Genetiska studier: indikationer, metoder

Under de senaste åren har en ökning av andelen sjukdomar i den totala strukturen av sjukdomar spåras. I detta hänseende ökar genetikkens roll i praktiskt läkemedel. Utan kunskap om medicinsk genetik är det omöjligt att effektivt diagnostisera, behandla och förebygga ärftliga och medfödda sjukdomar.

Ärftlig predisposition är sannolikt inneboende i nästan alla sjukdomar, men graden varierar kraftigt. Om vi betraktar arvetfaktorns roll vid förekomsten av olika sjukdomar kan vi skilja de följande grupperna av dem.

• Sjukdomar, vars ursprung är helt bestämt av genetiska faktorer (exponering för en patologisk gen); Denna grupp omfattar monogena sjukdomar, vars arv är föremål för Mendelas lagar (mendelirovannye-sjukdomar), och effekterna av den yttre miljön kan endast påverka intensiteten hos vissa patologiska processers manifestationer (på dess symtom).
• Sjukdomar, vars förekomst bestäms huvudsakligen av påverkan av den yttre miljön (infektioner, skador etc.); ärftlighet kan endast påverka några kvantitativa egenskaper hos kroppens reaktion, bestämma särdragen hos den patologiska processen.
• Sjukdomar där arv är en orsaksfaktor, men vissa yttringar av den yttre miljön är nödvändiga för dess manifestation, deras arv är inte föremål för Mendel-lagarna (icke-menstruerande sjukdomar). De kallas multi-toric.

Ärftliga sjukdomar

Utvecklingen av varje individ är resultatet av interaktionen mellan genetiska och miljömässiga faktorer. En uppsättning av humana gener etableras under befruktning och bestämmer sedan tillsammans med miljöfaktorer utvecklingens egenskaper. Kroppen av gener i kroppen kallas genomet. Genomet som helhet är mycket stabilt, men under påverkan av förändrade miljöförhållanden kan det finnas förändringar i it-mutationer.

De grundläggande enheterna av ärftlighet är gener (delar av DNA-molekylen). Mekanismen för överföring av ärftlig information baseras på DNA: s förmåga att självkopiera (replikation). DNA innehåller den genetiska koden (ett system för registrering av information om lokalisering av aminosyror i proteiner med användning av sekvensen av arrangemanget av nukleotider i DNA och messenger RNA), som bestämmer cellens utveckling och metabolism. Gener ligger i kromosomerna, cellkärnans strukturella element, innehållande DNA. Platsen som upptas av en gen kallas ett locus. Monogena sjukdomar - monokaliska, polygena sjukdomar (multifaktoriella) - multilokus.

Kromosomer (stångformiga strukturer synliga i ett ljusmikroskop i cellkärnor) består av många tusentals gener. Hos människor innehåller varje somatisk, det vill säga icke-sexuell cell, 46 kromosomer representerade av 23 par. En av paren - könkromosomerna (X och Y) - bestämmer individens kön. I kärnor av somatiska celler hos kvinnor finns det två kromosomer X, hos män - en kromosom X och en kromosom Y. Könskromosomerna hos män är heterologa: kromosom X är större, den innehåller många gener som är ansvariga för att bestämma både kön och andra tecken på kroppen; Y-kromosomen är liten, har en form som skiljer sig från kromosom X och bär främst gener som bestämmer hankön. Celler innehåller 22 par autosomer. Mänskliga autosomala kromosomer är indelade i 7 grupper: A (1, 2, 3 par kromosomer), B (4, 5 par), C (6, 7, 8, 9, 10,, 11-, 12: e par samt kromosom X, liknande i storlek till kromosomer 6 och 7), D (13, 14, 15: e par), E (16, 17, 18 par ), F (19: e 20: e par), G (21: a, 22: a par och Y-kromosom).

Gener ligger linjärt längs kromosomerna, och varje gen upptar en strikt definierad plats (locus). Gen som upptar homologa loci kallas alleliska. Varje person har två alleler av samma gen: en för varje kromosom i varje par, med undantag för de flesta generna på kromosomerna X och Y hos män. I de fall där samma alleler är närvarande i de homologa regionerna av kromosomen talar de om homozygositet och när de innehåller olika alleler av samma gen är det vanligt att tala om heterozygositet för denna gen. Om en gen (allel) utövar sin effekt, är den endast närvarande i en kromosom kallas den dominerande. Den recessiva genen manifesteras endast om den är närvarande i båda medlemmarna av det kromosomala paret (eller i en enda kromosom X hos män eller kvinnor med X0-genotypen). En gen (och dess motsvarande egenskap) kallas X-länkad om den ligger på kromosom X. Alla andra gener kallas autosomala.

Skill mellan dominerande och recessivt arv. I fallet med dominerande arv manifesterar sig egenskapen i både homozygotiska och heterozygotiska tillstånd. I fallet med recessivt arv observeras fenotypiska (en uppsättning yttre och inre egenskaper hos kroppen) manifestationer endast i homozygot tillstånd, medan de saknas med heterozygositet. Ett könsbundet dominant eller recessivt arv är också möjligt. På detta sätt är egenskaper som är kopplade till gener som ligger på sexkromosomer ärvda.

När dominerande ärftliga sjukdomar brukar påverka flera generationer av samma familj. Med recessivt arv kan ett latent heterozygot bärarmilja hos mutantgen existera länge i familjen och därför kan sjuka barn födas från friska föräldrar eller till och med hos familjer som inte har haft sjukdomen i flera generationer.

Ärftliga sjukdomar är baserade på genmutationer. Förståelse av mutationer är omöjligt utan en modern förståelse av termen "gen". För närvarande betraktas genomet som en multigenomisk symbiotisk konstruktion bestående av obligatoriska och valfria element. Grunden för obligatoriska element utgörs av strukturella loci (gener), vars antal och plats i genomet är ganska konstanta. Strukturgener står för ungefär 10-15% av genomet. Uttrycket "gen" innefattar den transkriberade regionen: exoner (den faktiska kodningsregionen) och introner (en icke-kodande region som separerar exoner); och flankerande sekvenser - ledare, som föregår genens början och svanstranslaterade regionen. Valfria element (85-90% av hela genomet) är DNA som inte bär information om proteins aminosyrasekvens och är inte absolut nödvändig. Detta DNA kan delta i regleringen av genuttryck, utföra strukturella funktioner, öka noggrannheten hos homologa parning och rekombination och bidra till den framgångsrika replikationen av DNA. Att delta i valfria element i arvet överföring av tecken och bildandet av mutationell variation är nu bevisat. En sådan komplex struktur av genomet bestämmer mångfalden av genmutationer.

I den bredaste meningen är mutation en stabil, ärvd förändring av DNA. Mutationer kan åtföljas av förändringar i strukturen av kromosomer som är synliga under mikroskopi: borttagning är förlusten av en del av en kromosom; dubbelarbete - fördubbling av kromosomregionen, införande (inversion) - kromosomregionens brist, dess rotation vid 180 ° och fastsättning vid bristplatsen; translokation - separation av en del av en kromosom och dess anslutning till en annan. Sådana mutationer har störst skadlig effekt. I andra fall kan mutationer innefatta ersättning av en av purin- eller pyrimidinukleotiderna av en enda gen (punktmutationer). Dessa mutationer inkluderar: missensmutationer (mutationer med ändrad betydelse) - ersättning av nukleotider i kodoner med fenotypiska manifestationer; nonsensmutationer (meningslösa) - nukleotidsubstitutioner vid vilka termineringskodoner bildas, som ett resultat termineras syntesen av proteinet kodad av genen i förtid; splitsningsmutationer är substitutioner av nukleotider vid sammankopplingen av exoner och introner, vilket leder till syntesen av utvidgade proteinmolekyler.

Relativt nyligen har en ny klass av mutationer identifierats - dynamiska mutationer eller expansionsmutationer associerade med instabilitet i antalet trinucleotidrepetitioner i funktionellt signifikanta delar av gener. Många trinukleotidrepetitioner lokaliserade i transkriberade eller regulatoriska regioner av gener karakteriseras av en hög nivå av populationsvariabilitet, inom vilken inga fenotypa störningar observeras (det vill säga, sjukdomen utvecklas inte). En sjukdom utvecklas endast när antalet repetitioner på dessa platser överstiger en viss kritisk nivå. Sådana mutationer är inte ärvda enligt Mendelas lag.

Således är ärftliga sjukdomar orsakade av skada på cellens genom, som kan påverka hela genomet, enskilda kromosomer och orsaka kromosomala sjukdomar, eller påverka enskilda gener och orsaka gensjukdomar.

Alla ärftliga sjukdomar kan delas in i tre stora grupper:

• monogen;
• polygen eller multifaktoriell, i vilken mutationer av flera gener och icke-genetiska faktorer interagerar;
• kromosomala abnormiteter eller abnormiteter i strukturen eller antalet kromosomer.

Sjukdomar som hör till de två första grupperna kallas ofta genetiska och tredje kromosomala sjukdomar.

[1], [2], [3], [4]

Klassificering av ärftliga sjukdomar

Kromosom	Monogen	Multifaktoriell (polygenisk)
Anomalier av antalet sexkromosomer: - Shereshevsky-Turners syndrom; - Kleinfelter syndrom; - Trisomy X syndrom; - Syndrome 47, XYY Autosome: - Downs syndrom; - Edwards syndrom - Patau syndrom; - partiell trisomi 22 Strukturella anomalier av kromosomer: Feline cry syndrom; 4p deletionssyndrom; Syndrom av mikrodeletion av närliggande gener	Autosomal dominantnye: Marfan syndrom; von Willebrands sjukdom; Anemi Minskskogo-Shophfara och andra Autosomal recessiv: Fenylketonuri Galaktosemi - cystisk fibros, etc. X-länkad recessiv: Hemofili A och B; Myopati Dushena; Och andra X-länkad dominant: - Vitamin D-resistenta rickets; - brun färg Tand emaljer, etc.	CNS: vissa former av epilepsi, schizofreni etc. Kardiovaskulärt system: reumatism, hypertensiv sjukdom, ateroskleros, etc. Hud: atopisk dermatit, psoriasis, etc. Andningsorgan: bronkial astma, allergisk alveolit, etc. Urinvägar: urolithiasis, enuresis, etc. Matsmältningssystemet: magsår, ulcerös kolit, etc.

Kromosomala sjukdomar kan orsakas av kvantitativa kromosomabnormiteter (genomiska mutationer), såväl som strukturella kromosomavvikelser (kromosomavvikelser). Kliniskt uppträder nästan alla kromosomala sjukdomar som nedsatt intellektuell utveckling och flera medfödda missbildningar, som ofta är oförenliga med livet.

Monogena sjukdomar utvecklas som ett resultat av skador på enskilda gener. Majoriteten av ärftliga metaboliska sjukdomar (fenylketonuri, galaktosemi, mukopolysackaridoser, cystisk fibros, adrenogenital syndrom, glykogenos, etc.) hör till monogena sjukdomar. Monogena sjukdomar är ärvda enligt Mendelas lagar och kan delas in i autosomal dominant, autosomal recessiv och kopplad till kromosom X av arvstypen.

Multifaktoriella sjukdomar är polygena, för deras utveckling kräver påverkan av vissa miljöfaktorer. De vanliga symptomen på multifaktoriella sjukdomar är som följer.

• Hög frekvens bland befolkningen.
• Uttalad klinisk polymorfism.
• Likheten av probandens kliniska manifestationer och nästa släkting.
• Ålders- och könskillnader.
• Tidigare början och viss förstärkning av kliniska manifestationer i nedåtgående generationer.
• Variabel terapeutisk effekt av droger.
• Likheten hos sjukdomens kliniska och andra manifestationer i närmaste familjen och probanden (herförbarhetskoefficienten för multifaktoriella sjukdomar överstiger 50-60%).
• Inkonsekvensen i lagen om arv enligt Mendelas lagar.

För klinisk praxis är det viktigt att förstå kärnan i termen "medfödda missbildningar", som kan vara singel eller multipel, ärftlig eller sporadisk. Ärftliga sjukdomar kan inte hänföras till de medfödda sjukdomar som uppstår under kritiska perioder av embryogenes under påverkan av negativa miljöfaktorer (fysikaliska, kemiska, biologiska etc.) och är inte ärftliga. Ett exempel på en sådan patologi kan vara medfödda hjärtefekter, som ofta orsakas av patologiska effekter under hjärtats läggning (graviditetens trimester), till exempel en virusinfektion, vändkrets mot vävnaderna i det utvecklande hjärtat. Fosters alkohol syndrom, onormal utveckling av lemmar, öron, njurar, matsmältningsorgan etc. I sådana fall utgör genetiska faktorer endast arvelig predisposition eller ökad mottaglighet för verkan av vissa miljöfaktorer. Enligt WHO finns utvecklingsavvikelser närvarande hos 2,5% av alla nyfödda. 1,5% av dem är orsakade av negativa exogena faktorer under graviditeten, resten är huvudsakligen av genetisk karaktär. Skillnaden mellan ärftliga och medfödda sjukdomar som inte är ärft är av stor praktisk betydelse för att förutsäga avkommor i en viss familj.

[5]

Metoder för diagnos av ärftliga sjukdomar

För närvarande har praktiskt medicin ett helt arsenal av diagnostiska metoder som gör det möjligt att identifiera ärftliga sjukdomar med viss sannolikhet. Diagnostisk känslighet och specificitet av dessa metoder är olika. Vissa tillåter bara att föreslå sjukdommens närvaro, andra med stor noggrannhet identifierar mutationer som ligger bakom sjukdomen eller definierar egenskaperna i sin kurs.

[6], [7], [8], [9]

Cytogenetiska metoder

Cytogenetiska forskningsmetoder används för att diagnostisera kromosomala sjukdomar. De inkluderar:

• forskning av sexchromatin - bestämning av X- och Y-kromatin;
• karyotypning (karyotyp - en kombination av cellkromosomer) - bestämning av antal och struktur av kromosomer för att diagnostisera kromosomala sjukdomar (genomiska mutationer och kromosomavvikelser).

[10], [11], [12], [13],