Blandad kryoglobulinemi och njurskada

Blandad kryoglobulinemi är en speciell typ av systemisk vaskulit i små kärl som kännetecknas av avlagringar av kryoglobuliner i kärlväggen och oftast manifesteras av hudlesioner i form av purpura och njurglomeruli.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Orsaker blandad kryoglobulinemi

För närvarande bör termen "essentiell kryoglobulinemi" betraktas som villkorad, eftersom orsaken till blandad kryoglobulinemi är tydligt fastställd - det är virusinfektioner. I de allra flesta fall är kryoglobulinemi associerad med HCV, och rollen av andra virus (Epstein-Barr, hepatit A och B) är mindre signifikant. Hos patienter infekterade med HCV varierar frekvensen av detektion av kryoglobulinemi från 34 till 54%. Vid blandad kryoglobulinemi detekteras markörer för HCV-infektion i blodet i 63–76 % av fallen och i kryoprecipitat - i 75–99 % av fallen.

HCV tros stimulera proliferationen av en specifik klon av B-lymfocyter som producerar polyklonal (IgM) eller monoklonal (IgMic) reumatoid faktor. Bindning av den senare i blodet eller in situ till IgG (vid HCV-infektion uppvisar IgG egenskaperna hos antikroppar mot HCV) leder till bildandet av typ II-kryoglobuliner, vars avsättning i väggen av små kärl, inklusive glomerulära kapillärer, åtföljs av konsumtion av komplementkomponenter, vilket orsakar skador på kärlväggen och utveckling av inflammation.

Det visade sig att monoklonal IgMic reumatoid faktor från blandade kryoglobuliner har förmågan att binda till fibronektin i glomeruliernas mesangialmatrix, vilket förklarar den höga nefritogeniciteten hos typ II-kryoglobuliner. Njurskador observeras i båda typerna av blandad kryoglobulinemi, men i typ II - 3 gånger oftare.

Till skillnad från typ III, där njurmanifestationer är ospecifika, utvecklar typ II med monoklonal IgMic glomerulonefrit med speciella morfologiska egenskaper, vilket gör att den kan betraktas som en separat variant av glomerulonefrit - kryoglobulinemisk.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patogenes

Morfologiskt sett är kryoglobulinemisk glomerulonefrit en variant av mesangiokapillär glomerulonefrit som nästan uteslutande är associerad med blandad kryoglobulinemi av typ II och kännetecknas av egenskaper som skiljer den från både idiopatisk mesangiokapillär glomerulonefrit av typ I och diffus proliferativ lupusnefrit. Dessa inkluderar:

• Massiv infiltration av glomeruli av leukocyter, främst monocyter/makrofager, vilket orsakar uttalad endokapillär proliferation.
• Förekomsten av så kallade "intraluminala" tromber i de glomerulära kapillärerna - amorfa eosinofila PAS-positiva avlagringar av varierande storlek, intill kapillärväggens inre yta och ofta helt blockerande för kapillärernas lumen. Immunofluorescensmetoden avslöjade närvaron av kryoglobuliner identiska med cirkulerande kryoglobuliner i sammansättningen av dessa intrakapillära avlagringar. Elektronmikroskopi avslöjar en fibrillär eller mikrotubulär struktur hos dessa avlagringar, identisk med den hos kryoprecipitatet som erhållits från samma patient in vitro.
• Dubbelväggigt glomerulärt basalmembran på grund av interposition av monocyter/makrofager mellan det glomerulära basalmembranet och endotelceller eller nybildat membranliknande material. Dubbelväggigt glomerulärt basalmembran är mer uttalat vid kryoglobulinemisk glomerulonefrit än vid mesangiokapillär glomerulonefrit, där det är ett resultat av interposition av mesangialceller. Cirka 30 % av patienterna med kryoglobulinemisk glomerulonefrit har tecken på vaskulit i små och medelstora artärer, kännetecknat av fibrinoidnekros och monocytisk infiltration av kärlväggen. Renal vaskulit kan uppstå utan glomerulärt engagemang och korrelerar ofta med svårighetsgraden av purpura eller vaskulit i mesenterialartärerna.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Symtom blandad kryoglobulinemi

Symtom på blandad kryoglobulinemi inkluderar utveckling av kryoglobulinemisk vaskulit, vilket observeras hos 50–67 % av patienterna, i genomsnitt efter 15 års HCV-infektion. Kryoglobulinemisk vaskulit utvecklas oftast hos kvinnor, i de flesta fall i åldern 40–50 år. Symtom på kryoglobulinemisk vaskulit kännetecknas av betydande polymorfism. De vanligaste är palpabla purpura på huden i nedre extremiteterna, ibland med sårbildning, artralgi, Raynauds syndrom och perifer polyneuropati. Buksmärtsyndrom (som i vissa fall leder till kirurgiska ingrepp) och hepatosplenomegali är också karakteristiska. Sjögrens syndrom och lymfadenopati observeras mer sällan.

Njurskada vid blandad kryoglobulinemi

Glomerulonefrit är den vanligaste visceriten och observeras hos 35–50 % av patienter med blandad kryoglobulinemi. Symtom på blandad kryoglobulinemi och njurskada uppträder vanligtvis flera månader eller år efter de första tecknen på sjukdomen (purpura, artralgi), men hos vissa patienter kombineras glomerulonefrit med extrarenala symtom redan vid kryoglobulinemiens debut. I sällsynta fall föregår utvecklingen av glomerulonefrit andra manifestationer av blandad kryoglobulinemi (nefritisk mask). Njurprocessen manifesterar sig som akut nefritissyndrom hos ungefär en fjärdedel av patienterna, nefrotiskt syndrom hos 20 %, och mer än 50 % har måttligt urinsyndrom, manifesterat av proteinuri och erytrocyturi. Hos mindre än 5 % av patienterna får glomerulonefrit från början ett snabbt progressivt förlopp eller debuterar som oligurisk akut njursvikt. Patienter med kryoglobulinemisk glomerulonefrit upplever tidig och i de flesta fall allvarlig arteriell hypertoni, vars komplikationer (akut hjärtinfarkt, stroke) kan orsaka dödsfall.

Förloppet av glomerulonefrit vid blandad kryoglobulinemi varierar. Nästan en tredjedel av patienterna, särskilt vid akut nefritissyndrom, uppnår remission av njurprocessen inom en period av några dagar till några veckor. I de flesta fall noteras ett stabilt förlopp av nefrit med minimalt urinsyndrom och normal njurfunktion. Hos 20 % av patienterna får glomerulonefrit ett vågliknande förlopp med frekventa återfall av akut nefritissyndrom, vilket i regel sammanfaller med en förvärring av vaskulit och ett återfall av extrarenala symtom. Progression av kryoglobulinemisk glomerulonefrit med utveckling av terminal njursvikt noteras sällan (10 % av fallen), som regel hos patienter med konstant hög eller ökande kryoglobulinemi. Man tror att svårighetsgraden av njurskador vid kryoglobulinemisk vaskulit vanligtvis inte korrelerar med nivån av kryoglobulinemi, men i studien av NA. Mukhina, LV Kozlovskaya konstaterade en hög frekvens av snabbt progressiv glomerulonefrit och nefrotiskt syndrom med en hög nivå av typ II-kryoglobuliner (mer än 1 mg/ml).

Formulär

Kryoglobuliner är serumimmunoglobuliner som har egenskapen att utfällas i kallt tillstånd. Beroende på sammansättningen finns det tre typer av kryoglobuliner.

• Typ I-kryoglobuliner är monoklonala immunoglobuliner, huvudsakligen av IgM-klassen; denna typ av kryoglobulin, som finns vid multipelt myelom eller Waldenströms sjukdom, orsakar sällan njurskador.
• Kryoglobuliner av typ II och III är blandade, eftersom de består av minst två immunoglobuliner, varav ett (polyklonalt IgG) fungerar som ett antigen, och det andra, som är en antikropp, är ett immunoglobulin bundet till det (anti-IgG), vanligtvis av IgM-klassen, som har reumatoid faktoraktivitet. Sammansättningen av kryoglobuliner av typ II inkluderar monoklonalt IgM (innehållande huvudsakligen en typ av lätta kedjor - k), av typ III - polyklonalt (innehållande k- och X-lätta kedjor).

Blandad kryoglobulinemi typ II och III kan utvecklas vid ett antal infektions- och autoimmuna sjukdomar, och i detta fall kallas det sekundär blandad kryoglobulinemi. Fram till nyligen var det hos cirka 30 % av patienterna inte möjligt att fastställa ett samband mellan kryoglobulinemi och en annan patologi, vilket ledde till uppkomsten av termen "essentiell kryoglobulinemi". Essentiell kryoglobulinemi beskrevs av M. Meltzer 1966 som ett syndrom som innefattar allmän svaghet, purpura, artralgi (Meltzers triad) i kombination med kryoglobulinemi typ II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostik blandad kryoglobulinemi

Laboratoriediagnostik av blandad kryoglobulinemi

Diagnos av blandad kryoglobulinemi innebär detektion av kryoglobuliner i blodserum (kryokritnivå över 1%). IgM reumatoid faktor detekteras ofta i hög titer. Kryoglobulinemisk vaskulit kännetecknas av en minskning av den totala hemolytiska aktiviteten hos komplementkomponenterna CH50, C4 och Clq med ett normalt innehåll av C3, en minskning som är typisk för icke-kryoglobulinemisk mesangiokapillär glomerulonefrit.

Av stort diagnostiskt värde är detektion av hepatit C-markörer i blodserumet: HCV-antikroppar och HCV-RNA.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Behandling blandad kryoglobulinemi

För behandling av aktiv kryoglobulinemisk glomerulonefrit (akut nefritisk och/eller nefrotisk syndrom med snabb utveckling av njursvikt) bör immunsuppressiv behandling (en kombination av glukokortikoider och cytostatika) och plasmaferes (kryoferes) förskrivas.

• Behandling av blandad kryoglobulinemi med glukokortikoider börjar med intravenös administrering av ultrahöga doser (1 g metylprednisolon) i 3 dagar, följt av en övergång till oral administrering av prednisolon med 1 mg/kg kroppsvikt per dag i 4 veckor, varefter läkemedelsdosen gradvis minskas till en underhållsdos, som bibehålls i flera månader. Cyklofosfamid förskrivs med en dos av 2 mg/kg kroppsvikt per dag i minst 4 månader eller som pulsbehandling med 800-1000 mg intravenöst med 3-4 veckors intervall tills akuta nefritiska eller nefrotiska syndrom lindras. Dosen av cyklofosfamid beror på njurfunktionens tillstånd: om kreatininhalten i blodet är mer än 450 μmol/l minskas den med 50 %.
• Plasmaferes eller kryoaferes utförs 3 gånger i veckan i 2-3 veckor endast i kombination med aktiv immunsuppressiv behandling, vilket hjälper till att undvika utveckling av reboundsyndrom, vilket är möjligt efter avslutad behandling på grund av en ökning av kryokrit.

För närvarande har behandlingsmetoden för kryoglobulinemisk vaskulit, inklusive glomerulonefrit, förändrats, vilket underlättades av identifieringen av ett samband mellan kryoglobulinemi och HCV-infektion. Man tror att etiotropisk behandling av blandad kryoglobulinemi, som syftar till att utrota viruset, kommer att leda till att kryoglobulinemi och de kliniska manifestationerna av vaskulit orsakad av den försvinner. För detta ändamål rekommenderas att förskriva alfa-interferonläkemedel som monoterapi eller i kombination med ribavirin. Företrädesvis långtidsbehandling (i 12 månader) med alfa-interferonläkemedel i en dos av 5 miljoner IE dagligen i kombination med ribavirin (1000-1200 mg/dag).

Ett antal studier om effektiviteten av antivirala läkemedel vid HCV-associerad kryoglobulinemisk vaskulit har visat att de förbättrar hudprocessens förlopp, leder till eliminering av HCV-markörer, en minskning av kryokritnivån och en ökning av CH-50, men påverkar inte glomerulonefritens aktivitet och förhindrar inte dess progression.

Dessutom var den positiva effekten kortvarig. Avbrytande av behandlingen resulterade i återfall av viremi och åtföljdes av en hög frekvens av exacerbationer av kryoglobulinemisk vaskulit under de kommande 3–6 månaderna. I detta avseende rekommenderas antiviral behandling för patienter med HCV-associerad kryoglobulinemisk nefrit med svårt urinvägssyndrom utan njurfunktionsnedsättning eller med initiala tecken på njursvikt. Patienter med aktiv HCV-associerad kryoglobulinemisk nefrit, manifesterad av akuta nefritiska eller nefrotiska syndrom och snabbt ökande njursvikt, är indicerade för glukokortikoider och cytostatika i kombination med plasmaferes.

Prognos

Det finns två grupper av prognostiska kriterier för kryoglobulinemisk glomerulonefrit associerad med hepatit C-virus: kliniska och morfologiska.

• Kliniska faktorer med ogynnsam prognos för blandad kryoglobulinemi inkluderar ålder över 50 år, manligt kön, kombination av HBV- och HCV-infektion, tecken på virusreplikation, levercirros, återkommande kutan purpura, arteriell hypertoni, blodkreatininkoncentration på mer än 130 μmol/l vid sjukdomsdebut, hypokomplementemi, kryokritnivå på mer än 10 %.
• Morfologiska tecken på nefrit såsom intrakapillära tromber, svår monocytisk infiltration av glomeruli och akut vaskulit i de intrarenala artärerna är associerade med en ogynnsam prognos för blandad kryoglobulinemi.

[ 30 ], [ 31 ]