Familjär medelhavsfeber (periodisk sjukdom): symtom, diagnos, behandling

Familjär medelhavsfeber (FMF, en periodisk sjukdom) är en ärftlig sjukdom som kännetecknas av återkommande episoder av feber och peritonit, ibland med pleurit, hudskador, artrit och mycket sällan perikardit. Renal amyloidos kan utvecklas, vilket kan leda till njursvikt. Sjukdomen är vanligast hos personer av medelhavshärkomst. Diagnosen är till stor del klinisk, även om genetisk testning finns tillgänglig. Behandlingen inkluderar kolchicin för att förhindra akuta attacker, samt renal amyloidos hos de flesta patienter. Prognosen med behandling är god.

Familjär medelhavsfeber (FMF) är en sjukdom som förekommer hos personer av medelhavshärkomst, främst sefardiska judar, nordafrikanska araber, armenier, turkar, greker och italienare. Fall har dock även rapporterats i andra grupper (t.ex. ashkenaziska judar, kubaner, belgare), vilket varnar för att utesluta diagnosen enbart baserat på härkomst. Cirka 50 % av patienterna har en familjehistoria av sjukdomen, vanligtvis inklusive syskon.

FMF, den vanligaste av de beskrivna sjukdomarna, drabbar främst nationaliteter som bor i Medelhavsområdet (sefardiska judar, turkar, armenier, nordafrikaner och araber), även om man kan hitta beskrivningar av fall av periodisk sjukdom hos ashkenaziska judar, greker, ryssar, bulgarer och italienare. Förekomstfrekvensen beroende på nationalitet är 1:1000 - 1:100000. Den förekommer oftare hos män än hos kvinnor (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Orsaker återkommande sjukdom

Familjär medelhavsfeber orsakas av mutationer i MEFV-genen, som är belägen på den korta armen av kromosom 16, och ärvs autosomalt recessivt. MEFV-genen kodar normalt för ett protein (kallat pyrin eller marenostrin) som uttrycks av cirkulerande neutrofiler. Dess förmodade funktion är att minska det inflammatoriska svaret, troligen genom att hämma neutrofilaktivering och kemotaxi. Mutationer i genen resulterar i syntesen av defekta pyrinmolekyler; man tror att mindre, okända utlösare av det inflammatoriska svaret som normalt kontrolleras av intakt pyrin inte undertrycks eftersom pyrinet är defekt. Kliniska följdsjukdomar inkluderar spontana episoder av övervägande neutrofil inflammation i bukhålan och på andra ställen.

Patogenes av familjär medelhavsfeber

Genen, vars defekt orsakar denna sjukdom, är lokaliserad på den korta armen av kromosom 16 (Ibr13.3), betecknad MEFV, uttrycks huvudsakligen i granulocyter och kodar för ett protein som kallas pyrin (eller marenostrin). Genen består av 10 exoner som reglerar sekvensen av 781 aminosyrarester. 26 mutationer har beskrivits, främst i exon 10, såväl som i exon 2. Den vanligaste mutationen är M694V (metionin-till-valin-substitution) - förekommer hos 80% av patienterna som undersökts med periodisk sjukdom, är associerad med ett svårt sjukdomsförlopp och en hög risk för amyloidos. Pyrin tillhör familjen av transkriptionsfaktorer, bestäms i cytoplasman hos myeloida celler. Baserat på olika studier antas det att pyrin spelar en negativ reglerande roll i utvecklingen av den inflammatoriska processen.

Symtom återkommande sjukdom

Familjär medelhavsfeber debuterar vanligtvis mellan 5 och 15 års ålder, men kan börja mycket senare eller tidigare, även i spädbarnsåldern. Attackerna återkommer oregelbundet och varierar inom samma patient. De varar vanligtvis 24–72 timmar, men vissa varar en vecka eller mer. Frekvensen av episoder varierar från två attacker per vecka till en attack per år (vanligast en attack varannan–sjätte vecka). Attackernas svårighetsgrad och frekvens tenderar att minska under graviditet och med utvecklingen av amyloidos. Spontana remissioner kan vara i flera år.

Den huvudsakliga manifestationen är en ökning av kroppstemperaturen till 40 °C, vanligtvis åtföljd av symtom på peritonit. Buksmärtor (vanligtvis med början i en kvadrant och spridning till hela buken) observeras hos cirka 95 % av patienterna och kan variera i svårighetsgrad från attack till attack. Minskad peristaltik, utspänd buk, bukmuskelspänningar och symtom på peritoneal irritation utvecklas ofta vid toppen av en attack och kan inte skiljas från perforation av ett inre organ vid fysisk undersökning.

Andra manifestationer inkluderar akut pleurit (hos 30 %); artrit (hos 25 %), vanligtvis i knän, armbågar och höfter; ett erysipelasliknande utslag på underbenen; och svullnad och ömhet i pungen orsakad av inflammation i testikelmembranen. Perikardit är mycket sällsynt. De pleurala, synoviala och kutana manifestationerna av familjär medelhavsfeber varierar dock i frekvens mellan olika populationer och är mindre vanliga i USA än någon annanstans.

Den allvarligaste komplikationen av familjär medelhavsfeber är kronisk njursvikt orsakad av amyloidavlagringar i njurarna. Amyloidavlagringar kan också finnas i mag-tarmkanalen, levern, mjälten, hjärtat, testiklar och sköldkörteln.

Diagnostik återkommande sjukdom

Diagnos av medelhavsfeber är till stor del klinisk, men gendiagnostiska metoder finns nu tillgängliga och är särskilt användbara vid undersökning av barn med atypiska kliniska manifestationer. Ospecifika tecken inkluderar neutrofil leukocytos, accelererad SR, förhöjda nivåer av C-reaktivt protein och fibrinogen. Daglig proteinuri över 0,5 g/dag indikerar utveckling av renal amyloidos. Differentialdiagnos utförs vid akut intermittent porfyri, ärftligt angioödem med bukanfall, återkommande pankreatit och andra ärftliga återkommande febersjukdomar.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Behandling återkommande sjukdom

Även om symtomen är svåra under akuta attacker, försvinner de snabbt hos de flesta patienter och patienterna förblir friska fram till nästa episod. Den utbredda användningen av profylaktisk kolchicin har lett till en betydande minskning av incidensen av amyloidos och efterföljande njursvikt.

Den profylaktiska dosen av kolchicin är 0,6 mg oralt två gånger dagligen (vissa patienter behöver 4 doser kolchicin, medan andra patienter kan ta det en gång). Denna dos ger fullständig remission eller markant förbättring hos cirka 85 % av patienterna. Hos patienter med sällsynta attacker som utvecklas med en föregående prodromalperiod kan kolchicin endast förskrivas vid utveckling av initiala symtom, och dosen är 0,6 mg oralt varje timme i 4 timmar, sedan varannan timme i 4 timmar, sedan var 12:e timme i 48 timmar. Som regel är administrering av kolchicin vid attackens topp, även om det administreras intravenöst, ineffektivt. För att uppnå en god profylaktisk effekt behöver barn ofta vuxendoser. Kolchicin ökar inte risken för infertilitet och missfall hos kvinnor med periodisk medelhavsfeber, och ökar inte frekvensen av medfödda missbildningar hos fostret när det tas av modern under graviditeten.

Utebliven respons på kolchicin beror ofta på att den rekommenderade behandlingen eller dosen inte följs, men ett samband har också noterats mellan dåligt svar på kolchicinbehandling och låga kolchicinkoncentrationer i cirkulerande monocyter. Veckovis intravenöst kolchicin kan minska frekvensen och svårighetsgraden av attacker hos patienter som inte svarar på konventionella kolchicinprofylaxregimer. Alternativ till kolchicin som inte har studerats inkluderar interferon alfa 3–10 miljoner enheter subkutant, prazosin 3 mg oralt 3 gånger dagligen och talidomid.

Ibland kan opioider behövas för att lindra smärta, men de bör förskrivas med försiktighet för att undvika beroende.

Diagnostiska kriterier för familjär medelhavsfeber (periodisk sjukdom)

Huvudsakliga diagnostiska kriterier	Ytterligare diagnostiska kriterier
1 Periodiskt förekommande diffus peritonit och/eller pleurit (2–3 dagar), åtföljd av svårt smärtsyndrom 2 Feber med åtföljande smärta 3 Amyloidos 4 Terapeutisk effekt av kolchicin	5. Återkommande artritattacker 6. Erysipeloid erytem 7. Sjukdomens debut i tidig barndom eller pubertet 3. Nationalitet 9. Tyngdfull familjehistoria 10. Oberättigade upprepade kirurgiska ingrepp i buken eller blandad form 11. Remission under graviditet och återupptagande av attacker efter förlossningen

Prognos

En komplikation av denna patologi är amyloidos (AA-typ) med övervägande njurskada. Sannolikheten för att utveckla amyloidos ökar med följande faktorer: förekomst av sekundär amyloidos hos släktingar, manligt kön, M694V-mutation, homozygositet för SAA1-6.