Akut läkemedelsinducerad hepatit

Akut drog hepatit utvecklas endast hos en liten andel patienter som tar droger och uppträder ungefär 1 vecka efter starten av behandlingen. Sannolikheten att utveckla akut drog hepatit är vanligtvis inte förutsägbar. Det beror inte på dosen, men det ökar med upprepad användning av läkemedlet.

[1], [2], [3], [4], [5]

Isoniazid

Tunga leverskador rapporterades hos 19 av 2231 friska anställda, som fick isoniazid på grund av ett positivt tuberkulinprov. Symptom på lesionen uppträdde inom 6 månader efter läkemedlets början; gulsot utvecklad hos 13 patienter dog 2 patienter.

Efter acetylering omvandlas isoniazid till hydrazin, från vilket ett kraftfullt acetyleringsmedel bildas under verkan av lyseringsenzymer, vilket orsakar nekros i levern.

Den toxiska effekten av isoniazid förstärks när den tas med enzyminducatorer, till exempel med rifampicin, och även med alkohol, anestetika och paracetamol. Signifikant ökad dödlighet med kombinationen av joniazid med pyrazinamid. Samtidigt saktar PASK syntesen av enzymer och kanske det förklarar den relativa säkerheten hos kombinationen av PASK med isoniazid, som tidigare användes för behandling av tuberkulos.

Hos personer som tillhör "långsamma" acetylatorer reduceras eller avsvetsar aktiviteten hos enzymet N-acetyltransferas. Eftersom förmågan att acetylera på hepatotoxicitet av isoniazidpåverkan, är det okänt, det är dock konstaterat att i japanska "snabba" acetylatorer är känsligare för isoniazid.

Kanske kan leverskador uppstå med deltagande av immunförsvar. Emellertid observeras inte allergiska manifestationer, och förekomsten av subklinisk leverskada är mycket hög - från 12 till 20%.

Under de första 8 veckorna av behandling observeras ofta en ökning av transaminasernas aktivitet. Vanligtvis är det asymptomatiskt, och även med fortsatt användning av isoniazid reduceras deras aktivitet ytterligare. Trots detta bör transaminasernas aktivitet bestämmas före och efter behandlingsstart efter 4 veckor. När det ökar, upprepas testet med 1 veckors mellanrum. Med ytterligare ökning av transaminasernas aktivitet måste läkemedlet avbrytas.

Kliniska manifestationer

Tung hepatit utvecklas ofta hos människor äldre än 50 år, särskilt hos kvinnor. Efter 2-3 månaders behandling kan nonspecifika symtom uppstå: anorexi och viktminskning. Efter 1-4 veckor utvecklas gulsot.

Efter avbrytande av läkemedlet löses hepatit vanligtvis snabbt, men om gulsot utvecklas når dödligheten 10%.

Svårighetsgraden av hepatit ökar signifikant om läkemedlet fortsätter efter utvecklingen av kliniska manifestationer eller ökad aktivitet av transaminaser. Om efter behandlingens början mer än 2 månader har gått, fortsätter hepatit mer allvarligt. Undernäring och alkoholism förvärrar leverskador.

När en leverbiopsi avslöjar en bild av akut hepatit. Fortsättning av att ta drogen främjar övergången av akut hepatit till kronisk. Avskaffandet av läkemedlet förhindrar tydligen ytterligare progression av lesionen.

[6], [7], [8], [9], [10],

Rifampicin

Rifampicin används vanligtvis i kombination med isoniazid. Rifampicin och sig kan orsaka mild hepatit, men det uppträder vanligen som en manifestation av en allmän allergisk reaktion.

Metildofa

Vid behandling av metyldopa beskrivs en ökning av transaminasernas aktivitet, som vanligtvis försvinner även mot bakgrunden av fortsatt användning av läkemedlet, i 5% av fallen. Kanske är denna ökning beror på metaboliten, eftersom metyldopa i humana mikrosomer kan omvandlas till en kraftfull arylerande substans.

Dessutom är immunmekanismer för läkemedlets hepatotoxicitet associerad med aktiveringen av metaboliter och framställning av specifika antikroppar möjliga.

Lesion är vanligare hos postmenopausala kvinnor som tar methyldofu i mer än 1-4 veckor. Vanligtvis utvecklas hepatit inom de första tre månaderna av behandlingen. Hepatit kan föregås av en kortvarig feber. I leverbiopsi identifieras broar och multilobulär nekros. I det akuta skedet är ett dödligt utfall möjligt, men oftast efter att läkemedlet avbrutits förbättras patientens tillstånd.

Andra antihypertensiva läkemedel

Metabolismen av andra antihypertensiva läkemedel, som debrisoquin, bestäms av den genetiska polymorfismen hos cytokrom P450-II-D6. Hepatotoxiciteten hos metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol och derivat av hydralazin har fastställts.

Enalapril (en angiotensinkonverterande enzymhämmare) kan orsaka hepatit åtföljd av eosinofili. Verapamil kan också orsaka en reaktion som liknar akut hepatit.

I Halle

Lägre nederlag som orsakas av halotan är mycket sällsynt. Den fortsätter antingen försiktigt, manifesterad endast genom en ökning av transaminasernas aktivitet eller fulminant (vanligtvis hos patienter som redan utsätts för halotan).

Mekanism

Hepatotoxicitet av produkter med reducerande reaktioner förbättras av hypoxemi. Produkterna av oxidativa reaktioner är också aktiva. Aktiva metaboliter orsakar LPO och inaktivering av enzymer som säkerställer metabolismen av läkemedlet.

Halotan ackumuleras i fettvävnad och utsöndras långsamt; Halotan hepatit utvecklas ofta mot bakgrund av fetma.

Med tanke på utvecklingen av halotan hepatit, vanligtvis efter upprepad administrering av läkemedlet, liksom vilken typ av feber och utveckling i ett antal fall av eosinofili och hudutslag, kan anta en del av immunmekanismer. I fallet med halotan hepatit detekteras specifika antikroppar mot mikrosomala leverproteiner med vilka bindning av halotanmetaboliter i serumet.

Patienter och deras familjer diagnostiseras med ökad cytotoxicitet av lymfocyter. Mycket sällsynt fulminant hepatit indikerar möjlig i predisponerade individer biotransformation produkten av en ovanlig mekanism och / eller abnorm vävnadsreaktion till de polära metaboliterna av halotan.

Kliniska manifestationer

Hos patienter med halotoxisk anestesi som upprepas upprepas utvecklas halotan hepatit signifikant oftare. Särskilt hög risk för överviktiga äldre kvinnor. Eventuella leverskador hos barn.

Om toxisk reaktion utvecklas i det första införandet av halotan, febern, vanligtvis med chill åtföljs sjukdomskänsla, ospecifika dyspeptiska fenomen och smärta i övre högra kvadranten, det finns inte tidigare än 7 dagar (från 8 x till 13-x dagar) efter kirurgi . Vid multipel halotananestesi observeras en temperaturökning på 1-11: e dagen efter operationen. Strax efter feber, vanligtvis efter 10-28 dagar efter den första administreringen av halotan och efter 3-17 dagar vid upprepade halotan anestesi, gulsot. Tidsintervallet mellan feber och gulsot, ungefär lika med en vecka, har diagnostisk betydelse och undviker postoperativa andra orsaker till gulsot.

Antalet leukocyter i blodet är vanligtvis normalt, ibland är eosinofili möjlig. Serumnivået av bilirubin kan vara mycket högt, särskilt vid dödsfall, men 40% av patienterna överstiger inte 170 μmol / l (10 mg%). Halotan hepatit kan också förekomma utan gulsot. Aktiviteten av transaminaser motsvarar de värden som är karakteristiska för viral hepatit. Ibland finns det en signifikant ökning av serumalkalisk fosfatasaktivitet. Med utvecklingen av gulsot ökar dödligheten signifikant. Enligt en studie dog 139 (46%) av 310 patienter med halotan hepatit. Med utvecklingen av koma och en signifikant ökning av IIb finns det praktiskt taget ingen chans att återhämta sig.

[11], [12], [13]

Förändringar i levern

Förändringar i levern kan inte skilja sig från något som är sällsynt för akut viral hepatit. Drug etiologi kan misstänkas på basis av leukocytinfiltrering av sinusoider, närvaron av granulomer och fettförändringar. Nekros kan vara underdanig och dränering eller massiv.

Dessutom, vid vecka 1 kan bilden av leverskade motsvara direkt skada av metaboliter med massiv hepatocytnekros i zon 3, som täcker två tredjedelar av varje acinus och mer.

Vid den minsta misstanken är upprepad administrering av halotan oacceptabel även vid en mild reaktion efter den första halotananestesin. Innan introduktionen av någon annan bedövningsmedel bör noga analysera sjukdomshistorien.

Upprepad anestesi med halotan kan utföras inte tidigare än 6 månader efter det första. Om det finns behov av kirurgi före utgången av denna period, ska en annan bedövningsmedel användas.

Enfluran och isofluran metaboliseras i mycket mindre utsträckning än halotan, och dålig löslighet i blodet orsakar snabb frisättning med andningsluft. Följaktligen bildas mindre giftiga metaboliter. Ändå markerade upprepad användning av isofluran utvecklingen av FPN. Även om fall av leverskador efter enfluranadministrering har beskrivits är de extremt sällsynta. Trots den höga kostnaden är dessa läkemedel mer föredragna än halotan, men de bör inte användas med korta mellanrum. Efter halotan hepatit kvarstår antikroppar som kan "känna igen" metaboliterna av enfluran. Därför kommer utbytet av halotan med enfluran vid upprepad anestesi inte att minska risken för leverskador hos patienter med predisposition.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Ketokonazol (nizoral)

Kliniskt signifikanta leverreaktioner vid behandling av ketokonazol utvecklas mycket sällan. Ändå har 5-10% av patienterna som tar detta läkemedel en reversibel ökning av transaminasaktiviteten.

Skadorna observeras huvudsakligen hos äldre patienter (medelålder 57,9 år), oftare hos kvinnor, vanligtvis med behandlingstid över 4 veckor; Att ta drogen i mindre än 10 dagar orsakar inte en toxisk reaktion. Histologisk undersökning avslöjar ofta kolestas, vilket kan orsaka död.

Reaktionen avser idiosyncrasi, men är inte immun, eftersom det sällan visar feber, utslag, eosinofili eller granulomatos. Två fall av dödsfall från massiv levernekros, huvudsakligen av 3 acini-zonen, beskrivs.

Hepatotoxicitet kan vara karakteristisk för mer moderna antifungala medel - flukonazol och itrakonazol.

Cytotoxiska läkemedel

Hepatotoxicitet hos dessa läkemedel och BEP har redan diskuterats ovan.

Flutamid, ett antiandrogena läkemedel som används för att behandla prostatacancer, kan orsaka både hepatit och kolestatisk gulsot.

Akut hepatit kan orsaka cyproteron och etoposid.

[21], [22], [23], [24]

Medel som påverkar nervsystemet

Tacrin, ett läkemedel som används för att behandla Alzheimers sjukdom, orsakar hepatit hos nästan 13% av patienterna. En ökning av transaminasernas aktivitet, vanligtvis under de första 3 månaderna av behandlingen, noteras hos hälften av patienterna. Kliniska manifestationer är sällsynta.

När läkemedlet återkallas minskar aktiviteten av transaminaser, med att mottagningen återupptas normalt inte överstiger normen, vilket föreslår möjligheten att anpassa levern till tacrin. Fall av dödsfall från läkemedlets hepatotoxiska effekt beskrivs inte under de första tre månaderna av behandling med tacrin, men transaminasernas aktivitet bör övervakas.

Pemolin, ett stimulansmedel i centrala nervsystemet som används för barn, orsakar akut hepatit (förmodligen orsakad av en metabolit), vilket kan leda till att patienterna dör.

Disulfiram, som används för att behandla kronisk alkoholism, orsakar akut hepatit, ibland dödlig.

Glafenin. Leverreaktionen på detta smärtstillande medel utvecklas inom 2 veckor - 4 månader efter procedurens början. Kliniskt liknar det en reaktion på zinhoven. Av 12 patienter med en toxisk reaktion på glaphenin 5 avlivad.

Klozapin. Detta läkemedel för behandling av schizofreni kan orsaka FPN.

Narkotika av långverkande nikotinsyra (niacin)

Läkemedel av långverkande nikotinsyra (i motsats till kristallina former) kan ha en hepatotoxisk effekt.

Den toxiska reaktionen utvecklas 1-4 veckor efter behandlingens början i en dos av 2-4 mg / dag, manifesterar sig som en psykos och kan vara dödlig.

[25], [26], [27], [28], [29]

Symptom på akut drog hepatit

I den pre-jaundiced perioden finns nonspecifika symptom på skador i mag-tarmkanalen, observerad vid akut hepatit. Efter detta utvecklas gulsot, åtföljt av missfärgad avföring och mörkning av urinen, liksom en ökning och smärtsamhet i levern. En biokemisk studie avslöjar en ökning av leverenzymernas aktivitet, vilket indikerar närvaron av cytolys av hepatocyter. Nivån av y-globuliner i serum ökar.

Hos konvalescerande patienter börjar serum bilirubinnivån minska från 2-3: e veckan. Om flödet är ogynnsamt minskar levern och patienten dör av leversvikt. Dödligheten hos dem med etablerad diagnos är högre - högre än hos patienter med sporadisk viral hepatit. Med utvecklingen av leverprekom eller koma uppnår dödligheten 70%.

Histologiska förändringar i levern får inte skilja sig på något sätt från det mönster som observerats vid akut viral hepatit. Med måttlig aktivitet avslöjas de nekrotiska motesna, vars zon expanderar och kan diffust täcka hela leveren med utvecklingen av dess kollaps. Bronekros utvecklas ofta; Inflammatorisk infiltration uttrycks i olika grader. Ibland utvecklas senare kronisk hepatit.

Mekanismen för sådan leverskada kan antingen vara den direkta skadliga effekten av toxiska metaboliter av droger eller i deras indirekta effekter när dessa metaboliter, som fungerar som haptens, binder till cellproteiner och orsakar immunförsvar i levern.

Medicinsk hepatit kan orsaka många droger. Ibland upptäcks denna egenskap av drogen efter det att den säljs. Information om enskilda produkter kan erhållas i specialhandböcker. De toxiska reaktionerna på isoniazid, metyldofu och halotan beskrivs i detalj, även om de kan uppstå med användning av andra droger. Varje enskilt läkemedel kan orsaka flera typer av reaktioner, och manifestationerna av akut hepatit, kolestas och allergisk reaktion kan kombineras.

Reaktioner sker vanligtvis mycket hårt, speciellt om du inte slutar ta medicinen. Vid utveckling av FPN kan levertransplantation krävas. Effekten av kortikosteroider har inte bevisats.

Akut drog hepatit är särskilt vanligt hos äldre kvinnor, medan hos barn är det sällsynt.