Mitokondriella sjukdomar

Mitokondriella sjukdomar är en stor heterogen grupp av ärftliga sjukdomar och patologiska tillstånd som orsakas av störningar i mitokondriernas struktur, funktioner och vävnadsandning. Enligt utländska forskare är frekvensen av dessa sjukdomar hos nyfödda 1:5000.

ICD-10-kod

Metaboliska störningar, klass IV, E70-E90.

Studien av dessa patologiska tillstånds natur började 1962, då en grupp forskare beskrev en 30-årig patient med hypermetabolism utanför sköldkörteln, muskelsvaghet och hög basalmetabolism. Det föreslogs att dessa förändringar var förknippade med försämrade oxidativa fosforyleringsprocesser i muskelvävnadens mitokondrier. År 1988 rapporterade andra forskare först upptäckten av en mutation i mitokondriellt DNA (mtDNA) hos patienter med myopati och optisk neuropati. Tio år senare hittades mutationer i kärngener som kodar för respiratoriska kedjekomplex hos små barn. Således bildades en ny riktning i strukturen av barnsjukdomar - mitokondriell patologi, mitokondriella myopatier, mitokondriell encefalomyopati.

Mitokondrier är intracellulära organeller som finns i form av flera hundra kopior i alla celler (förutom erytrocyter) och producerar ATP. Mitokondriernas längd är 1,5 μm, bredden är 0,5 μm. De förnyas kontinuerligt under hela cellcykeln. Organellen har två membran - externa och interna. Från det interna membranet sträcker sig veck som kallas cristae inåt. Det interna utrymmet är fyllt med en matris - cellens huvudsakliga homogena eller finkorniga substans. Den innehåller en ringmolekyl av DNA, specifikt RNA, granuler av kalcium- och magnesiumsalter. Enzymer involverade i oxidativ fosforylering (ett komplex av cytokromer b, c, a och a3) och elektronöverföring är fixerade på det interna membranet. Detta är ett energiomvandlande membran som omvandlar den kemiska energin från substratoxidation till energi som ackumuleras i form av ATP, kreatinfosfat, etc. Det yttre membranet innehåller enzymer involverade i transport och oxidation av fettsyror. Mitokondrier kan självreproducera sig.

Mitokondriernas huvudsakliga funktion är aerob biologisk oxidation (vävnadsandning med användning av syre av cellen) - ett system för att använda energin från organiska ämnen med dess gradvisa frisättning i cellen. I processen med vävnadsandning sker en sekventiell överföring av vätejoner (protoner) och elektroner genom olika föreningar (acceptorer och donatorer) till syre.

I processen för katabolism av aminosyror bildas kolhydrater, fetter, glycerol, koldioxid, vatten, acetylkoenzym A, pyruvat, oxaloacetat och ketoglutarat, vilka sedan går in i Krebs cykel. De resulterande vätejonerna tas upp av adeninnukleotiderna - adenin (NAD ⁺ ) och flavin (FAD ⁺ ) nukleotider. De reducerade koenzymerna NADH och FADH oxideras i andningskedjan, som representeras av 5 andningskomplex.

Under elektronöverföringsprocessen ackumuleras energi i form av ATP, kreatinfosfat och andra makroerga föreningar.

Andningskedjan representeras av 5 proteinkomplex som utför hela den komplexa processen för biologisk oxidation (tabell 10-1):

• 1:a komplexet - NADH-ubikinonreduktas (detta komplex består av 25 polypeptider, varav syntesen av 6 kodas av mtDNA);
• 2:a komplexet - succinat-ubikinonoxidoreduktas (består av 5-6 polypeptider, inklusive succinatdehydrogenas, kodat endast av mtDNA);
• 3:e komplexet - cytokrom C-oxidoreduktas (överför elektroner från koenzym Q till komplex 4, består av 9-10 proteiner, syntesen av ett av dem kodas av mtDNA);
• 4:e komplexet - cytokromoxidas [består av 2 cytokromer (a och a3), kodade av mtDNA];
• 5:e komplexet - mitokondriellt H ⁺ -ATPas (består av 12-14 subenheter, utför ATP-syntes).

Dessutom överförs elektroner från fyra fettsyror som genomgår beta-oxidation av ett elektrontransportprotein.

En annan viktig process sker i mitokondrierna - beta-oxidation av fettsyror, vilket resulterar i bildandet av acetyl-CoA och karnitinestrar. I varje cykel av fettsyraoxidation sker fyra enzymatiska reaktioner.

Det första steget tillhandahålls av acyl-CoA-dehydrogenaser (kort-, medel- och långkedjiga) och 2 elektronbärare.

År 1963 fastställdes det att mitokondrier har sitt eget unika genom, ärvt genom moderlinjen. Det representeras av en enda liten ringkromosom på 16 569 bp, som kodar för 2 ribosomalt RNA, 22 transfer-RNA och 13 subenheter av de enzymatiska komplexen i elektrontransportkedjan (sju av dem tillhör komplex 1, ett till komplex 3, tre till komplex 4, två till komplex 5). De flesta av de mitokondriella proteinerna som är involverade i oxidativa fosforyleringsprocesser (cirka 70) kodas av kärn-DNA och endast 2% (13 polypeptider) syntetiseras i mitokondriematrisen under kontroll av strukturella gener.

Strukturen och funktionen hos mtDNA skiljer sig från kärngenomet. För det första innehåller det inte introner, vilket ger en hög gendensitet jämfört med kärn-DNA. För det andra innehåller de flesta mRNA inte 5'-3' otranslaterade sekvenser. För det tredje har mtDNA en D-loop, vilket är dess regulatoriska region. Replikation är en tvåstegsprocess. Skillnader i den genetiska koden för mtDNA från kärn-DNA har också identifierats. Det bör särskilt noteras att det finns ett stort antal kopior av det förra. Varje mitokondrie innehåller från 2 till 10 kopior eller mer. Med tanke på att celler kan innehålla hundratusentals mitokondrier är förekomsten av upp till 10 tusen kopior av mtDNA möjlig. Det är mycket känsligt för mutationer och för närvarande har 3 typer av sådana förändringar identifierats: punktmutationer av proteiner som kodar för mtDNA-gener (mit-mutationer), punktmutationer av mtDNA-tRNA-gener (sy/7-mutationer) och stora omarrangemang av mtDNA (p-mutationer).

Normalt sett är hela den cellulära genotypen i mitokondriegenomet identisk (homoplasmi), men när mutationer inträffar förblir en del av genomet identiskt, medan den andra delen förändras. Detta fenomen kallas heteroplasmi. Manifestationen av en mutantgen inträffar när antalet mutationer når en viss kritisk nivå (tröskel), varefter en kränkning av cellulära bioenergetiska processer inträffar. Detta förklarar att vid minimala kränkningar kommer de mest energiberoende organen och vävnaderna (nervsystem, hjärna, ögon, muskler) att drabbas först.

Symtom på mitokondriella sjukdomar

Mitokondriella sjukdomar kännetecknas av en uttalad mångfald av kliniska manifestationer. Eftersom de mest energiberoende systemen är muskel- och nervsystemet, påverkas de först, därför utvecklas de mest karakteristiska tecknen.

Symtom på mitokondriella sjukdomar

Klassificering

Det finns ingen enhetlig klassificering av mitokondriella sjukdomar på grund av osäkerheten kring hur mutationer i kärngenomet bidrar till deras etiologi och patogenes. Befintliga klassificeringar baseras på två principer: mutantproteinets deltagande i oxidativa fosforyleringsreaktioner och huruvida mutantproteinet kodas av mitokondriellt eller kärn-DNA.

Klassificering av mitokondriella sjukdomar

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnos av mitokondriella sjukdomar

Morfologiska studier är av särskild betydelse vid diagnos av mitokondriell patologi. På grund av deras stora informativa värde krävs ofta muskelvävnadsbiopsi och histokemisk undersökning av de erhållna biopsierna. Viktig information kan erhållas genom att samtidigt undersöka materialet med hjälp av ljus- och elektronmikroskopi.

Diagnos av mitokondriella sjukdomar

[ 9 ], [ 10 ]

Behandling av mitokondriella sjukdomar

Hittills är effektiv behandling av mitokondriella sjukdomar fortfarande ett olöst problem. Detta beror på flera faktorer: svårigheter med tidig diagnos, dålig studie av enskilda länkar i sjukdomarnas patogenes, sällsyntheten hos vissa former av patologi, svårighetsgraden av patientens tillstånd på grund av lesionens multisystemiska natur, vilket komplicerar bedömningen av behandlingen, och avsaknaden av en enhetlig syn på kriterierna för behandlingens effektivitet. Metoderna för läkemedelskorrigering baseras på den uppnådda kunskapen om patogenesen hos enskilda former av mitokondriella sjukdomar.

Behandling av mitokondriella sjukdomar