Nivåer av klinisk forskning om artros

Prekliniska studier undersöker den potentiella verkningsmekanismen och det terapeutiska intervallet (effektiv - toxisk dos) för ett läkemedel.

Resultat från en preklinisk studie kan förkorta tiden för en klinisk prövning av ett potentiellt läkemedel som modifierar broskstrukturen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Fas I kliniska prövningar för artros

Läkemedlets farmakokinetik och säkerhet studeras, och ibland studeras även läkemedelsdosen. Beroende på målen är studiens försökspersoner vanligtvis friska frivilliga eller patienter med artros utan samtidig patologi. En dubbelblind, placebokontrollerad studie med en eller flera doser av läkemedlet är optimal för att studera testläkemedlets säkerhet i fas I. Utvärdering av behandlingens effektivitet kan vara en sekundär uppgift.

Fas II kliniska prövningar för artros

Målet med fas II är att fastställa det ideala terapeutiska intervallet och doseringsregimerna för det studerade läkemedlet. Studiens varaktighet och antalet patienter beror på läkemedlets verkningsmekanism, dess verkningstid, de effektkriterier som kommer att användas i studieprotokollet, variationen hos de studerade parametrarna och patientpopulationen. I denna och efterföljande studier är det nödvändigt att fastställa de lägsta effektiva och maximala tolererade doserna av läkemedlet, samt effektprofilen för dessa doser hos patienter med artros.

En fas II-studie av symtomatiska läkemedel bör vara placebokontrollerad, randomiserad och dubbelblind. Effekt kan påvisas inom några dagar efter testning. En längre studie (över flera veckor) kan behövas för att visa läkemedlets långsamma insättande effekt eller den erhållna effektens varaktighet. En ännu längre studie kan behövas för att studera läkemedlets säkerhet. Långtidsstudier av symtomatiska läkemedel kan kräva administrering av smärtstillande medel. För detta ändamål bör kortverkande smärtstillande medel administreras efter en lämplig uttvättningsperiod.

Fas III kliniska prövningar för artros

Syftet med kliniska fas III-studier är att övertygande visa effekten och säkerheten hos optimala doser av studieläkemedlet och doseringsregimer. Under studien utvärderas endast en led (vanligtvis knäet, vid bilateral artros den mest drabbade). I denna fas av kliniska prövningar är det nödvändigt att slutligen fastställa de läkemedelsdoser och doseringsregimer som kommer att rekommenderas för användning i klinisk praxis, fortsätta att studera dess toxicitet och jämföra testläkemedlet med referens- och/eller placebo. Studiens volym och varaktighet bör planeras på ett sådant sätt att man, efter den erforderliga tidsperioden, kan fastställa en kliniskt och statistiskt signifikant skillnad i läkemedlets effektparametrar mellan huvud- och kontrollgruppen av patienter. Det erforderliga antalet patienter och varaktigheten för läkemedelssäkerhetsstudien beräknas baserat på rekommendationerna för kroniska sjukdomar i riktlinjerna för industrin.

Varaktigheten av kliniska fas III-studier av effekten av snabbverkande symtomatiska läkemedel bör inte överstiga 4 veckor (ibland betydligt kortare). En adekvat washout-period är nödvändig för att objektivisera studien. För en mer djupgående studie av säkerheten hos ett snabbverkande symtomatiskt medel kan en kort dubbelblind studie följas av en längre dubbelblind eller öppen studie. För att demonstrera effekten av långsamtverkande symtomatiska medel behövs en längre period och ytterligare smärtlindring.

Storleken på den studie som behövs för att visa effekten av läkemedel som modifierar broskstrukturen är inte definierad. Varaktigheten av en sådan studie bör inte vara mindre än 1 år. De huvudsakliga eller primära effektkriterierna bör vara strukturella förändringar i leder som drabbats av artros. Storleken på studiepopulationen bör beräknas baserat på resultaten från fas II.

Fas IV kliniska prövningar för artros

Fas IV-studier genomförs efter att relevanta myndigheter har godkänt den kliniska användningen av läkemedlet. Fas IV-studier genomförs för att studera kliniska observationer mer djupgående, vilket utökar listan över indikationer. Dessutom undersöker studien sällsynta biverkningar, samt effektiviteten av långtidsbehandling med det testade läkemedlet. Vissa fas IV-studier kan vara öppna.

Inkludering av patienter i studien

För att studera den symtomatiska effekten av testmedlet är den initiala graden av symtomens svårighetsgrad viktig, vilket gör det möjligt för oss att utvärdera deras dynamik. Följande är därför obligatoriska kriterier för inkludering av patienter i studien av effektiviteten hos symtomatiska läkemedel:

• svårighetsgraden av smärtsyndrom enligt VAS är inte mindre än 2,5 cm eller enligt 5-punkts Likert-skalan - inte mindre än 1 poäng;
• förekomsten av vissa radiografiska kriterier för artros, såsom stadium II (eller högre) enligt Kellgren och Lawrence för knäleden (dvs. förekomsten av vissa OF) eller stadium II (eller högre) enligt den modifierade Croft-skalan för höftlederna.

Bland kriterierna för inkludering i studien av effektiviteten hos läkemedel som modifierar broskets struktur är följande obligatoriska:

• att studera förmågan att förhindra utvecklingen av förändringar karakteristiska för stadium 0 eller stadium I osteoartros på röntgenbilder enligt Kellgren och Lawrence (dvs. avsaknad av vissa osteofyter); att studera förmågan att bromsa den patologiska processen i stadium II eller III eller förhindra dess progression enligt Kellgren och Lawrence, där graden av förträngning av ledspalten gör det möjligt för oss att bedöma sjukdomens progression;
• Förekomsten av smärta i de studerade lederna vid tidpunkten för inkludering eller i anamnesen krävs inte; dynamiken i smärtsyndromet kan studeras som ett sekundärt (ytterligare) kriterium för effektivitet.

I studier av läkemedel som modifierar broskstrukturen är det viktigt att välja en subpopulation av patienter med hög risk för snabb progression av artros. För att identifiera en sådan subpopulation kan vissa biologiska markörer användas som kan förutsäga utvecklingen av förändringar i röntgenbilder av drabbade leder.

Dessutom måste inklusionskriterierna inkludera ålder och kön på de patienter som studeras, vilka diagnostiska kriterier som kommer att användas och vilka leder som påverkas av artros som kommer att studeras (t.ex. knän eller höfter).

Uteslutningskriterierna bör också vara tydligt definierade och inkludera följande:

• svårighetsgraden av symtom på artros;
• graden av radiografiska förändringar;
• samtidiga sjukdomar;
• historia av magsår (om läkemedlets toxicitet för mag-tarmslemhinnan misstänks);
• samtidig behandling;
• graviditet/preventivmedel;
• intraartikulära injektioner av depotkortikosteroider eller hyaluronsyra;
• tidvattensköljning;
• förekomst av sekundär artros.

Tidsintervallet sedan den senaste intraartikulära injektionen av en depotkortikosteroid eller hyaluronsyra är ett viktigt exklusionskriterium. Det är nödvändigt att optimalt minimera den möjliga effekten av intraartikulära injektioner på symtomen vid artros. Det rekommenderade intervallet är minst 3 månader. Utredaren kan öka detta intervall vid användning av hyaluronsyra, eftersom tillförlitliga data om varaktigheten av dess symtomatiska effekt saknas. Vid långtidsstudier (mer än 1 år) är stratifiering av patienter som fick intraartikulära injektioner före studiens start nödvändig.

Ytterligare uteslutningskriterier är:

• allvarligt trauma på den drabbade leden inom 6 månader före studiens start;
• artroskopi inom 1 år före studiens start;
• skador på ryggraden eller lederna i nedre extremiteterna, åtföljda av svårt smärtsyndrom, vilket kan komplicera bedömningen av den undersökta leden;
• patientens användning av hjälpmedel för rörlighet (förutom käpp eller krycka);
• samtidiga reumatiska sjukdomar (t.ex. fibromyalgi);
• patientens allvarliga allmäntillstånd.

Kvinnor i fertil ålder bör undersökas för graviditet och uteslutas från studien om graviditet upptäcks. Patienternas kliniska egenskaper bör inkludera:

• lokalisering av artros;
• antal symptomatiska leder med kliniska symtom;
• förekomsten av handleder som påverkas av artros (Heberdens noder, Bouchards noder, erosiv artros);
• varaktighet av symtom på artros;
• perioden från det ögonblick då artros diagnostiseras;
• tidigare behandling (läkemedel, doser, behandlingstid);
• anamnes på kirurgisk behandling av den undersökta leden (inklusive artroskopi) med obligatorisk angivelse av datum;
• användning av hjälpmedel (käppar, kryckor, knäskydd);
• historia av intraartikulära injektioner (läkemedel, dos, injektionsfrekvens, behandlingstid, antal kurer) med angivande av datum för de senaste injektionerna.

Dessutom kan patienternas kliniska egenskaper innefatta:

• rökning (hur många cigaretter om dagen, hur länge har han/hon rökt; om han/hon inte röker för närvarande, hur många år han/hon rökte och hur länge sedan han/hon slutade röka);
• hormonell status (postmenopausal period);
• samtidiga kroniska sjukdomar;
• samtidig behandling (t.ex. östrogener, antiinflammatoriska läkemedel).

Studieprotokollet är begränsat till bedömning av en grupp leder (t.ex. knä eller höft). Vid bilaterala lesioner bedöms leden med de mest uttalade symtomen på lesionen. Förändringar i den kontralaterala leden kan betraktas som sekundära kriterier. Vid studier av effektiviteten hos potentiella läkemedel som modifierar broskstrukturen kan förändringar i den kontralaterala leden, som var intakt eller med minimala förändringar i början av studien, vara kliniskt och statistiskt signifikanta. Detta faktum måste beaktas vid upprättande av studieprotokollet och analys av resultaten.

Vid fysisk undersökning av de undersökta lederna bör uppmärksamhet ägnas åt förekomst av inflammation (t.ex. leduktug), minskat rörelseomfång, deformiteter och ledkontrakturer. Förekomst av allvarlig valgus/varusdeformitet i stora leder är ett exklusionskriterium.

Vid bedömning av graden av funktionsnedsättning i den studerade leden är det nödvändigt att använda WOMAC- eller AFI Lekena-systemet innan studien påbörjas.

En allmän fysisk undersökning bör utföras i början och slutet av studien.

Ett viktigt villkor för att en patient ska kunna delta i studien är att patienten undertecknar ett informerat samtycke till deltagande i studien, upprättat i enlighet med Helsingforsdeklarationen, senast reviderad, och godkänt av forskningsinstitutionens relevanta struktur.

Förfarande för att genomföra en klinisk prövning

Studier av effekten av läkemedel som används vid artros bör vara kontrollerade, randomiserade, dubbelblinda och parallellgruppsstudier. I början av studien används screening och baslinjebesök (randomisering), under vilka anamnes samlas in, blodprover och andra analyser utförs, huruvida patienten uppfyller inklusionskriterierna etc. kontrolleras; sedan randomiseras patienterna enligt ett förutvecklat schema.

Vid varje besök är det, förutom att undersöka den drabbade leden, också nödvändigt att mäta blodtryck, puls, bestämma patientens kroppsvikt och fråga honom om biverkningar av behandlingen. För att objektivisera den mottagna informationen bör patienten undersökas av samma läkare, helst vid samma tid på dagen och veckodag under hela undersökningen.

Vid utformning av ett studieprotokoll är det nödvändigt att identifiera ett primärt (helst ett) effektivitetskriterium. Valet av detta/dessa kriterier beror på studiens mål och vilken klass av läkemedel som testas. För att stärka studiedesignen bör protokollet kompletteras med ett eller flera sekundära kriterier.

Krav på uttvättningsperiod

Alla smärtstillande och antiinflammatoriska läkemedel, inklusive topikala medel, måste sättas ut under en viss period innan behandling med det symtomatiska testläkemedlet påbörjas. Längden på denna period bestäms av den tid som krävs för att den kliniska effekten ska upphöra (t.ex. 5 halveringstider för läkemedlet). Under washout-perioden kan patienter ta paracetamol upp till 4 mg/dag (i USA) och upp till 3 mg/dag (i europeiska länder). Det senare sätts också ut, med hänsyn till att dess effekt har upphört när testläkemedlet påbörjas. Försämring av artrossymtom under washout-perioden måste noteras i protokollet.

Vid studier av läkemedel som modifierar broskstrukturen krävs ingen washout-period. Om det finns behov av att studera testmedlets symptomatiska effekt ingår en washout-period i protokollet.

Syftet med studieläkemedlet

Kontrollläkemedel kan innefatta placebo eller ett aktivt ämne, såsom ett smärtstillande medel eller NSAID. Fördelen med det senare är möjligheten att visa att det studerade medlet är överlägset läkemedel som används i stor utsträckning idag. Vid användning av ett referensläkemedel som kontroll krävs ett större antal patienter. Intraartikulära injektioner resulterar ofta i en placeboeffekt, så studier av effekten av läkemedel som administreras intraartikulärt bör vara placebokontrollerade.

Topikala preparat bör ges till patienter i samma behållare som jämförelsepreparaten (läkemedel eller placebo). Placebon bör fullständigt imitera det studerade preparatet i utseende, lukt och lokal effekt på huden. Tydliga instruktioner om preparatets användning bör ges till patienten av läkaren personligen, skriftligen, och även inkluderas i det informerade samtycket. Preparatets noggrannhet kontrolleras genom att väga tuben med salva, gel eller annan form som patienten returnerar eller genom att mäta vätskevolymen i flaskan.

Typen av preparat för oral och parenteral användning (inklusive intraartikulär), såväl som deras förpackning, ska vara identiska med jämförelsemedlens eller placebos. Orala preparat ges bäst i blisterförpackningar med självhäftande etiketter som anger exakt datum och tid för utgivning. Patienters läkemedelsintag övervakas genom att räkna oanvända tabletter (piller, kapslar).

Samtidiga läkemedel (t.ex. smärtstillande medel eller NSAID i studier av broskmodifierande läkemedel) kan ges i injektionsflaskor. Använda tabletter räknas vid varje besök. Samtidiga smärtstillande medel eller antiinflammatoriska läkemedel bör inte tas kvällen före eller på besöksdagen, eftersom detta kan påverka smärtbedömningen.

Om det inte är möjligt att säkerställa att det parenterala testläkemedlet är identiskt med jämförelseläkemedlet, bör själva administreringen utföras av en tredje part (t.ex. en annan läkare eller sjuksköterska) utan att patienten och prövaren informeras om vilket läkemedel som administrerats.

Före intraartikulära injektioner avlägsnas effusion från ledhålan, och dess volym noteras i protokollet.

Farmakoekonomisk analys bör inkluderas i alla kliniska prövningar av artros.

Samtidig läkemedelsbehandling av artros

Det är ologiskt att förvänta sig att patienter ska delta i en långtidsstudie utan ytterligare användning av symtomatiska läkemedel. Därför bör användning av smärtstillande medel tillåtas, men begränsas. Listan över läkemedel, maximala doser och administreringstid är begränsade (smärtstillande medel bör inte tas dagen före besöket och på besöksdagen). Protokollet måste nödvändigtvis innehålla ett avsnitt som anger användning av smärtstillande medel och NSAID-preparat, samt utförande av intraartikulära injektioner. Om intraartikulär administrering av depotkortikosteroider inte ingår i studieprotokollet är deras användning förbjuden.

Samtidig behandling kan störa en adekvat bedömning av effekten av DMO AD. I långtidsstudier är det dock varken praktiskt eller etiskt att utesluta alla samtidiga läkemedel. Endast de som kan påverka ledstrukturen bör uteslutas. Samtidig behandling bör standardiseras, övervakas och registreras i protokollet vid varje besök. Som redan nämnts är paracetamol att föredra. Ingen samtidig medicinering bör tas på besöksdagen eller kvällen före besöket.

Samtidig icke-läkemedelsbehandling (sjukgymnastik, arbetsterapi, träningsterapi) bör också standardiseras och anpassas till protokollet så att den inte påverkar studiens resultat. Protokollet bör innehålla ett avsnitt som registrerar information om förändringar i kroppsvikt (minskning/ökning), användning av hjälpmedel (käppar, kryckor etc.), samt utnämning eller ändring av procedurer etc.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Labbtester

För de flesta multicenterstudier bör rutinmässiga laboratorietester ( fullständig blodstatus, urinanalys, blodkemi) utföras i centrala laboratorier.

Rutinmässig analys av synovialvätska bör innefatta undersökning av celler och kristaller.

Biverkningar registreras i protokollet vid varje besök och mellan besöken. Datum för uppkomst, svårighetsgrad, samband med studieläkemedlet (associerat/ej associerat), ordinerad behandling och dess varaktighet, samt biverkningens upplösning anges.

Protokollöverträdelse

Upprepade brott mot protokollet av patienten är skäl för att utesluta honom/hennes från studien. Skälen för att avsluta deltagandet i studien på grund av protokollbrott måste specificeras. Dessa kan inkludera intag av läkemedel som inte är tillåtna för denna studie, användning av hjälpmedel för smärtlindring etc.

Kriterier för effektiviteten av behandling av artros

I kliniska studier av artros är det nödvändigt att använda publicerade kriterier som har använts av andra författare i deras studier, vilket möjliggör jämförelse av resultaten från studier av olika agens. Huvudlistan över kriterier inkluderar indikatorer:

• smärta;
• fysisk funktion;
• allmän bedömning av patientens tillstånd;
• Röntgen eller andra avbildningsmetoder (för 1-åriga studier).

Ytterligare prestationskriterier som också rekommenderas att inkluderas i protokollet inkluderar följande indikatorer:

• livskvalitet (obligatorisk) och
• Allmän bedömning av läkaren.

Urvalskriterier för artrosstudier inkluderar indikatorer på:

• inflammation;
• biologiska markörer;
• styvhet;
• kräver utförande av en viss mängd arbete (tid för att tillryggalägga en viss sträcka, klättra ett visst antal steg, handledsstyrka, etc.);
• antal exacerbationer;
• tar smärtstillande medel;
• rörelseomfång;
• avståndet mellan vristarna;
• avståndet mellan lårbenens mediala kondyler;
• ledomkrets etc.

Det primära kriteriet för effektiviteten av symtomatiska läkemedel är smärta. Studien bör genomföras med jämna mellanrum, vars varaktighet beror på den studerade leden och studiens mål (minst 1 månad).

Smärtans svårighetsgrad i den drabbade leden bör bedömas med hjälp av en 5-punkts Likertskala (0 - ingen smärta, 1 - mild smärta, 2 - måttlig smärta, 3 - svår smärta, 4 - mycket svår smärta) eller en 10 cm VAS. Dessutom är det nödvändigt att specificera vad som utlöser smärtan (t.ex. att bära tunga föremål, motion, gå i trappor) och/eller när smärtan uppstår (t.ex. på natten, i vila). Vissa hälsobedömningssystem (WOMAC, HAQ, AIMS) kan användas för att ytterligare karakterisera smärtan.

För att bedöma funktionen av drabbade knä- och/eller höftleder hos patienter med artros rekommenderas att använda WOMAC eller AFI Lequesne, i mindre utsträckning HAQ och AIMS.

Patientens allmäntillstånd bör bedömas av patienten själv och läkaren med hjälp av Likertskalan eller VAS.

Att fastställa livskvaliteten för patienter med artros under studien är obligatoriskt, även om det inte relaterar till de primära kriterierna. Det slutliga valet av system för bedömning av livskvalitet (t.ex. SF-36, EuroQol) är upp till forskaren.

Informativiteten hos ovanstående urvalskriterier har inte slutgiltigt fastställts, därför är deras inkludering i forskningsprotokollet inte obligatorisk.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Metoder för att diagnostisera artros

I studier av broskmodifierande läkemedel är det primära kriteriet för effekt bedömningen av den drabbade ledens morfologi, vilket utförs med indirekta (röntgen, ultraljud, MR) och direkta (artroskopi) avbildningsmetoder. Klinisk observation av patienter som får dessa läkemedel utförs med intervaller på 3 månader eller mindre.

Röntgen

Röntgenbilder av en led ( knä, höft ) eller drabbade leder i den undersökta handen utvärderas. Trots att det är nödvändigt att utvärdera dynamiken i inte bara broskmorfologin utan även benet, bör det primära radiografiska kriteriet för studier av progressionen av gonartros eller koxartros vara mätningen i millimeter av ledutrymmets höjd, eftersom denna indikator är känsligare än metoder för bedömning med poängsystem eller grader. Osteofytos och andra förändringar i det underliggande benet bör studeras som sekundära kriterier, antingen mätt i millimeter eller grader med hjälp av publicerade atlaser. När man studerar faktorer som förhindrar utvecklingen av artros är det primära kriteriet osteofytos, eftersom detta tecken är förknippat med smärta i knäleden, ingår i ACR-klassificeringskriterierna för gonartros och är ett kriterium för den radiografiska klassificeringen av gonartros enligt Kellgren och Lawrence. Kriterier för artros i händerna bör baseras på de som publiceras i speciella atlaser.

Att utföra en radiografisk undersökning av de undersökta lederna vid varje besök är en viktig förutsättning för en adekvat bedömning av artrosprogression. Radiografi bör utföras i strikt enlighet med villkoren i ett standardiserat protokoll, som utvecklas baserat på publicerade rekommendationer, eftersom variationen i ledhöjdsmätningen beror på patientens position (upprätt eller viktbärande, horisontell), själva radiografiproceduren och andra faktorer.

MR

MR möjliggör visualisering av alla ledstrukturer samtidigt, vilket gör det möjligt att utvärdera leden som ett organ. Dessutom möjliggör MR kvantitativ utvärdering av ett antal morfologiska parametrar för artros. De utvecklade icke-invasiva metoderna för kvantitativ utvärdering av ledbroskvolym, dess tjocklek, vattenhalt, särskilt i sjukdomens tidiga stadier, kommer sannolikt att användas i stor utsträckning i terapeutiska studier i framtiden.

Ultraljud och scintigrafi

Informationsinnehållet i datortomografi, ultraljud och scintigrafi har inte studerats tillräckligt, därför rekommenderas inte de listade metoderna för användning i långtidsstudier.

Artroskopi

Artroskopi kan direkt visualisera ledbrosk och andra intraartikulära strukturer, inklusive menisker, synovium, ligament och kondrofyter. Försök att kvantifiera denna information har lett till utvecklingen av två typer av semikvantitativa poängsystem. Det ena kodar information om varje brosklesion (främst skadans djup och område) till poäng som sedan summeras; det andra använder läkarens globala bedömning av broskdegeneration i olika kompartment, vilket registreras på ett VAS-system.

Molekylära markörers informativitet som kriterier för effektiviteten av patogenetisk behandling för artros har inte bevisats. Biologiska markörer kan dock användas för att bedöma effekten av läkemedel på vissa patogenetiska mekanismer, samt för att studera farmakodynamik i kliniska fas I-prövningar.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]