Klassificering av mitokondriella sjukdomar

Det finns ingen enhetlig klassificering av mitokondriella sjukdomar på grund av osäkerheten kring hur mutationer i kärngenomet bidrar till deras etiologi och patogenes. Befintliga klassificeringar baseras på två principer: mutantproteinets deltagande i oxidativa fosforyleringsreaktioner och huruvida mutantproteinet kodas av mitokondriellt eller kärn-DNA.

Baserat på dualiteten i kodningen av mitokondriella proteiner i vävnadsandningsprocesser och oxidativ fosforylering (nukleär och rent mitokondriell) utmärks 3 grupper av ärftliga sjukdomar enligt den etiologiska principen.

• Mitokondriella sjukdomar orsakade av genmutationer i nukleärt DNA:
  • defekter hos transportsubstrat;
  • defekter hos användningssubstrat;
  • defekter i Krebs cykelenzymer;
  • oxidativ fosforyleringsstörning;
  • störningar i andningskedjan; o defekter i proteinimport.
• Mitokondriella sjukdomar som är baserade på mutationer i mitokondriellt DNA:
  • sporadiska mutationer;
  • punktmutationer av strukturella gener;
  • punktmutationer av syntetiska gener.
• Mitokondriella sjukdomar associerade med störningar i intergenomiska signaleringseffekter:
  • multipla deletioner av mitokondriellt DNA, men ärvt på ett autosomalt dominant sätt;
  • deletioner (minskning av mängden) av mitokondriellt DNA, ärvt autosomalt recessivt.

Det finns också förvärvade mitokondriella sjukdomar i samband med exponering för gifter, läkemedel och åldrande.

Hittills har patogenesen för mitokondriella sjukdomar studerats ganska väl. I form av ett diagram kan den presenteras steg för steg enligt följande: transport av substrat, deras oxidation, Krebs cykel, andningskedjans funktion, koppling av vävnadsandning och oxidativ fosforylering. Substrattransport utförs med hjälp av speciella transportproteiner - translokaser, som transporterar dikarboxylsyror, ATP, ADP, kalciumjoner, glutamat, etc. De huvudsakliga substraten för mitokondrier är pyruvat och fettsyror, vars transport tillhandahålls av karnitinpalmitoyltransferas och karnitin.

Oxidation av substrat sker med deltagande av enzymer i pyruvatdehydrogenaskomplexet, bestående av 3 enzymer: pyruvatdehydrogenas, lipoatacetyltransferas och lipoamiddehydrogenas med bildandet av acetyl-CoA, vilket ingår i Krebs cykel. Utnyttjandet av fettsyror sker i steg i processen för beta-oxidation. Under dessa reaktioner överförs de bildade elektronerna till mitokondriernas andningskedja. Fullständig nedbrytning av pyruvat sker i Krebs cykel, vilket resulterar i bildandet av NAD- och FAD-molekyler som överför sina elektroner till andningskedjan. Den senare bildas av 5 multienzymkomplex, varav 4 transporterar elektroner, och den femte katalyserar syntesen av ATP. Andningskedjans komplex är under dubbel kontroll av kärn- och mitokondriegenomet.

Ur patogenessynpunkt kan man urskilja tre huvudgrupper av mitokondriella sjukdomar.

• Sjukdomar i oxidativa fosforyleringsprocesser.
• Sjukdomar orsakade av fettsyra-beta-oxidation.
• Defekter i pyruvatmetabolismen och Krebs cykel.

Ur synvinkel av den ledande biokemiska defekten är mitokondriella sjukdomar indelade i följande grupper.

• Defekter i substrattransport.
  • Monokarboxytranslokasbrist.
  • Störningar i karnitin-acylkarnitintransporten (primär muskelkarnitinbrist, systemisk karnitinbrist, blandade former av karnitinbrist, sekundär karnitinbrist, karnitinpalmitoyltransferas 1- och 2-brist, kombinerad karnitin- och karnitinpalmitoyltransferasbrist).
• Brister i substratutnyttjandet.
  • Pyruvatoxidationsdefekter:
    • pyruvatdekarboxylasbrist;
    • dihydrolipoyltransacetylasbrist;
    • dihydrolipoyldehydrogenasbrist;
    • pyruvatdehydrogenasbrist;
    • pyruvatkarboxylasbrist;
    • karnitinacetyltransferasbrist.
• Defekter i metabolismen av fria fettsyror: defekter i beta-oxidation av fettsyra.
• Defekter i andningskedjan.
  • Defekter i NADH:KoQ-reduktaskomplexet (med normala karnitinnivåer och med karnitinbrist).
  • Defekter av KoQ cytokrom b, cl-reduktaskomplex (KoQ-10-brist, Fe-S-proteinbrist, cytokrom b-brist, kombinerad brist på cytokrom b och cl).
  • Cytokrom A, A3-brist.
  • Cytokrom a-, a3- och b-brist.
• Defekter i energilagring och överföring.
  • Störningar i oxidativ fosforylering med hypermetabolism (Lufts sjukdom).
  • Störningar i oxidativ fosforylering utan hypermetabolism.
  • Mitokondriell ATPas-brist.
  • Adeninnukleotid-translokasbrist.

För närvarande baseras den antagna klassificeringen på den etiologiska principen, där flera undergrupper av sjukdomar identifieras i varje grupp. Det är den mest motiverade.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]