kg kroppsvikt en gång per dag ett, följt av 0,015-0,03 mg / kg po 1 gång per dag som en underhållsdos. Det finns en ökning av fosfatnivåerna och en minskning av alkalisk fosfatasnivå, försvinnandet av rickets symtom och en ökning av tillväxten. Hypercalkemi, hyperkalciuri och nefrokalcinos med nedsatt njurfunktion kan komplicera behandlingen. Hos vuxna patienter med onkogena rakitis dramatisk förbättring sker efter avlägsnande av mikrocellulära mesenkymala tumör som producerar en antikropp som minskar reabsorptionen av fosfat i de proximala tubuli i njuren.

Behandling av fosfat-diabetes rekommenderas från och med införandet av fosforläkemedel (1-2 g / dag) och sedan fortsätt med användning av D-vitamin. Med denna teknik kan du få en effekt med införandet av D-vitamin i måttliga doser. Den ursprungliga dosen är 20000-30000 ME per dag. På 4-6 veckor. Det ökas med 10 000-15 000 IE dagligen tills fosfornivån i blodet normaliseras, alkalisk fosfatasaktivitet minskar, smärta i benen i nedre extremiteterna försvinner och strukturen i benvävnaden återvänder inte. Det är nödvändigt att övervaka frisättningen av kalcium i urinen (Sulkovich test). Frånvaron av symtom på förgiftning, en liten utskiljning av kalcium i urinen är indikationer på en ökning av dosen av D-vitamin. I de flesta fall är den optimala dosen av D-vitamin 100 000-150000 IE / dag. Kombinationer av vitamin D med difosfonat (xidifon) eller med en blandning av Albright (80 ml av en blandningslösning om 1 dag i 5 receptioner) visas. Förekomsten av grovdeformationer av det osseösa systemet tjänar som indikation på ortopedisk behandling (immobilisering av benen).

Fosfat-diabetes för I- och II-former har en gynnsam livslängd. Hos vuxna med II-form finns det praktiskt taget ingen deformation av skelettet. Med en konstant, livslång, vitamin D-behandling är prognosen för liv och normalisering av minalmetabolism i formerna III och IV gynnsam.