Goodpastures syndrom och njurskada

Goodpastures syndrom, orsakat av närvaron av specifika antikroppar mot basalmembranet i glomerulära kapillärer och/eller alveoler, manifesteras av lungblödningar och snabbt progressiv glomerulonefrit.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Goodpastures syndrom beskrevs första gången 1919 av EW Goodpasture hos en 18-årig pojke med massiv lungblödning och akut njursvikt som dog under en influensaepidemi.

Incidensen av Goodpastures syndrom i Europa överstiger inte 1 fall per 2 000 000 invånare. Andelen Goodpastures syndrom bland alla typer av glomerulonefrit är 1–5 %, och i strukturen för orsaker till extrakapillär glomerulonefrit med halvmånar – 10–20 %. Även om sjukdomen är utbredd utvecklas den oftast hos representanter för den kaukasiska rasen. Goodpastures syndrom kan förekomma hos personer i alla åldrar. Sjukdomens första topp noteras vid 20–30 års ålder, och främst män lider av den, som har tecken på både njur- och lungskador. Den andra vågen av sjukdomen inträffar vid åldern över 50–60 år, och män och kvinnor insjuknar med samma frekvens.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Orsaker Goodpastures syndrom

Orsakerna till Goodpastures syndrom är okända.

• Utvecklingen av Goodpastures syndrom är förknippad med en virusinfektion, särskilt influensaviruset A2.
• Miljöfaktorer spelar sannolikt en roll som utlösande faktorer i sjukdomens utveckling: det finns rapporter om förekomst av Goodpastures syndrom efter kontakt med bensin, organiska lösningsmedel och användning av vissa läkemedel (penicillamin). Oavsett miljöfaktorernas roll i utvecklingen av den autoimmuna processen är de viktiga för uppkomsten av lungskador: det är känt att lungblödningar utvecklas främst hos rökare.
• Under de senaste 10 åren har det förekommit beskrivningar av utvecklingen av Goodpastures syndrom efter chockvågslitotripsi och ureterobstruktion.
• Mekanismerna för produktion av antikroppar mot det glomerulära kapillärbasalmembranet är okända, men genetisk predisposition kan bidra. Ett samband har fastställts mellan utvecklingen av Goodpastures syndrom och HLA-klass DR-antigener (HLA-DR15 och HLA-DR4).

Goodpastures syndrom är ett klassiskt exempel på en autoimmun sjukdom med en antikroppsmekanism för utveckling. Antikroppar mot det glomerulära kapillärbasalmembranet spelar en nyckelroll i patogenesen.

• Målet för dessa antikroppar är den icke-kollagena domänen i den tredje kedjan av typ IV-kollagen i det glomerulära basalmembranet (Goodpasture-antigen, NCI 3IV).
  • Kollagen typ IV finns endast i basalmembran. Det är känt att bestå av 6 typer av kedjor: a1-a6. I de flesta basalmembran i olika organ dominerar a1- och a2-kedjor, medan kedjorna a3 _, a4 _och a5 _finns i basalmembranet i glomeruli. Varje kedja av kollagen typ IV består av en central kollagendomän, en N-terminal kollagenregion (7S-domän) och en icke-kollagen C-terminal domän (NCI-domän). Tre a-kedjor av kollagen typ IV bildar en monomerstruktur som binder till dess NC1-domäner via disulfidbindningar.
  • Vid Goodpastures syndrom riktas AT till det glomerulära kapillärbasalmembranet mot NC1-domänen i a3- _kedjan av typ IV-kollagen (NCI 3IV-AT). Förutom i njur- och lungbasalmembranen finns detta antigen i andra basalmembran: retinala kapillärer, cochlea och choroidplexus i hjärnan.
• Bindning av antikroppar till det glomerulära kapillärmembranet till sina mål i de glomerulära och alveolära membranen åtföljs av aktivering av komplement och orsakar allvarlig vävnadsskada.
• Nyligen har en betydande roll också tillskrivits aktiveringen av cellulära immunmekanismer i patogenesen av nefrit associerad med antikroppar mot det glomerulära kapillärbasalmembranet.

[ 6 ], [ 7 ]

Patogenes

Njurskador vid Goodpastures syndrom representeras morfologiskt av en bild av fokal segmental nekrotiserande glomerulonefrit.

• Redan i ett tidigt skede av sjukdomen detekteras segmentell nekros av vaskulära loopar, massiv leukocytinfiltration och bristningar i glomerulärt basalmembran i glomeruli.
• Detta följs av intensiv bildning av halvmånar bestående av epitelceller i kapseln och makrofager. Ett viktigt utmärkande drag för nefrit associerad med antikroppar mot det glomerulära kapillärbasalmembranet vid Goodpastures syndrom är att alla halvmånar samtidigt befinner sig i samma evolutionsstadium (epitelialt), till skillnad från andra varianter av snabbt progressiv glomerulonefrit, där epitelhalvmånar i biopsier kombineras med fibrösa halvmånar.
• Allt eftersom sjukdomen fortskrider kan alla glomeruli bli involverade i den patologiska processen (diffus glomerulonefrit) med total nekros av kapillärslingorna, vilket snabbt leder till utbredd nefroskleros och terminal njursvikt.

Interstitiella förändringar kombineras vanligtvis med glomerulära och representeras av inflammatorisk infiltration av interstitiet, vilket kan utvecklas som ett resultat av den skadliga effekten av antikroppar mot det tubulära basalmembranet. Därefter utvecklas interstitiell fibros. Immunofluorescensmikroskopi avslöjar en linjär typ av IgG-luminescens på det glomerulära basalmembranet i kombination med en linjär luminescens av komplementkomponenten C3 hos 60-70% av patienterna. Nefrit associerad med antikroppar mot det glomerulära kapillära basalmembranet vid Goodpastures syndrom klassificeras som snabbt progressiv glomerulonefrit av typ I enligt klassificeringen av R. Glassock (1997).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symtom Goodpastures syndrom

Goodpastures syndrom kan börja med uppkomsten av ospecifika symtom (allmän svaghet, sjukdomskänsla, feber, artralgi, viktminskning), mindre uttalade jämfört med liknande symtom vid systemisk vaskulit. Redan vid sjukdomsdebut är tecken på anemi möjliga även i frånvaro av hemoptys. De viktigaste symtomen på Goodpastures syndrom är dock progressiv njursvikt på grund av snabbt progredierande glomerulonefrit och lungblödning.

Lungskador

Hemoptys är det första symptomet på Goodpastures syndrom hos nästan 70 % av patienterna och uppträder vanligtvis flera månader före tecken på njurskada. För närvarande sker en liten minskning av incidensen av lungblödning, vilket tros vara en följd av den minskade förekomsten av rökning. Tillsammans med hemoptys besväras patienterna av andnöd och hosta.

Svårighetsgraden av hemoptys vid Goodpastures syndrom korrelerar inte med intensiteten av lungblödningen, som kan utvecklas plötsligt och leda till patientens död inom några timmar. Vid lungblödning noteras en snabb utveckling av andningssvikt med ökande dyspné och cyanos. Under auskultation av lungorna hörs krepitationer i basala sektioner, ibland bronkial andning. Både ihållande hemoptys och lungblödning leder till utveckling av posthemorragisk järnbristanemi. En snabb minskning av hemoglobinhalten i blodet även vid mindre hemoptys möjliggör diagnostisering av lungblödning. Röntgenundersökning avslöjar fokala eller diffusa infiltrat i basala och centrala sektioner av båda lungorna, vanligtvis symmetriskt placerade. Infiltrat försvinner vanligtvis inom 48 timmar, men lungskador kompliceras ofta av utveckling av lungödem eller sekundär infektion, vilket återspeglas i röntgenbilden. Efter att den akuta episoden har upphört utvecklas vanligtvis inte interstitiell lungfibros.

[ 11 ]

Njurskador

Njurskador vid Goodpastures syndrom kan vara isolerade, men oftare kombineras de med lungblödning. I det senare fallet uppträder symtom på glomerulonefrit flera veckor efter sjukdomens lungdebut. Glomerulonefrit manifesteras antingen genom mikrohematuri med måttlig proteinuri som inte överstiger 2-3 g/dag, eller genom akut nefrotiskt syndrom. Nefrotiskt syndrom och arteriell hypertoni vid Goodpastures syndrom utvecklas sällan. I de flesta fall får sjukdomen omedelbart ett snabbt progressivt förlopp med utveckling av oligurisk njursvikt inom de närmaste veckorna efter att de första symtomen på glomerulonefrit uppstått. Oliguri vid Goodpastures syndrom är ett ogynnsamt prognostiskt tecken. Progressionen av njursvikt hos sådana patienter orsakas också av lungblödning med hypoxi, anemi, hyperhydrering och tillägg av en sekundär infektion.

Diagnostik Goodpastures syndrom

Laboratoriediagnostik av Goodpastures syndrom

De mest karakteristiska laboratoriesymtomen för Goodpastures syndrom är järnbristanemi och förekomsten av siderofager i sputum. Laboratorietester avslöjar också leukocytos och en ökning av ESR.

Det diagnostiska tecknet för Goodpastures syndrom är detektion av antikroppar mot det glomerulära kapillärbasalmembranet i blodet med hjälp av enzymimmunanalys.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Differentiell diagnos

Goodpastures syndrom bör misstänkas främst kliniskt: kombinationen av lung- och njurpåverkan hos en ung person utan tecken på systemisk sjukdom gör denna diagnos mycket sannolik. Svårigheter att fastställa diagnosen "Goodpastures syndrom" kan uppstå när njurpåverkan föregår lungpåverkan. Men även i avsaknad av symtom på lungblödning indikerar förekomsten av snabbt progressiv glomerulonefrit utan tecken på systemisk sjukdom sannolikt Goodpastures syndrom. Denna diagnos bekräftas av antikroppar mot det glomerulära kapillärbasalmembranet i blodet och linjär fluorescens av IgG, ofta i kombination med C3-komponenten av komplement på det glomerulära basalmembranet i en njurbiopsi.

Differentialdiagnos av Goodpastures syndrom utförs primärt vid systemiska vaskuliter, där pulmonellt-renalt syndrom intar en central plats i den kliniska bilden. Svårighetsgraden av lungblödningar vid snabbt progredierande glomerulonefrit för särskilt den kliniska bilden av Goodpastures syndrom och mikroskopisk polyangiit närmare varandra. Svårigheterna med differentialdiagnos i dessa situationer förvärras av det faktum att nästan 10 % av patienterna med ANCA-associerade vaskuliter, varav de flesta har beta-ANCA (antikroppar mot myeloperoxidas), också har cirkulerande antikroppar mot det glomerulära kapillärbasalmembranet i blodserumet. Hos sådana patienter påminner sjukdomsförloppet mer om vaskulit än en sjukdom associerad med närvaron av antikroppar mot det glomerulära kapillärbasalmembranet, med ett bättre svar på behandlingen.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Behandling Goodpastures syndrom

Behandling av Goodpastures syndrom kräver användning av glukokortikoider och cytostatika i kombination med plasmaferessessioner.

• Om kreatininkoncentrationen i blodet är lägre än 600 μmol/l förskrivs prednisolon oralt i en dos av 1 mg/kg kroppsvikt per dag och cyklofosfamid i en dos av 2-3 mg/kg kroppsvikt per dag. Vid uppnådd stabil klinisk effekt minskas dosen prednisolon gradvis under de kommande 12 veckorna, och cyklofosfamid sätts ut helt efter 10 veckors behandling. Behandling med immunsuppressiva läkemedel kombineras med intensiv plasmaferes, som utförs dagligen. Vid risk för lungblödning ersätts en del av den borttagna plasman med färskfryst plasma. En stabil effekt utvecklas efter 10-14 plasmaferessessioner. Denna behandlingsregim för Goodpastures syndrom möjliggör förbättrad njurfunktion hos nästan 80 % av patienterna, med en minskning av azotemi som börjar inom några dagar efter plasmaferesstart.
• När kreatininhalten i blodet är mer än 600 μmol/l är aggressiv behandling ineffektiv och förbättring av njurfunktionen är endast möjlig hos ett litet antal patienter med sjukdomen i anamnesen, snabb progression (inom 1-2 veckor) och förekomst av potentiellt reversibla förändringar i njurbiopsin. I dessa situationer utförs huvudbehandlingen i kombination med hemodialys.

Vid förvärring av Goodpastures syndrom används samma terapeutiska regim som vid sjukdomsdebut.

Det finns få data om njurtransplantation hos patienter med Goodpastures syndrom. Med tanke på att produktionen av antikroppar mot glomerulärt basalmembran kan öka efter transplantation, rekommenderas det att utföra den vid Goodpastures syndrom tidigast 6 månader efter att antikropparna försvunnit från cirkulationen. Alla patienter med transplanterad njure bör genomgå noggrann övervakning, inklusive, utöver övervakning av hematuri och kreatininkoncentration, bestämning av titern av antikroppar mot glomerulärt basalmembran dynamiskt. Återfall av nefrit i samband med antikroppar mot glomerulärt basalmembran vid transplantation observeras i 1–12 % av fallen.

Prognos

Om Goodpastures syndrom inte diagnostiseras i tid, vilket leder till förseningar i behandlingen, är prognosen för patienter med Goodpastures syndrom ogynnsam. I dessa fall dör patienterna av fulminant lungblödning eller snabbt utvecklande uremi.

Tidig behandling av Goodpastures syndrom som syftar till att avlägsna antikroppar mot det glomerulära kapillärbasalmembranet från blodet och hämma deras produktion (med hjälp av plasmaferes i kombination med glukokortikoider och cytostatika) kan leda till lindring av den akuta episoden av sjukdomen. Emellertid är en kreatininkoncentration i blodet som överstiger 600 μmol/l vid diagnostillfället en ogynnsam faktor med tanke på njurprognosen även i frånvaro av lungblödning. Sådana patienter utvecklar som regel irreversibel kronisk njursvikt, trots aktiv immunsuppressiv behandling.

Vid Goodpastures syndrom är tidiga återfall av njur-lungsyndromet möjliga, vilka utvecklas i fall där de huvudsakliga kliniska tecknen på sjukdomen redan har dämpats med glukokortikoider och immunsuppressiva läkemedel, och titern av antikroppar mot glomerulärt kapillärt basalmembran i blodet ännu inte har blivit normal. Hos sådana patienter kan upphörande av plasmaferessessioner eller, oftare, tillägg av en interkurrent infektion provocera fram en ny ökning av titrar av antikroppar mot glomerulärt kapillärt basalmembran och utveckling av kliniska symtom. Exacerbationer av Goodpastures syndrom efter adekvat behandling av den första episoden har beskrivits, men de utvecklas extremt sällan och uppstår många år efter sjukdomsdebut spontant eller efter en infektion. Eftersom diagnosen "Goodpastures syndrom" i dessa fall inte orsakar svårigheter, påbörjas behandlingen tidigare och resultatet är bättre än vid den första episoden av sjukdomen.

Trots den nuvarande användningen av aggressiv immunsuppressiv behandling varierar dödligheten i den akuta fasen av Goodpastures syndrom från 10 till 40 %.

[ 22 ], [ 23 ]