Blandad kryoglobulinemi och njurskada

Mixed cryoglobulinemia - en speciell typ av systemisk vaskulit i små blodkärl, som kännetecknas av deponering i kärlväggen cryoglobulins, och oftast manifesterad som hudskador purpura och njur glomeruli.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Orsaker blandad kryoglobulinemi

För närvarande bör termen "väsentlig kryoglobulinemi" betraktas som villkorad, eftersom orsaken till blandad kryoglobulinemi klart framgår - det är virusinfektioner. I de allra flesta fall är cryoglobulinemi associerad med HCV, och andra viruss roll (Epstein-Barr, hepatit A och B) är mindre signifikant. Hos patienter som är infekterade med HCV varierar incidensen av kryoglobulinemi från 34 till 54%. Med blandad kryoglobulinemi detekteras markörer av HCV-infektion i blodet i 63-76% av fallen och i kryoprecipitat - i 75-99% av fallen.

HCV, tros stimulera proliferationen av en speciell klon av B-lymfocyter som producerar en polyklonal (IgM) eller monoklonala (IgMic) reumatoid faktor. Senare i blodet bindande eller in situ med IgG (med HCV-infektion IgG visar egenskaperna hos antikroppar mot HCV) leder till bildandet av cryoglobulins II typ avsättning som i väggen av små fartyg, inklusive kapillärer av glomeruli, åtföljd av konsumtion av komplementkomponenter inducerar skador vaskulär väggar och utveckling av inflammation.

Det visade sig att monoklonala reumatoid faktor IgMic blandade cryoglobulins har förmågan att binda till fibronektin glomerulär mesangial matris, vilket förklarar den höga nefritogennost cryoglobulins II typ. Njurskador noteras i båda typerna av blandad kryoglobulinemi, men i typ II - 3 gånger oftare.

I kontrast, typ III, varvid de renala manifestationer av icke-specifik, med typ II monoklonal IgMic utvecklar glomerulonefrit med specifika morfologiska egenskaper som gör det möjligt att betrakta den som en separat utföringsform glomerulonefrit - cryoglobulinaemic.

[7], [8], [9], [10], [11]

Patogenes

Morfologiskt cryoglobulinaemic utförings mesangiokapillär glomerulonefrit är glomerulonefrit associerad nästan uteslutande med typ II blandade kryoglobulinemi och som har egenskaper som skiljer det från både idiopatisk mesangiokapillär glomerulonefrit typ I, och på den diffusa proliferativ lupus nefrit. Dessa inkluderar:

• Massiv infiltrering av glomeruli genom leukocyter, främst monocyter / makrofager, vilket orsakar uttalad endokapillär proliferation.
• Närvaron av så kallade "intraluminal" tromber i glomerulära kapillärer - amorfa eosinofila PAS-positiva insättningar av olika storlekar intill den inre ytan av kapillärväggen, och ofta helt ocklusiva lumen av kapillärer. Immunofluorescensmetoden avslöjade närvaron av kryoglobuliner, identiska med cirkulerande, i sammansättningen av dessa intrakapillära avsättningar. Elektronmikroskopi avslöjar fibrillär eller mikrotubulstruktur av dessa avsättningar, identiska med den för kryoprecipitat erhållen från samma patient in vitro.
• Turbofan glomerulära basalmembranet på grund av mellanlägg av monocyter / makrofager mellan det glomerulära basalmembranet och endotelcellerna eller nybildade membranliknande material. Dvukonturnost glomerulära basalmembranet vid cryoglobulinemic glomerulonefrit mer uttalad än vid mesangiokapillär glomerulonefrit, där det visas som ett resultat av anbringande av mesangiala celler. Omkring 30% av patienterna har symtom på glomerulonefrit cryoglobulinaemic artärer vaskulit av små och medelstora kaliber, som kännetecknas av fibrinoid nekros och monocytinfiltration av blodkärlens väggar. Renal vaskulit är möjlig i frånvaro av glomerulära lesioner och korreleras ofta med svårighetsgraden av purpura eller vaskulit i de mesentera artärerna.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Symtom blandad kryoglobulinemi

Symptom på blandad kryoglobulinemi består i utvecklingen av kryoglobulinemisk vaskulit, som uppträder hos 50-67% av patienterna, i genomsnitt efter 15 år med HCV-infektion. Cryoglobulinemisk vaskulit  utvecklas ofta hos kvinnor, i de flesta fall i åldern 40-50 år. Symtom på kryoglobulinemisk vaskulit skiljer sig signifikant från polymorfismen. Den vanligast noterade palpabla purpuraen på huden i nedre extremiteterna, ibland med sårbildning, artralgi, Raynauds syndrom, perifer polyneuropati. Karakteriserad av buksmärtssyndrom (som i vissa fall leder till kirurgiska ingrepp), hepatosplenomegali. Mindre vanligt förekommande är Sjogrens syndrom, lymfadenopati.

Njurskada i blandad kryoglobulinemi

Glomerulonefrit  - den vanligaste Viscera firas i 35-50% av patienterna med blandad cryoglobulinemia. Symtom på blandad cryoglobulinemia och njurskador, oftast visas efter några månader eller år efter de första tecknen på sjukdomen (purpura, ledvärk), men hos vissa patienter glomerulonefrit kombineras med extrarenala symtom i öppnings kriglobulinemii. I sällsynta fall utvecklingen av glomerulonefrit inför andra manifestationer av blandad cryoglobulinemia (nefritisk mask). Njure process manifesterar ostronefriticheskim syndrom ungefär fjärdedel av patienterna, nefrotiskt - 20%, mer än 50% har en måttlig urin syndrom manifesteras av proteinuri och röda blodkroppar. Mindre än 5% av patienterna med glomerulonefrit början snabbt förvärvar under sin debut eller oligurisk akut njursvikt. Hos patienter med glomerulonefrit cryoglobulinaemic noterades tidigare och i många fall allvarlig arteriell hypertension, komplikationer som (akut hjärtinfarkt, stroke) kan orsaka död av patienterna.

Förloppet av glomerulonefrit hos blandad kryoglobulinemi är variabel. Nästan en tredjedel av patienterna, i synnerhet i närvaro av akut syndrom, uppnår eftergift av njureprocessen under perioden från flera dagar till flera veckor. I de flesta fall noteras en stabil kurs av nefrit med minimal urinssyndrom och normal njurfunktion. I 20% av patienterna med glomerulonefrit förvärvar fluktuerande förlopp med täta återfall ostronefriticheskogo syndrom, sammanfaller oftast med en topp vaskulit och extrarenala återfall symptom. Progression cryoglobulinemic glomerulonefrit med utvecklingen av slutstadiet njursvikt är sällsynt (10% av fallen), som regel, hos patienter med ihållande höga eller ökande kryoglobulinemi. Man tror att svårighetsgraden av njurskador hos kryoglobulinemisk vaskulit inte brukar korrelera med nivån av kryoglobulinemi, dock i NA-studien. Mukhina, L.V. Kozlovskaya fastställde en hög förekomst av snabbt progressiv glomerulonefrit och nefrotiskt syndrom med en hög nivå av kryoglobulin typ II (mer än 1 mg / ml).

Formulär

Cryoglobuliner är serumimmunoglobuliner med egenskap av reversibel kall utfällning. Beroende på kompositionen isoleras tre typer av kryoglobuliner.

• Klass I-kryoglobuliner innefattar monoklonala immunoglobuliner av övervägande IgM-klass; Denna typ av kryoglobulin, detekterat med multipel myelom eller Waldenstrom-sjukdom, orsakar sällan njurskador.
• Cryoglobulins II och III typer är blandade, eftersom de består av minst två antikroppar, av vilka den ena (polyklonalt IgG) som fungerar som antigen, och den andra är en antikropp, - associerad immunglobulin (anti-IgG), i allmänhet klassen IgM, som har reumatoid faktoraktivitet. Sammansättningen av typ II med cryoglobulins innefattar monoklonal IgM (innehållande övervägande en typ av lätt kedja - k), när den typ III - polyklonal (innehåller k och X lätta kedjor).

Blandad kryoglobulinemi typ II och III kan utvecklas med en mängd olika infektiösa och autoimmuna sjukdomar, och i detta fall kallas sekundär blandad kryoglobulinemi. Fram till nyligen misslyckades omkring 30% av patienterna med att etablera ett cryoglobulinemia-förhållande med en annan patologi, vilket ledde till att termen "väsentlig cryoglobulinemi" uppkom. Väsentlig cryoglobulinaemia beskrevs 1966 M. Meltzer D. Såsom syndrom inklusive allmän svaghet, purpura, ledvärk (Meltzer triaden) i kombination med cryoglobulinemia typ II.

[21], [22], [23], [24], [25], [26]

Diagnostik blandad kryoglobulinemi

Laboratoriediagnostik av blandad kryoglobulinemi

Diagnos blandas cryoglobulinemia detekteras i serum cryoglobulins (cryocrit nivå större än en%). IgM-reumatoid faktor detekteras ofta i högtiter. För cryoglobulinemic vaskulit som kännetecknas av minskning i total hemolytisk komplementaktivitet CH50, C4 och Clq-komponenter med normalt C3 reduktion som är typiskt för nekrioglobulinemicheskogo mesangiokapillär glomerulonefrit.

Ett stort diagnostiskt värde är detektering i blodserum av hepatit C-markörer: HCV-antikroppar och HCV-RNA.

[27], [28], [29]

Behandling blandad kryoglobulinemi

För behandling av aktiv cryoglobulinemic glomerulonefrit (ostronefritichesky och / eller nefrotiskt sindroms snabba utvecklingen av njursvikt) skall ges immunosuppressiv behandling (kortikosteroider och cytotoxiska droger kombination), plasmaferes (krioaferez).

• Behandling av blandade cryoglobulinemia glukokortikoider startar med intravenös administrering av ultrahöga doser (1 g metylprednisolon) under 3 dagar följt av överföring till mottagande oral prednisolon vid 1 mg / kg kroppsvikt per dag i 4 veckor, varefter dosen gradvis reduceras till underhåll, som bevaras i flera månader. Cyklofosfamid administreras i en dos av 2 mg / kg kroppsvikt per dag i minst 4 månader eller i form av pulsterapi av 800-1000 mg intravenöst i intervall om 3-4 veckor innan koppning ostronefriticheskogo eller nefrotiska syndrom. Cyklofosfamid dos beror på tillståndet av njurfunktion: när innehållet av kreatinin i blodet hos mer än 450 mikromol / l det minskar med 50%.
• Plasmaferes utföras krioaferez eller 3 gånger i veckan under två till tre veckor endast i kombination med ett aktivt immunsuppressiv terapi som undviker utvecklingen av syndrom av "rebound" möjligt efter avslutning av förfaranden på grund av ökningen cryocrit.

Den nuvarande strategin för behandling cryoglobulinemic vaskulit, inklusive glomerulonefrit, ändras, hjälpte till att identifiera sambandet mellan cryoglobulinemia och HCV-infektion. Det antas att den blandade kryoglobulinemi etiotropic terapi riktad mot utrotning av viruset, kommer att resultera i försvinnandet kryoglobulinemi och dess kliniska manifestationer orsakade av vaskulit. För detta ändamål rekommenderas att förskriva a-interferonpreparat i form av monoterapi eller i kombination med ribavirin. Företrädesvis, långsiktig (mer än 12 månader) behandling med läkemedel och interferon i en dos på 5 miljoner ME dagligen i kombination med ribavirin (vid 1000-1200 mg / dag).

Flera studier avseende effekten av antivirala läkemedel med cryoglobulinemic vaskulit associerad med HCV, visades det att de förbättrar flödet av huden processen, leder till eliminering av HCV-markörer, minska nivån av cryocrit och förbättra SN-50, men påverkade inte glomerulonefrit aktivitet och inte hindrar dess progression.

Dessutom var den positiva effekten kortlivad. Avslutad behandling leder till återfall och viremi åtföljdes av en hög frekvens av exacerbationer cryoglobulinemic vaskulit under de kommande 3-6 månaderna. I samband med detta antiviral behandling är företrädesvis utförda patienter HCV-associerad cryoglobulinemic nefrit urin syndrom med svår njurdysfunktion utan eller med initiala tecken på njursvikt. Patienter med en aktiv associerad med HCV cryoglobulinaemic nefrit manifest ostronefriticheskim eller nefrotiskt syndrom och snabbt ökande njursvikt visas glukokortikoider och cytotoxiska läkemedel i kombination med plasmaferes.

Prognos

Det finns 2 grupper av prognostiska kriterier för kryoglobulinemisk glomerulonefrit i samband med hepatit C-viruset, både kliniskt och morfologiskt.

• De kliniska faktorer ogynnsam prognos blandad kryoglobulinemi däribland ålder över 50 år, manligt kön, en kombination av HBV och HCV-infektion, replikationen har virus cirros, återkommande kutan purpura, hypertoni, kreatininkoncentrationen i blod över 130 pmol / L vid början av sjukdomen, gipokomplementemiyu, cryocrit nivå av mer än 10%.
• Med dålig prognos blandas cryoglobulinemia associerade morfologiska funktioner såsom nefrit som intrakapillära blodproppar, svårighetsgraden av monocytinfiltration av glomeruli och akut vaskulit intrarenal artär.

[30], [31]