Mitokondriella sjukdomar

Mitokondria sjukdomar är en stor heterogen grupp av ärftliga sjukdomar och patologiska tillstånd som orsakas av strukturella störningar, mitokondriella funktioner och vävnadsandning. Enligt utländska forskare är förekomsten av dessa sjukdomar hos nyfödda 1: 5000.

ICD-10-kod

Metaboliska störningar, klass IV, E70-E90.

Studiet av arten av dessa patologiska tillstånd startades 1962 när en grupp forskare beskrev sjuka 30-åriga netireoidnym hypermetabolism, muskelsvaghet, och en hög grad av basal metabolism. Det föreslogs att dessa förändringar är relaterade till en störning i processerna för oxidativ fosforylering i mitokondrier i muskelvävnad. 1988 rapporterade andra forskare för första gången upptäckt av en mutation i mitokondriellt DNA (mtDNA) hos patienter med myopati och optisk neuropati. Efter 10 år hittades mutationer av nukleära gener som kodar för andningskedjekomplex hos unga barn. Således har en ny riktning bildats i strukturen av barndomssjukdomar: mitokondriell patologi, mitokondriella myopatier, mitokondriella encefalomyopatier.

Mitokondrier är intracellulära organeller närvarande i form av flera hundra kopior i alla celler (förutom erytrocyter) och producerar ATP. Den mitokondriska längden är 1,5 μm, bredden är 0,5 μm. Deras förnyelse sker kontinuerligt under cellcykeln. Organellum har 2 membran - externt och internt. Från innermembranen inåtgående veck, kallad cristae. Det inre rummet fyller matrisen - den huvudsakliga homogena eller finkorniga substansen i cellen. Den innehåller en cirkulär DNA-molekyl, specifikt RNA, granuler av kalcium- och magnesiumsalter. På inre membranet fixeras enzymer som är involverade i oxidativ fosforylering (cytokrom b, c, a och a3 komplex) och elektronöverföring. Denna energiomvandlingsmembran som omvandlar kemisk energi substrat oxidation i energi, som ackumuleras i form av ATP, fosfokreatin, och andra. De koncentrerade yttermembranenzymer som är involverade i transporten och fettsyraoxidation. Mitokondrier kan självreproduktion.

Huvudfunktionen hos mitokondrier är aerob biologisk oxidation (vävnadsandning med hjälp av en syrecell) - ett system för att använda energi av organiska ämnen med fasfrisättning i en cell. Vid processen med vävnadsandning överförs vätejonerna (protoner) och elektronerna i följd genom olika föreningar (acceptorer och donatorer) till syre.

I processen för katabolism av aminosyror, kolhydrater, fetter, glycerol bildar koldioxid, vatten, acetyl-CoA, pyruvat, oxaloacetat, ketoglutarat, vilket anger sedan Krebs cykel. De bildade vätejonerna accepteras av nukleotider av adeninukleotider-adenin (NAD ⁺ ) och flavin (FAD ⁺ ). De återställda koenzymerna NADH och FADH oxideras i andningsvägarna, som representeras av 5 respiratoriska komplex.

Under överföringen av elektroner lagras energi i form av ATP, kreatinfosfat och andra makroergiska föreningar.

Andningsvägarna representeras av 5 proteinkomplex som utför hela komplexa processen med biologisk oxidation (Tabell 10-1):

• Det första komplexet är NADH-ubiquinonreduktas (detta komplex består av 25 polypeptider, syntesen av 6 som kodas av mtDNA);
• 2: a komplexet - succinat-ubiquinon-oxidoreduktas (består av 5-6 polypeptider, innefattande succinatdehydrogenas, kodas endast av mtDNA);
• 3: e komplexet - cytokrom C-oxidoreduktas (överför elektroner från koenzym Q till komplex 4, består av 9-10 proteiner, syntes av en av dem kodas av mtDNA);
• Det 4: e komplexet - cytokromoxidas [består av 2 cytokromer (a och a3) kodade av mtDNA];
• Det femte komplexet är mitokondriellt H ⁺ -ATPas (består av 12-14 subenheter, utför syntesen av ATP).

Dessutom överför elektroner av 4 fettsyror som genomgår beta-oxidation ett elektronbärande protein.

En annan viktig process i mitokondrier är beta-oxidationen av fettsyror, vilket resulterar i bildandet av acetyl-CoA och karnitinestrar. I varje cykel av oxidation av fettsyror förekommer 4 enzymatiska reaktioner.

Det första steget tillhandahålls av acyl-CoA-dehydrogenaser (kort-, medium- och långkedjiga) och 2 elektronbärare.

År 1963 fastställdes att mitokondrierna har sitt eget unika genom, ärvt från moderlinjen. Det representeras av endast en liten ringformig kromosom längd 16569 bp, som kodar för två ribosomalt RNA, transfer-RNA 22 och 13 subenheter enzymkomplex elektrontransportkedja (sju av dem hänvisar till ett komplex av en, en - till komplex 3, tre - till komplexet 4, två - till komplexet 5). Flesta mitokondriella proteiner involverade i oxidativ fosforylering processer (70), som kodas av nukleärt DNA, och endast 2% (13-polypeptider) syntetiseras i den mitokondriella matrisen under kontroll av de strukturella generna.

Strukturen och funktionen av mtDNA skiljer sig från kärngenomet. För det första innehåller det inte introner, vilket ger en hög densitet av gener jämfört med kärn-DNA. För det andra innehåller det mRNA inte 5'-3'-otranslaterade sekvenser. För det tredje har mtDNA en D-loop, som är dess reglerande region. Replikering är en tvåstegsprocess. Skillnader i den genetiska koden för mtDNA från kärnan avslöjades också. Speciellt bör det noteras att det finns ett stort antal kopior av den första. Varje mitokondri innehåller mellan 2 och 10 kopior eller mer. Med tanke på att cellerna kan bestå av hundratals eller tusentals mitokondrier, kan existera upp till 10 tusen. MtDNA kopior. Det är mycket känslig för mutationer och är nu identifierat tre typer av ändringar: punktmutationer proteinkodande mtDNA-gener (MIT mutationer) pekar mutationer av mtDNA tRNA-gener (sy / 7-mutation) och mtDNA större förändringar (p mutationer).

Normalt är hela cellgenotypen av mitokondriella genomet identisk (homoplasma), men när en mutation uppträder, förblir en del av genomet identisk och den andra ändras. Detta fenomen kallas heteroplasmi. Mutantgenens manifestation uppträder när antalet mutationer når en viss kritisk nivå (tröskelvärde), varefter det bryter mot processerna för cellulär bioenergetik. Detta förklarar det faktum att de mest energiberoende organen och vävnaderna (nervsystemet, hjärnan, ögonen, musklerna) med de minimala kränkningarna kommer att lida först och främst.

Symptom på mitokondria sjukdomar

Mitokondria sjukdomar kännetecknas av en uttalad mängd kliniska manifestationer. Eftersom de mest flyktiga systemen - muskel- och nervsystemet, påverkas de först och främst, så de mest karakteristiska tecknen utvecklas.

Symptom på mitokondria sjukdomar

Klassificering

En enda klassificering av mitokondriella sjukdomar existerar inte på grund av osäkerheten om bidraget av kärngenom mutationer till deras etiologi och patogenes. Befintliga klassificeringar baseras på 2 principer: deltagande av ett mutant protein i oxidativa fosforyleringsreaktioner och huruvida mutantproteinet kodas av mitokondriellt eller nukleärt DNA.

Klassificering av mitokondria sjukdomar

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Diagnos av mitokondria sjukdomar

Morfologiska studier vid diagnos av mitokondriell patologi är av särskild betydelse. På grund av den stora informativa betydelsen är det ofta nödvändigt att utföra en biopsi av muskelvävnaden och histokemisk undersökning av de erhållna biopsiproverna. Viktig information kan erhållas genom samtidig undersökning av materialet genom ljus och elektronmikroskopi.

Diagnos av mitokondria sjukdomar

[9], [10]

Behandling av mitokondria sjukdomar

Hittills är effektiv behandling av mitokondria sjukdomar fortfarande ett olöst problem. Detta beror på flera faktorer: det är svårt att tidig diagnos, dålig kunskap om patogenesen av vissa sjukdomar, vissa sällsynta former av sjukdomen, svårighetsgraden av tillståndet hos patienter på grund av multi engagemang som gör det svårt att uppskatta behandlingen, avsaknaden av en gemensam syn på de kriterier för effektiviteten av terapi. Manier för drogkorrigering bygger på den kunskap som erhållits på patogenesen av enskilda former av mitokondriella sjukdomar.

Behandling av mitokondria sjukdomar