Panhypopituitarism - Översiktlig information

Panhypopituitarism avser ett endokrin bristsyndrom som orsakar partiell eller fullständig funktionsförlust i den främre hypofysen. Patienterna har en mycket varierande klinisk bild, vars uppkomst beror på brist på specifika tropiska hormoner (hypopituitarism). Diagnosen inkluderar specifika laboratorietester som mäter basala nivåer av hypofyshormoner och deras nivåer efter olika provokativa tester. Behandlingen beror på orsaken till patologin, men består vanligtvis av kirurgiskt avlägsnande av tumören och administrering av ersättningsterapi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Orsaker till minskad hypofysfunktion

Orsaker direkt relaterade till hypofysen (primär hypofys)

• Tumörer:
  • Hypofysadenom.
  • Kraniofaryngiom
• Infarkt eller ischemisk nekros av hypofysvävnad:
• Hemorragisk infarkt (apoplexi eller hypofysruptur) - postpartum (Sheehans syndrom) eller utveckling med diabetes mellitus eller sicklecellanemi.
• Vaskulär trombos eller aneurysm, särskilt i den inre halspulsådern
• Infektiösa och inflammatoriska processer: Meningit (av tuberkulosets etiologi, orsakad av andra bakterier, svamp- eller malariaetiologi). Hypofysabscesser. Sarkoidos
• Infiltrativa processer: Hemokromatos.
• Langerhans cellgranulomatos (histiocytos - Hand-Schuler-Christians sjukdom)
• Idiopatisk, isolerad eller multipel hypofyshormonbrist
• Iatrogen:
• Strålbehandling.
• Kirurgiskt avlägsnande
• Autoimmun dysfunktion i hypofysen (lymfocytär hypofysit)

Orsaker direkt relaterade till hypotalamus patologi (sekundär hypofys)

• Hypotalamiska tumörer:
  • Epidendymom.
  • Meningiom.
  • Tumörmetastaser.
  • Pinealom (tumör i tallkottkörteln)
• Inflammatoriska processer såsom sarkoidos
• Isolerad eller multipel hypotalamisk neurohormonbrist
• Kirurgi på hypofysen
• Trauma (ibland i samband med basala skallfrakturer)

Andra orsaker till panhypopituitarism

[ 4 ]

Symtom på panhypopituitarism

Alla kliniska tecken och symtom är direkt relaterade till den omedelbara orsaken till denna patologi och är förknippade med utvecklande brist eller fullständig avsaknad av motsvarande hypofyshormoner. Manifestationer visar sig vanligtvis gradvis och kan inte noteras av patienten; ibland kännetecknas sjukdomen av akuta och livliga manifestationer.

Som regel minskar mängden gonadotropiner först, sedan GH och slutligen TSH och ACTH. Det finns dock fall där TSH- och ACTH-nivåerna minskar först. ADH-brist är ganska sällan ett resultat av primär hypofyspatologi och är mest typiskt för skador på hypofysen och hypotalamus. Funktionen hos alla endokrina målkörtlar minskar vid total brist på hypofyshormoner (panhypopituitarism).

Brist på luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i hypofysen hos barn leder till försenad sexuell utveckling. Hos kvinnor före klimakteriet utvecklas amenorré, libido minskar, sekundära sexuella egenskaper försvinner och infertilitet observeras. Hos män uppstår erektil dysfunktion, testikelatrofi, minskad libido, sekundära sexuella egenskaper försvinner och spermatogenesen minskar med efterföljande infertilitet.

GH-brist kan bidra till trötthet, men är vanligtvis asymptomatisk och kliniskt oupptäckbar hos vuxna. Hypotesen att GH-brist accelererar ateroskleros har inte bevisats. TSH-brist leder till hypotyreos med symtom som ansiktssvullnad, heshet, bradykardi och ökad kylkänslighet. ACTH-brist leder till minskad binjurebarksfunktion och motsvarande symtom (trötthet, impotens, minskad stresstolerans och resistens mot infektioner). Hyperpigmentering, karakteristiskt för primär binjurebarksvikt, detekteras inte vid ACTH-brist.

Skador på hypotalamus som resulterar i hypofys kan också leda till en störning av aptitkontrollcentret, vilket resulterar i ett syndrom som liknar anorexia nervosa.

Sheehans syndrom, som utvecklas hos kvinnor i postpartumperioden, är en konsekvens av hypofysnekros till följd av hypovolemi och chock som plötsligt utvecklats under förlossningen. Efter förlossningen ammar kvinnor inte, och patienter kan klaga på ökad trötthet och håravfall i blygdområdet och armhålorna.

Hypofysapoplexi är ett komplett symtomkomplex som utvecklas antingen till följd av en hemorragisk infarkt i körteln, eller mot bakgrund av oförändrad hypofysvävnad, eller oftare, kompression av hypofysvävnaden av en tumör. Akuta symtom inkluderar svår huvudvärk, stel nacke, feber, synfältsdefekter och förlamning av ögonmusklerna. Den svullnad som utvecklas kan komprimera hypotalamus, vilket kan resultera i en sömnig medvetandenedsättning eller koma. Olika grader av hypofysdysfunktion kan utvecklas plötsligt, och patienten kan utveckla ett kollapstillstånd på grund av brist på ACTH och kortisol. Blod finns ofta i cerebrospinalvätskan, och MR visar tecken på blödning.

Diagnos av panhypopituitarism

Kliniska tecken är ofta ospecifika och diagnosen måste bekräftas innan livslång ersättningsbehandling rekommenderas för patienten.

Hypofysdysfunktion kan kännas igen genom kliniska tecken på neurogen anorexi, kronisk leversjukdom, muskeldystrofi, autoimmunt polyendokrin syndrom och patologi i andra endokrina organ. Den kliniska bilden kan vara särskilt förvirrande när funktionen hos mer än ett endokrin organ är nedsatt samtidigt. Förekomst av strukturell patologi i hypofysen och neurohormonell brist bör påvisas.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Prover som krävs för visualisering

Alla patienter bör ha positiva resultat på högupplöst datortomografi eller magnetresonanstomografi med speciella kontrastmedel (för att utesluta strukturella avvikelser såsom hypofysadenom). Positronemissionstomografi (PET), som har använts på ett fåtal specialiserade centra, utförs sällan i rutinmässig klinisk praxis. När modern neuroradiologisk undersökning inte är möjlig kan enkel lateral konstrålekraniografi av sella turcica upptäcka ett hypofysmakroadenom större än 10 mm i diameter. Cerebral angiografi är endast indicerat när andra diagnostiska tester indikerar parasellära vaskulära avvikelser eller aneurysm.

Differentialdiagnos av generaliserad hypofyssjukdom med andra sjukdomar

Patologi	Differentialdiagnostiska kriterier
Neurogen anorexi	Övervikt hos kvinnor, kakexi, onormal aptit och otillräcklig bedömning av den egna kroppen, bevarande av sekundära sexuella egenskaper, med undantag för amenorré, förhöjda basala nivåer av GH och kortisol
Alkoholhaltig leversjukdom eller hemokromatos	Verifierad leversjukdom, motsvarande laboratorieparametrar
Dystrofisk myotoni	Progressiv svaghet, för tidig skallighet, grå starr, yttre tecken på accelererad tillväxt, motsvarande laboratorieparametrar
Polyendokrin autoimmun syndrom	Lämpliga nivåer av hypofyshormoner

[ 8 ], [ 9 ]

Laboratoriediagnostik

Den diagnostiska arsenalen bör i första hand omfatta tester för THG- och ACTH-brist, eftersom båda dessa neurohormonella brister kräver långvarig, livslång behandling. Tester för andra hormoner beskrivs nedan.

Nivåerna av fritt T4 och TSH bör bestämmas. Vid generaliserad hypofyssjukdom är nivåerna av båda hormonerna vanligtvis låga. Det kan finnas fall där TG-nivån är normal och T4-nivån är låg. Däremot indikerar en hög TG-nivå med lågt fritt T4 primär sköldkörtelpatologi.

Intravenös bolusadministrering av syntetiskt tyreotropinfrisättande hormon (TRH) i en dos på 200 till 500 mcg under 15 till 30 sekunder kan hjälpa till att identifiera patienter med hypotalamisk patologi som orsakar hypofysdysfunktion, även om detta test inte används särskilt ofta i klinisk praxis. Plasma-TSH-nivåer bestäms vanligtvis vid 0, 20 och 60 minuter efter injektion. Om hypofysfunktionen är normal bör plasma-TSH-nivån stiga till mer än 5 IE/L med en toppkoncentration vid 30 minuter efter injektion. En fördröjd ökning av plasma-TSH kan förekomma hos patienter med hypotalamisk patologi. Emellertid har vissa patienter med primär hypofyssjukdom också en fördröjd ökning av TSH-nivåerna.

Serumkortisolnivåer ensamma är inte en tillförlitlig indikator på dysfunktion i hypofys-binjureaxeln. Därför bör ett av flera provokativa tester övervägas. Ett test som används för att bedöma ACTH-reserven (och är också en bra indikator på GH- och prolaktinreserven) är insulintoleranstestet. Kortverkande insulin med 0,1 U/kg kroppsvikt injiceras intravenöst under 15–30 sekunder, och venöst blod testas sedan för GH, kortisol och basala glukosnivåer (före insulinadministrering) och 20, 30, 45, 60 och 90 minuter efter injektion. Om den venösa blodglukosnivån sjunker under 40 mg/ml (mindre än 2,22 mmol/l) eller om symtom på hypoglykemi utvecklas, bör kortisol öka till en nivå på cirka > 7 μg/ml eller till > 20 μg/ml.

(VARNING: Detta test är riskabelt för patienter med dokumenterad panhypopituitarism eller diabetes mellitus och hos äldre, och är kontraindicerat för patienter med svår kranskärlssjukdom eller epilepsi. Testet måste utföras under överinseende av en läkare.)

Vanligtvis ger testet endast övergående dyspné, takykardi och ångest. Om patienter klagar över hjärtklappning, svimmar eller får en attack, bör testet avbrytas omedelbart genom att snabbt administrera 50 ml 50 % glukoslösning intravenöst. Resultaten av insulintoleranstestet ensamt skiljer inte mellan primär (Addisons sjukdom) och sekundär (hypopituitarism) binjurebarksvikt. Diagnostiska tester som möjliggör sådan differentialdiagnos och bedömning av hypotalamus-hypofys-binjureaxelns funktion beskrivs nedan, efter beskrivningen av Addisons sjukdom. Ett alternativ till det provokativa testet som beskrivs ovan är kortikotropinfrisättande hormon (CRF)-testet. CRF administreras intravenöst via jetström i en dos av 1 mcg/kg. Plasma-ACTH- och kortisolnivåer mäts 15 minuter före injektion och 15, 30, 60, 90 och 120 minuter efter. Biverkningar inkluderar tillfällig rodnad i ansiktet, metallsmak i munnen och övergående hypotoni.

Prolaktinnivåer mäts vanligtvis och är ofta förhöjda 5 gånger över det normala vid en stor hypofystumör, även i fall där tumörcellerna inte producerar prolaktin. Tumören komprimerar mekaniskt hypofysstjälken, vilket förhindrar frisättningen av dopamin, vilket hämmar produktionen och frisättningen av prolaktin från hypofysen. Patienter med sådan hyperprolaktinemi har ofta sekundär hypogonadism.

Mätning av basala LH- och FSH-nivåer är det optimala sättet att bedöma hypopituitarism hos postmenopausala kvinnor som inte använder exogena östrogener, hos vilka cirkulerande gonadotropinkoncentrationer vanligtvis är höga (>30 mIU/ml). Även om gonadotropinnivåerna tenderar att vara låga hos andra patienter med panhypopituitarism, ligger deras nivåer fortfarande inom det normala intervallet. Nivåerna av båda hormonerna bör öka som svar på 100 mcg intravenöst gonadotropinfrisättande hormon (GnRH), med LH som toppar cirka 30 minuter och FSH som toppar 40 minuter efter GnRH-administrering. Vid hypotalamus-hypofysdysfunktion kan det dock finnas ett normalt eller minskat svar eller inget svar på GnRH-administrering. Medelvärdena för ökade LH- och FSH-nivåer som svar på GnRH-stimulering varierar kraftigt. Därför möjliggör administrering av ett exogent stimuleringstest med GnRH inte en korrekt differentiering av primära hypotalamiska störningar från primär hypofyspatologi.

Screening för GH-brist rekommenderas inte hos vuxna om inte GH-behandling är avsedd (t.ex. hos patienter med hypofysarism som behandlas med total ersättningsterapi för oförklarlig förlust av muskelstyrka och livskvalitet). GH-brist misstänks när två eller flera hypofyshormoner är bristfälliga. Eftersom cirkulerande GH-nivåer varierar kraftigt med tid på dygnet och andra faktorer, vilket gör dem svåra att tolka, använder laboratoriepraxis insulinliknande tillväxtfaktor (IGF-1), vilket återspeglar cirkulerande GH. Låga IGF-1-nivåer tyder på GH-brist, men normala nivåer utesluter det inte. I detta fall kan ett provokativt GH-frisättningstest vara nödvändigt.

Den mest effektiva metoden för att bedöma hypofysfunktionen är att utvärdera laboratoriesvaret på administrering av flera hormoner samtidigt. GH-frisättande hormon (1 μg/kg), kortikotropinfrisättande hormon (1 μg/kg), tyreotropinfrisättande hormon (TRH) (200 μg/kg) och gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) (100 μg/kg) administreras tillsammans intravenöst via jetström under 15–30 sekunder. Därefter mäts nivåerna av venöst blodglukos, kortisol, GH, THG, prolaktin, LH, FSH och ACTH i 180 minuter med vissa lika långa tidsintervall. Den slutliga rollen för dessa frisättande faktorer (hormoner) vid bedömningen av hypofysfunktionen är fortfarande under utvärdering. Tolkningen av värdena för nivåerna av alla hormoner i detta test är densamma som beskrivits tidigare för vart och ett av dem.

Behandling av panhypopituitarism

Behandlingen består av hormonbehandling av motsvarande endokrina körtlar vars funktion är nedsatt. Hos vuxna upp till och med 50 år behandlas GH-brist ibland med GH i en dos på 0,002–0,012 mg/kg kroppsvikt, subkutant, en gång dagligen. Av särskild betydelse vid behandlingen är förbättrad näring, ökad muskelmassa och kampen mot fetma. Hypotesen att GH-ersättningsbehandling förhindrar accelerationen av systemisk ateroskleros orsakad av GH-brist har inte bekräftats.

I fall där hypofysförstoring orsakas av en hypofystumör bör adekvat specifik behandling av tumören ordineras tillsammans med substitutionsterapi. Terapeutiska taktiker vid utveckling av sådana tumörer är kontroversiella. Vid små tumörer som inte utsöndrar prolaktin rekommenderar de flesta erkända endokrinologer transsfenoidal resektion. De flesta endokrinologer anser att dopaminagonister som bromokriptin, pergolid eller långverkande kabergolin är helt acceptabla för att initiera läkemedelsbehandling av prolaktinom oavsett storlek. Hos patienter med hypofysmakroadenom (> 2 cm) och signifikant förhöjda nivåer av cirkulerande prolaktin i blodet kan kirurgi eller strålbehandling krävas utöver dopaminagonistbehandling. Högspänningsbestrålning av hypofysen kan inkluderas i komplexbehandling eller användas oberoende. Vid stora tumörer med suprasellar tillväxt är fullständigt kirurgiskt avlägsnande av tumören, antingen transsfenoidalt eller transfrontalt, kanske inte möjligt; i detta fall är högspänningsstrålbehandling motiverad. Vid hypofysär apoplexi är akut kirurgisk behandling motiverad om patologiska områden visualiseras eller plötsligt förlamning av de okulomotoriska musklerna utvecklas, eller om somnolensen ökar, upp till utveckling av ett komatöst tillstånd, på grund av utveckling av hypotalamisk kompression. Och även om terapeutiska taktiker med höga doser glukokortikoider och allmän stärkande behandling kan vara tillräckliga i vissa fall, rekommenderas det fortfarande att omedelbart utföra transsfenoidal dekompression av tumören.

Kirurgi och strålbehandling kan också användas vid låga nivåer av hypofyshormon i blodet. Hos patienter som genomgår strålbehandling kan den endokrina funktionen i de drabbade hypofysområdena försämras under många år. Hormonstatus bör dock bedömas ofta efter sådan behandling, helst omedelbart efter 3 månader, sedan 6 månader och sedan årligen. Sådan övervakning bör omfatta åtminstone tester av sköldkörtel- och binjurefunktion. Patienter kan också utveckla syndefekter i samband med fibros i optikuschiasmen. Sella turcica-avbildning och avbildning av de drabbade hypofysområdena bör utföras minst vartannat år under en 10-årsperiod, särskilt om kvarvarande tumörvävnad finns.