Nivåer av kliniska studier av artros

Under prekliniska studier studeras en potentiell verkningsmekanism och terapeutisk latitud (effektiv - toxisk dos) av läkemedlet.

Resultaten av preklinisk forskning kan förkorta varaktigheten av en klinisk prövning av ett potentiellt läkemedel som modifierar broskets struktur.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Fas I av kliniska prövningar av artros

Studera läkemedlets farmakokinetik och säkerhet, ibland dessutom - dosen av läkemedlet. Beroende på de uppgifter som tilldelats är studiens ämnen vanligtvis friska frivilliga eller patienter med artros utan samtidig patologi. Optimal för att studera säkerheten hos testläkemedlet i fas I är en dubbelblind, placebokontrollerad studie med en eller flera doser av läkemedlet. Utvärdering av effektiviteten av behandlingen kan fungera som en sekundär uppgift.

Fas II av kliniska prövningar av artros

Syftet med fas II är att bestämma de ideala terapeutiska latitud- och doseringsregimer för studiemedikamentet. Varaktigheten av studien och antalet patienter beror på läkemedlets verkningsmekanism, varaktigheten av dess verkan, effektivitetskriterierna som ska användas i studieprotokollet, variabiliteten hos de studerade parametrarna och patientpopulationen. I detta och efterföljande studier är det nödvändigt att bestämma den minsta effektiva och maximalt tolererade dosen av läkemedlet, liksom profilen av effekterna av dessa doser hos patienter med artros.

Studien av symptomatisk läkemedelsfas II bör vara placebokontrollerad randomiserad och dubbelblind. Effektiviteten av drogerna kan demonstreras inom några dagar av testning. En längre studie (inom några veckor) kan krävas för att visa att läkemedlets långsamma start eller effektens varaktighet. För att studera läkemedlets säkerhet kan en ännu längre studie behövas. Vid långvariga försök med symptomatiska droger kan det vara nödvändigt att ordinera smärtstillande läkemedel. För detta ändamål bör kortverkande smärtstillande medel förskrivas efter en lämplig tvättperiod.

Fas III av kliniska prövningar av artros

Syftet med kliniska prövningar i fas III är att på ett övertygande sätt demonstrera effekten och säkerheten hos de optimala doserna av studiemedicin och doseringsregimer. Under studiens gång utvärderas endast en ledd (vanligtvis knäleden, med bilateral artros - den mest drabbade). I denna fas av kliniska försök måste slutligen bestämmer den dos och doseringsregim som skall rekommenderas för användning i klinisk praktik för att ytterligare undersöka dess toxicitet, och att jämföra testberedningen till referens och / eller placebo. Mängden och varaktigheten av studien bör utformas så att efter den tid som krävs för att bestämma en kliniskt och statistiskt signifikant skillnad mellan parametrarna för effektstudie och kontrollpatientgrupper. Det nödvändiga antalet patienter och varaktigheten av läkemedelssäkerhetsstudien beräknas utifrån rekommendationer om kroniska sjukdomar riktlinjer för industrin.

Varaktigheten av fas III kliniska prövningar av effektiviteten hos höghastighets symtomatiska läkemedel bör inte vara mer än 4 veckor (ibland betydligt mindre). För att objektivera studien behövs en tillräcklig "washout" -period. För en djupare studie av säkerheten hos ett höghastighets symptomatiskt medel kan en kort dubbelblind studie följas av en längre dubbelblind eller öppen studie. Att påvisa effektiviteten hos långsamverkande symtomatiska läkemedel kommer att kräva en längre period, såväl som ytterligare anestesi.

Mängden forskning som behövs för att visa effektiviteten hos droger som ändrar broskets struktur är inte definierad. Varaktigheten av ett sådant test bör inte vara mindre än 1 år. Huvud- eller primära effektkriterierna bör vara strukturella förändringar i lederna som påverkas av artros. Antalet studerade populationer bör beräknas baserat på resultaten från fas II.

IV-fas i kliniska prövningar av artros

IV-fasen av kliniska prövningar genomförs efter att de behöriga myndigheterna godkände den kliniska användningen av läkemedlet. Fas IV-studier genomförs för att bättre förstå data för kliniska observationer, varigenom listan över indikationer expanderar. Dessutom studerar studien sällsynta biverkningar, liksom effektiviteten hos långvarig behandling med det läkemedel som testas. Vissa fas IV-studier kan vara öppna.

Inklusion av patienter i studien

För att studera testmedlets symtomatiska effekt är den initiala nivån av symtomsvärdet viktigt, vilket gör det möjligt att bedöma deras dynamik. Således är de obligatoriska kriterierna för att inkludera patienter i studien av effekten av symptomatiska droger följande:

• smärtsyndromets svårighetsgrad enligt VAS på minst 2,5 cm eller på 5-punkts Likert-skalaen - inte mindre än 1 poäng
• närvaron av vissa radiologiska artros kriterier, t ex steg II (eller högre) enligt Kellgren och Lawrence TFO knäled (dvs närvaron av viss RP) eller steg II (eller högre) på den modifierade skalan till Croft höftleder.

Bland kriterierna för att inkludera i studien effektiviteten av läkemedel som ändrar broskets struktur är följande obligatoriska:

• för att studera förmågan att förhindra utveckling av förändringar inneboende artros 0 eller I steg på röntgenbilder från Kellgren och Lawrence (dvs frånvaron av vissa osteofyter); att utforska möjligheten att bromsa sjukdomsprocess stadium II eller III eller förhindra dess progression enligt Kellgren och Lawrence, där graden av förträngning av det gemensamma utrymmet för att utvärdera utvecklingen av sjukdomen;
• Förekomsten av smärta i lederna som undersöks vid tidpunkten för införlivande eller i anamnesen är inte nödvändigt. Smärtsyndromets dynamik kan studeras som ett sekundärt (komplementärt) kriterium för effektivitet.

I studier av läkemedel som ändrar broskets struktur är det viktigt att välja en subpopulation av patienter med hög risk för snabb utveckling av artros. För att bestämma en sådan subpopulation är det möjligt att använda några biologiska markörer som kan förutspå progression av förändringar på de rörda genogrammens roentgenogram.

Vidare bland kriterierna för integration måste ange ålder och kön av patienter studerade de diagnostiska kriterier som kommer att användas, vilka leder som drabbats av artros som skall studeras (t.ex. Knä- eller höft).

Uteslutningskriterierna bör också tydligt avgränsas. De måste innehålla följande:

• svårighetsgrad av symptom på artros
• grad av radiografiska förändringar;
• samtidiga sjukdomar;
• Närvaron av ett magsår i en anamnese (om läkemedlets toxicitet förväntas i förhållande till matsmältnings slemhinnan);
• samtidig behandling;
• graviditet / preventivmedel
• intraartikulär injektion av depotkortikosteroider eller hyaluronsyror;
• tidvattensköljning;
• förekomsten av sekundär artros.

Det tidsintervall som förflutit efter den sista intra-artikulära injektionen av ett depotkortikosteroidläkemedel eller hyaluronsyra är ett viktigt uteslutningskriterium. Det är nödvändigt för optimal minimering av det möjliga inflytandet av intraartikulära injektioner på symptomen på artros. Det rekommenderade intervallet är minst 3 månader. Forskaren kan öka detta intervall när hyaluronsyra används, eftersom det inte finns några tillförlitliga uppgifter om hur lång tid dess symtomatiska effekt är. Vid långvarig (mer än ett år) studier är stratifiering av patienter som får intraartikulära injektioner före testning nödvändig.

Ytterligare uteslutningskriterier är:

• allvarlig skada av den drabbade leden inom 6 månader före studiens start
• artroskopi i 1 år före studiens start;
• skada på ryggraden eller lederna i nedre extremiteterna, åtföljd av svår smärtssyndrom, vilket kan göra det svårt att utvärdera den gemensamma som undersöks
• användning av hjälpanordningar för rörelse (förutom röret, kryckan);
• samtidiga reumatiska sjukdomar (t.ex. Fibromyalgi);
• allvarligt allmänt tillstånd hos patienten.

Kvinnor i fertil ålder ska undersökas för graviditet och, när de detekteras, utesluts från studien. Kliniska egenskaper hos patienterna bör innehålla:

• lokalisering av artros
• Antalet symptomatiska leder med kliniska symtom;
• förekomst av leder av penslar som drabbats av artros (nodar av Geberden, Bushara, erosiv osteoartros);
• Varaktighet av symptom på artros
• perioden från dagen för diagnos av artros
• tidigare behandling (droger, doser, behandlingstid);
• kirurgisk behandling av den undersökta leden i anamnesen (inklusive artroskopi) med obligatorisk angivande av datum;
• användning av hjälpanordningar (käppar, kryckor, knäskydd);
• intraartikulära injektioner i anamnese (läkemedel, dos, multiplicitet av injektioner, behandlingstid, antal kurser), vilket indikerar datum för de sista injektionerna.

Dessutom kan patienternas kliniska egenskaper specificera:

• Rökning (hur många cigaretter om dagen, hur länge har det rökt, om det inte röker för närvarande, hur många år har de rökt och hur länge sedan de vägrade röka);
• hormonell status (postmenopausperioden);
• associerade kroniska sjukdomar;
• samtidig behandling (t.ex. östrogener, antiinflammatoriska läkemedel).

Studieprotokollet är begränsat till utvärdering av en grupp leder (t.ex. Knä eller höft). Med en bilateral lesion utvärderas leddet med de allvarligaste symptomen på lesionen. Ändringar i det kontralaterala ledet kan betraktas som sekundära kriterier. När man studerar effekten av potentiella läkemedel som ändrar broskets struktur, kan förändringar i den kontralaterala leden, som i början av studien var intakta eller med minimala förändringar, vara kliniskt och statistiskt signifikant. Detta faktum måste beaktas när man utarbetar ett forskningsprotokoll och analyserar de erhållna resultaten.

Vid den fysiska undersökningen av de studerade lederna bör uppmärksamhet ägnas åt förekomst av inflammation (t.ex. Gemensam effusion), en minskning av rörelsens volymer, deformiteter och kontrakturer. Förekomsten av svår valus / varus deformitet av stora leder är ett kriterium för uteslutning.

Vid bedömning av graden av funktionsstörningar i det led som undersöks bör WOMAC eller LEUKEN-systemet användas innan studien påbörjas.

En allmän fysisk undersökning bör utföras i början och slutet av studien.

Ett viktigt villkor för att en patient införs i studien är undertecknandet av informerat samtycke för deltagande i en studie som sammanställts i enlighet med Helsingforsdeklarationen för den senaste revisionen och godkänd av forskningsinstitutionens relevanta struktur.

Förfarande för att genomföra en klinisk prövning

Studier av effektiviteten av läkemedel som används vid artros bör kontrolleras av randomiserade dubbelgardiner som involverar parallella grupper. I tidiga studier med användning av screening och baslinje (randomisering) besök, under vilken samlar anamnes, genomföra blodprover och andra tester, kontrollerar huruvida de kriterier patientens inklusionskriterier, etc.; då randomiserade patienter enligt ett förkonstruerat schema.

Under varje besök, förutom att undersöka den drabbade leden, är det också nödvändigt att mäta blodtrycket, puls, bestämma patientens kroppsvikt och fråga honom också om biverkningarna av behandlingen. För att objektivera den mottagna informationen ska patienten undersökas av samma läkare, helst vid samma tidpunkt som dag och vecka i hela studien.

Vid sammanställning av ett studieprotokoll är det nödvändigt att utesluta ett primärt (helst ett) kriterium för effektivitet. Valet av dessa / dessa kriterier beror på forskningsmålen och klassen av testläkemedlet. För att stärka studiedesignen bör protokollet kompletteras med ett eller flera sekundära kriterier.

Kraven i "washout" -perioden

Under en viss period före behandlingstiden med det testade symtomatiska läkemedlet ska alla smärtstillande medel och antiinflammatoriska läkemedel, inklusive aktuella medel, kasseras. Varaktigheten av denna period bestäms av den tid som är nödvändig för att stoppa den kliniska effekten (till exempel 5 halveringstider för läkemedlet). Under utspädningsperioden kan patienter ta paracetamol upp till 4 mg / dag (i USA) och upp till 3 mg / dag (i europeiska länder). Den senare avbryts också med hänsyn till att i början av att ta testläkemedlet avslutades effekten. Försvagning av symptom artros i utspädningsperioden bör noteras i protokollet.

Vid studier av läkemedel som modifierar broskets struktur krävs inte en utspädningsperiod. Om det finns behov av att studera symtomatisk effekt av testmedlet ingår tvättperioden i protokollet.

Syftet med studiemedicinen

Kontrollpreparat kan innefatta en placebo eller ett aktivt medel, t ex ett analgetiskt eller ett NSAID. Fördelen med den andra är förmågan att demonstrera övervägande av effektiviteten hos testmedlet över läkemedel som används i stor utsträckning för närvarande. Vid användning av referenspreparatet krävs ett större antal patienter som kontroll. Vid behandling av intraartikulära injektioner är det ofta en placebo-effekt, så studier av effektiviteten av intravenöst administrerade läkemedel ska vara placebokontrollerade.

Aktuella preparat ska ges till patienter i samma behållare som referensläkemedel (läkemedel eller placebo). Placebo bör fullständigt efterlikna testläkemedlet i utseende, lukt och lokala effekter på huden. Tydliga anvisningar om användningen av läkemedlet bör lämnas till patientläkaren personligen, skriftligt och även ges med informerat samtycke. Narkotikans noggrannhet kontrolleras genom att väga patientens returrör med en salva, gel eller annan form eller genom att mäta volymen av vätskan i flaskan.

Beredningstypen för oral och parenteral användning (inklusive intraartikulär) samt förpackningen bör vara identisk med jämförelsemedlet eller placebo. Orala preparat bör helst ges i blister försedda med limmade etiketter, vilket indikerar exakt datum och tid för leveransen. Övervakning av läkemedelsintaget av patienter utförs genom att räkna oanvända tabletter (dragees, kapslar).

Preparat för samtidig behandling (till exempel analgetika eller NSAID i studier av läkemedel som modifierar broskets struktur) kan ges i ampuller. Under varje besök räknas de räknade tabletterna. På kvällen på besökets kväll, liksom på besökets dag, ska man inte ta ett samtidig bedövningsmedel eller ett antiinflammatoriskt läkemedel, eftersom detta kan påverka utvärderingen av smärtssyndromet.

Om du inte kan ge identiteten av test läkemedlet administreras parenteralt, jämförelse agent direkt administrera det ska genomföra en tredje part (t.ex. En annan läkare eller sjuksköterska), utan att informera patienten och utredaren exakt vad läkemedlet administrerades.

Före intraartikulära injektioner extraheras effusionen från foghålan, dess volym noteras i protokollet.

Vid genomförandet av alla kliniska studier av artros är det nödvändigt att genomföra en farmakoekonomisk analys.

Samtidig läkemedelsbehandling av artros

Det är ologiskt att förvänta sig att patienterna kommer att delta i en långsiktig studie utan ytterligare användning av symtomatiska läkemedel. Därför bör smärtstillande medel tillåtas, men begränsas. Begränsa listan över droger, den maximala dosen samt tidpunkten för tillträde (dagen före besöket och besökets dag ska inte ta anestesi). Protokollet bör nödvändigtvis innehålla en sektion som noterar användningen av smärtstillande medel och NSAID, genomförandet av intraartikulära injektioner. Om intraartikulär injektion av depotkortikosteroider inte ingår i studieprotokollet, är deras användning förbjuden.

Samtidig behandling kan störa en adekvat utvärdering av effektiviteten av DMO AD. Men i långtidsstudier är det opraktiskt och oetiskt att utesluta alla samtidiga läkemedel. Uteslutning är bara de som kan påverka sammansättningen av lederna. Samtidig behandling bör standardiseras, övervakas och registreras i protokollet vid varje besök. Som tidigare noterat föredrages paracetamol. På dagen för besöket, liksom på kvällen före besöket, behandlas läkemedlet samtidigt behandling inte.

Samtidig icke-farmakologisk behandling (fysioterapi, arbetsterapi, övningsterapi) bör också standardiseras och anpassas till protokollet på ett sådant sätt att det inte påverkar utfallet av studien. Protokollet är nödvändigt att välja en sektion i vilken registreras information om förändringar i kroppsvikt (minskning / ökning) användningen av hjälpanordningar (käppar, kryckor, etc.), Och uppdraget eller förändrade förfaranden, etc.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Laboratorietester

För de flesta multicenterstudier rutinlaboratorietester ( blodstatus, urinanalys, blodkemi) ska utföras i centrala laboratorier.

Rutinanalys av synovialvätska bör innefatta studier av celler och kristaller.

Biverkningar registreras i protokollet vid varje besök och mellan besök. Ange datum för förekomst, graden av svårighetsgrad, förhållandet till studieläkemedlet (associerat / orelaterat), den avsedda behandlingen och dess varaktighet, upplösning av biverkningen.

Protokollöverträdelse

En upprepad överträdelse av protokollet från patienten är grunden för att utesluta honom från studien. Anledningen till uppsägning av deltagande i studien i samband med överträdelsen av protokollet bör anges. Dessa kan inkludera att ta obehöriga läkemedel för denna studie, med hjälp av hjälpmedel för att lindra smärta etc.

Kriterier för effektiv behandling av artros

I kliniska prövningar av artros bör publicerade kriterier användas, vilka andra författare som används i deras verk, vilket möjliggör jämförelse av resultaten av studier av olika ämnen. Huvudförteckningen över kriterier innehåller indikatorer:

• smärta;
• fysisk funktion
• allmän bedömning av patientens tillstånd
• Röntgen eller annan bildteknik (för 1 års studier).

Ytterligare prestandakriterier, som också rekommenderas för att inkluderas i protokollet, är:

• livskvalitet (obligatorisk) och
• allmän bedömning av läkaren.

Urvalskriterierna för osteoartritstudier omfattar:

• inflammation;
• biologiska markörer;
• skovannosti;
• kräver prestanda för ett visst arbete (tid för passage av ett visst avstånd, övervinna ett visst antal steg, snickeri, etc.);
• antal exacerbationer
• tar analgetika
• volym rörelser;
• Avståndet mellan anklarna
• avstånd mellan lårbenets mediala kondyler
• omkretsen av foget etc.

Det primära kriteriet för effektiviteten av symptomatiska droger är smärta. Hennes forskning bör genomföras med jämna mellanrum, vars längd beror på det gemensamma som studeras och forskningsuppgifterna (minst 1 månad).

Bedömning av svårighetsgraden av smärta i den påverkade leden bör göras med användning av en 5-gradig Likert-skala (0 - ingen smärta, 1 - mild smärta, 2 - måttlig smärta, 3 - svår smärta, 4 - mycket svår smärta) eller 10 cm VAS. Dessutom måste det klargöras att orsakerna (till exempel, bär vikter, motion, gå i trappor) och / eller när smärtan inträffar (till exempel på natten, i vila). För ytterligare smärtegenskaper kan vissa hälsovårdsystem (WOMAC, HAQ, AIMS) användas.

För att bedöma funktionen hos de drabbade knä- och / eller höftledningarna hos patienter med artros rekommenderas att använda WOMAC eller API Leken, i mindre utsträckning HAQ och AIMS.

Bedömning av patientens allmänna tillstånd av sig själv och läkaren ska utföras med Likert-skalan eller VASH.

Det är obligatoriskt att bestämma livskvaliteten hos patienter med artros under studien, även om det inte gäller de primära kriterierna. Det slutliga valet av systemet för bedömning av livskvaliteten (till exempel SF-36, EuroQol) - för forskaren.

Informationsinnehållet i ovan nämnda urvalskriterier är inte definitivt definierat, därför är deras införlivande i studieprotokollet inte obligatoriskt.

[20], [21], [22], [23]

Metoder för att diagnostisera artros

I studier av läkemedel som modifierar hryasha struktur, är det primära kriteriet för utvärdering av effekt drabbade leden morfologi, vilket utförs via indirekt (röntgen, ultraljud, MRI) och direkta (artroskopi) avbildningstekniker. Klinisk observation av patienter som får dessa läkemedel utförs med intervall om 3 månader eller mindre.

Radiografi

Utvärdera röntgenbilder av leder ( knä, höft ), eller de drabbade lederna undersökta borste. Trots att utvärderingen ska vara dynamisk, inte bara brosk morfologi, men även benen, bör de primära röntgen kriterier för utvecklingen av forsknings gonartros eller koxartros vara i millimeter höjd av det gemensamma utrymmet, eftersom denna indikator är känsligare än metoderna för utvärdering på ett poängsystem eller i befogenheter . Osteophytosis, och andra förändringar underliggande ben som skall studeras som ett sekundärt kriterier eller mätning, i millimeter, befogenheter eller genom användning av publicerade atlaser. I studien av de faktorer som hindrar utvecklingen av artros, är det primära kriteriet osteophytosis, eftersom denna funktion är förknippad med smärta i knäleden, går klassificeringskriterierna för gonartros och klassificeringskriterium röntgen Kellgren och gonartros av Lawrence ACR. Kriterierna för artros i händerna bör baseras på publiceras i särskilda atlaser.

Att utföra en röntgenstudie av lederna under studien vid varje besök är ett viktigt villkor för en adekvat utvärdering av progressionen av artros. Röntgenstrålar som skall utföras i strikt överensstämmelse med villkoren i ett standardiserat protokoll som utvecklats baserat på publicerade riktlinjer eftersom variabiliteten mäta höjden på det gemensamma utrymmet beror på patientens position (vertikal eller viktbärande, horisontella), förfarandet och andra faktorer radiografi.

MRT

MR kan du visualisera alla gemensamma strukturer samtidigt, vilket gör det möjligt att utvärdera leddet som ett organ. Dessutom tillåter MR att du kan kvantifiera ett antal morfologiska parametrar för artros. Icke-invasiva metoder för att kvantifiera mängden av ledbrosk, dess tjocklek, vatteninnehåll, särskilt i de tidiga stadierna av sjukdomen sannolikt kommer att i stor utsträckning används i framtida terapeutiska studier.

Ultraljud och scintigrafi

Informativiteten hos computertomografi, ultraljud och scintigrafi har inte studerats tillräckligt, därför rekommenderas dessa metoder inte för användning i långtidsstudier.

Artroskopi

Arthroskopi kan direkt visualisera ledbrosk och andra intraartikulära strukturer, inklusive menisk, synovialt membran, ligament, kondrofiyter. Försök att kvantifiera denna information ledde till utvecklingen av två typer av halvkvantitativa system. En av dem kodar information om varje broskskador (främst - djup och yta av skada) i punkter som sedan läggs ihop, den andra använder en global läkare bedömning hryasha degeneration i olika avdelningar, som är fäst på VAS.

Det informativa värdet av molekylära markörer som kriterier för effektiviteten av patogenetisk behandling av artros har inte bevisats. Biologiska markörer kan dock användas för att utvärdera läkemedlets effekt på vissa patogenetiska mekanismer, samt att studera farmakodynamiken i fas I i kliniska prövningar.

[24], [25], [26], [27], [28], [29],