Fabrys sjukdom

Fabrys sjukdom (synonymer: Fabrys sjukdom (syndrom), Andersons sjukdom, diffust angiokeratom) är en sfingolipidos orsakad av alfa-galaktosidas A-brist, vilket orsakar angiokeratom, akroparestesi, hornhinnegrumling, återkommande feberepisoder till febernivåer och njur- eller hjärtsvikt.

Brist på alfa-galaktosidas A (ceramidas) leder till en störning av klyvningen av alfa-galaktosyl från ceramidmolekylen. Sjukdomen överförs recessivt, kopplad till X-kromosomen, med defekten lokaliserad vid Xq22. Inga etniska särdrag hos sjukdomen har identifierats. Resultatet av den enzymatiska defekten är ansamling av osplittrad tri- och dihexosylceramid, främst i hjärtmuskeln och njurarna, såväl som i vaskulärt endotel, hypofysen, neuroner i hjärnstammen, diencefalregionen, nervplexus i mag-tarmkanalen och skelettmuskler.

[ 1 ]

Symtom på Farbis sjukdom

Sjukdomen manifesterar sig vanligtvis hos barn från ett till tio år, eventuellt hos vuxna och i sällsynta fall i tidig barndom. De första symtomen på sjukdomen är vanligtvis smärta och sveda i armar och ben (parestesi) som uppstår under prepubertetsperioden, vilket kan öka vid kontakt med varmt vatten (till exempel varmt vatten) och provoceras av fysisk ansträngning, svaghet, trötthet, smärta i armar och ben, minskad svettning, oförklarlig proteinuri, feber och små lila partiklar på huden. Makulopapulära utslag (angiokeratom) är lokaliserade på skinkorna, i navelområdet, ljumskområdet, i läpparnas och fingrarnas område. Barn har ofta vegetativa störningar med vasomotoriska störningar upp till uttalad ortostatisk hypotoni. Ungefär 1/3 av barn med Fabrys sjukdom har ett ledsyndrom som liknar reumatiskt. Allt eftersom sjukdomen fortskrider uppstår eller ökar muskelsmärta och trötthet, synen minskar (skador på näthinnans kärl, grå starr), tecken på skador på hjärt-kärlsystemet och njurarna uppstår, blodtrycket ökar och vid 30-40 års ålder utvecklas hjärt- och/eller njursvikt.

Hjärt- och kärlskador vid Fabrys sjukdom kännetecknas av en mängd olika manifestationer och avgör ofta sjukdomens prognos: hypertrofisk kardiomyopati, klaffdysfunktion, hjärtrytm- och ledningsstörningar, tromboemboliska manifestationer och renovaskärlhypertension kan observeras.

Smärta vid Fabrys sjukdom kan vara i form av "kriser", i form av attacker av intensiv, olidlig, brännande smärta i armar och ben och utstrålning till andra delar av kroppen, som varar från några minuter till flera dagar, feber, kausalgi och ökad ESR.

Angiokeratom har utseendet av ett punktliknande, keratiniserat, vaskulärt utslag, högst några millimeter i diameter, vilket är lokaliserat i navelområdet, på knän, armbågar, dvs. där huden utsätts för störst sträckning. I hudbiopsier vid Fabrys sjukdom upptäcks ödem och mukös svullnad av hudkärlens väggar, uttalade telangiektasier, degeneration och död av endotelocyter, kompensatorisk proliferation av pericyter och hyperplasi av mastceller. På ultrastrukturell nivå upptäcks transformation av endotelocyter och pericyter till depocyter på grund av ansamling i cytoplasman av stora specifika polymorfa granuler med varierande elektrondensitet med fin regelbunden strimling, patognomoniskt för Fabrys sjukdom. Komplexet av de listade strukturella förändringarna kan tolkas som en manifestation av systemisk vaskulopati. Oftast uppstår angiokeratom i tonåren och kan i vissa fall vara den första manifestationen av sjukdomen.

Ett av de första symtomen kan också vara ett karakteristiskt hornhinnesymtom i form av en stjärna, avslöjad med en spaltlampa och som inte påverkar synskärpan.

Hypertrofisk kardiomyopati vid Fabrys sjukdom är oftast icke-obstruktiv symmetrisk, mer sällan obstruktiv eller apikal. I vissa fall kan hypertrofisk kardiomyopati hos ungdomar uppstå isolerat utan angiokeratos och proteinuri. Fabrys sjukdom kan misstänkas vid oklar kardiomegali med en kombination av ett förkortat PR-intervall (mindre än eller lika med 0,12 s), hög ventrikulär komplexspänning i vänster bröstkorgsavledning och jättelika negativa T-vågor. Vid vasorenal hypertoni är myokardhypertrofi, tillsammans med en specifik lesion (ackumulering av glykolipider), associerad med ihållande arteriell hypertoni och orsakar vänsterkammarsvikt. Vid överdriven hypertrofi av interventrikulärt septum (vanligtvis mer än 20 mm) utvecklas en obstruktiv form av hypertrofisk kardiopati.

Ekokardiografisk undersökning avslöjar myokardiell kompaktering med "granulära" inneslutningar, hypertrofi av interventrikulärt septum och vänster kammares bakre vägg. Myokardscintigrafi med TL-201 avslöjar en ökning av isotopinflödet i myokardiet, främst i hjärtats apex, orsakad av avsättning av glykosfingolipider och registrerad redan före utvecklingen av uppenbar hjärthypertrofi. Ljusmikroskopi av endomyokardiell biopsi av höger kammare avslöjar vakuolisering av cytoplasman, och elektronmikroskopi avslöjar elektrontäta myelinliknande avlagringar.

Klaffdysfunktion manifesterar sig oftast som aortainsufficiens i samband med avsättning av fosfolipidavlagringar i klaffstroma eller, mer sällan, på grund av utvidgning av aortaroten.

Ungefär 50 % av patienterna har mitralisklaffprolaps i kombination med aortadilatation och latent kardiomyopati.

Hjärtrytm- och ledningsstörningar manifesteras av olika varianter av heterotopiska arytmier och block och är associerade med skador på sinus- och atrioventrikulära lymfkörtlar. Svaghet i sinuskörteln, manifesterad av patologisk bradykardi, förmaksflimmer/fladder, transversellt atrioventrikulärt block och deras kombinationer, är möjliga. Svaghet i sinus- och atrioventrikulära lymfkörtlar ligger till grund för plötslig dödssyndrom hos patienter med Fabrys sjukdom.

Tromboemboliska störningar är förknippade med ökad trombocytaggregation och höga nivåer av beta-tromboglobuliner i blodplasman. Djup perifer ventrombos och portal tromboembolism i lungartärsystemet är vanligare.

Njurfunktionsnedsättning, främst förknippad med avlagringar av glykolipider i endotelet i njurglomeruli, manifesteras av arteriell hypertoni, proteinuri och den efterföljande utvecklingen av kronisk njursvikt.

Ofta med Fabrys sjukdom uppstår buksmärtor efter att ha ätit, illamående och diarré.

Diagnos av Fabrys sjukdom

Diagnosen hos manliga patienter är klinisk och baseras på förekomsten av typiska hudlesioner (angiokeratom) i nedre delen av bålen, samt karakteristiska tecken på perifer neuropati (som orsakar brännande smärta i extremiteterna), hornhinnegrumling och återkommande feberepisoder till febernivåer. Döden inträffar på grund av njursvikt eller hjärt- eller cerebrala komplikationer av hypertoni eller andra vaskulära lesioner. Heterozygota kvinnor är vanligtvis kliniskt asymptomatiska, men kan ha en mild form av sjukdomen, ofta kännetecknad av hornhinnegrumling.

Diagnosen baseras på testning av galaktosidasaktivitet, antingen prenatalt i amnyocyter eller korionvilli eller postnatalt i serum eller leukocyter.

Den mest tillgängliga metoden för att diagnostisera Fabrys sjukdom är att bestämma alfa-galaktosidasaktivitet i leukocyter eller odlade hudfibroblaster. Studien av biopsimaterial, inklusive hud och njurar, är också av diagnostisk betydelse. Prenatal diagnos av sjukdomen är möjlig genom att bestämma alfa-galaktosidasaktivitet i odlade celler erhållna från fostervätska.

[ 2 ]

Behandling av Fabrys sjukdom

Den mest lovande terapin hittills är ersättningsterapi med rekombinant humant alfa-galaktosidas A, som administreras intravenöst en gång varannan vecka. Signifikant effektivitet har visats med läkemedlet, vilket uttrycks både i en minskning (upp till fullständigt försvinnande) av glykolipidavsättning i det vaskulära endotelet och i en minskning av svårighetsgraden av sjukdomens kliniska manifestationer. Behandling med Fabrazyme kompletteras med förskrivning av symtomatiska medel, men om det är omöjligt att använda detta läkemedel blir symtomatisk terapi den huvudsakliga och bestäms av arten av kliniska manifestationer hos en viss patient. Njurtransplantation är effektiv vid behandling av njursvikt.