Cytomegalovirus hepatit

CMV hepatit - en självständig form av CMV-infektion, i vilken leverskada uppträder i isolering, om inte cytomegalovirus har tropism till epitelet i gallvägarna och direkt till hepatocyter.

[1], [2], [3], [4],

Epidemiologi

CMV-infektion är utbredd. Hos 70-80% av vuxna finns virus-neutraliserande antikroppar i blodet. I 4-5% av gravida kvinnor utsöndras viruset i urinen, i skrap från livmoderhalsen, det bestäms hos 10% av kvinnorna, i mjölk - hos 5-15% av ammande mödrar. Bland nyfödda som dog av olika orsaker detekteras tecken på generaliserad CMV-infektion i 5-15%. Cytomegalovirus hepatit är 1% i den etiologiska strukturen av akut isterisk hepatit av viral etiologi. Förekomsten av cytomegalovirus hepatit som helhet har dock inte studerats hittills.

Källan för CMV-infektion är bara en person, en patient eller en virusbärare. Transmission sker genom kontakt, mindre ofta - genom luftburna och enterala. Dessutom kan infektion förekomma parenteralt, inklusive vid transfusion av blodprodukter. Denna överföringsväg verkar vara mer sannolikt än vanligt trodde, vilket bekräftas av frekvent upptäckt av cytomegalovirus hos givare (upp till 60%). Den transplacentala vägen för överföring av infektion har visats på ett tillförlitligt sätt. Infektionen av fostret sker från virusets moderbärare. Infektion sänds direkt via placentan eller ingranatalt under barnets passage genom födelsekanalen. Nyfödda kan smittas genom moderns mjölk.

När cytomegaloviral hepatit infektion fördelaktiga sätt, som synes, är parenteral och perinatal när cytomegalovirus faller direkt in i blodströmmen, förbi patientens lymfoid apparat.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Orsaker cytomegalovirus hepatit

Cytomegalovirus, en representant för familjen Nepresviridae, isolerades 1956 av M. Smith. Enligt modern klassificering kallas den mänskliga herpesvirus typen 5 (HHV5). För närvarande finns det två serotyper av cytomegalovirus. Genom morfologi liknar det herpes simplexviruset. Virionen innehåller DNA och har en diameter av 120-140 nm, odlas väl i humant embryofibroblastkultur. Viruset är väl bevarat vid rumstemperatur, känsligt för eter och desinfektionsmedel. Har en svag interferonogen effekt. Cytomegalovirus orsakar sjukdom endast hos människor. Fostret och nyfödda är särskilt känsliga för viruset.

[13], [14], [15], [16], [17]

Patogenes

Patogenesen av cytomegalovirus hepatit är fortfarande oklart. Traditionellt är det troligt att CMV främst påverkar gallkanalerna med utvecklingen av kolestatisk hepatit. Emellertid är den direkta cytopatiska effekten av CMV direkt på leverparenchymen tillåten. Vissa anser att cytomegalovirus är ett otvivelaktigt hepatotropiskt medel. I detta fall kan leverskada noteras både med medfödd och med förvärvad CMV-infektion.

Vid bildandet av en isolerad lesion av hepatocyter i cytomegalovirus hepatit kan en omedelbar inträde av orsaksmedlet i blodet (parenteral infektionsmekanism) spela en viktig roll. I detta fall kommer inte viruset in i lymfsystemet, och följaktligen - in i de regionala lymfkörtlarna och multiplicerar i synnerhet inte dem. Det orsakande medlet uppträder omedelbart i den allmänna cirkulationen, varifrån den kommer in i parenkymen i levern. Denna fas av den patogenetiska kedjan kan betingas kallas parenkymatisk diffusion. I detta fall kan viruset genast tränga in i hepatocyter, där det finner betingelser för reproduktion.

Den isolerade cytomegalovirus patogenes av hepatit kan inte utesluta den roll som de olika genotyper cytomegalovirus, samt kandidatgener polymorfism större histokompatibilitetskomplex (HLA-systemet) på kromosom 6 hos en mottaglig individ.

Pathomorphology

Morfologiska förändringar i akut cytomegalovirus hepatit hos friska vuxna kännetecknas av en kombination av intralobulära granulomer med infiltrering av sinusoider genom mononukleära och periportal inflammation. Fenomen av nekros av hepatocyter kan uttryckas endast en aning.

Hos vuxna, immunförsvagade (har genomgått njurtransplantation) med kronisk cytomegalovirus hepatit och periportal observer perisinusoidal fibros, blandad cellinfiltration, ballong degeneration av hepatocyter och tecken på kolestas. I de tidigaste stadierna av sjukdomen i levern cytomegalovirus antigener som detekteras i sinusoidala celler som ett resultat av hematogen spridning. Märkt nekrotiska, degenerativa förändringar i hepatocyterna, lymfocytär infiltration, aktivering av Kupfferceller, medan den specifika omvandlingen av celler är sällsynta. CMV hepatit hos dessa patienter åtföljs kolestatisk syndrom och syndrom försvinnandet av gallgångarna. I detta fall detekteras pp65-antigenemi och CMV-DNA i hepatocyter, och tecken på levercirros kan observeras.

Förutom de klassiska förändringarna karakteristiska för viral hepatit, kan cytomegalovirus hos patienter med leversjukdom detekteras små aggregat av neutrofila polymorfonukleära leukocyter, ofta arrangerade runt hepatocyt infekterade med CMV intranukleär inneslutningar. Genom immunohistokemi visade att kornighet basofil cytoplasma i celler utan klassiska intranukleära inklusioner orsakats av närvaron av CMV-cytomegalovirus material. Således inte bara intranukleära inkludering virus, men också basofila granulär cytoplasma är ett utmärkande drag av CMV hepatit.

I allmänhet, i patienter med nedsatt immunförsvar CMV-infektion är mer uttalad cytopatisk effekt och har en mer omfattande lys av hepatocyter än hos immunkompetenta patienter med CMV-hepatit.

Morfologiska förändringar i levervävnaden hos barn med medfödd CMV hepatit kännejättecelltransformation av hepatocyter fenomen kolestas, portal fibros, biliär epitelial cellproliferation, och i fall fulminanta former - massiva levernekros.

[18], [19], [20], [21], [22],

Symtom cytomegalovirus hepatit

Cytomegalovirus hepatit kan ha både akut och kronisk kurs.

[23]

Akut förvärvat cytomegalovirus hepatit

Förvärvat akut CMV-hepatit hos barn, ungdomar och unga vuxna kan diagnostiseras inom symptomkomplexet av infektiös mononukleos. I vissa fall observeras emellertid isolerad leverskada. I detta fall uppstår sjukdomen i anicterisk, mild, måttlig eller svår form. I isolerade fall kan fulminant hepatit bildas.

Inkubationsperioden för CMV-hepatit är inte exakt fastställd. Förmodligen är det 2-3 månader.

Pre-zheltushny period. Kliniska manifestationer och laboratorieindex i akut CMV-hepatit skiljer sig inte i grunden från de som finns i viral hepatit av annan etiologi. Sjukdomen börjar gradvis. Hos patienter finns minskad aptit, svaghet, huvudvärk, buksmärta. I vissa fall stiger kroppstemperaturen till 38 ° C,

Varaktigheten av den pre-jaundiced perioden av akut CMV-hepatit a varierar vanligtvis från 3 till 7 dagar.

Kliniska manifestationer av den pre-jaundiced perioden kan vara frånvarande. I sådana fall debuterar den manifesta initiala formen av cytomegalovirus hepatit med utseendet av gulsot.

Den icteric perioden. Hos patienter efter utseende av gulsot, fortsätter symtomen på förgiftning, observerad under förhelgen, att fortsätta eller till och med öka.

Kliniska och laboratorie manifestationer av akut cytomegalovirus hepatit skiljer sig inte i grunden från de hos viral hepatit av annan etiologi.

Varaktigheten av icteric period med akut cytomegalovirus hepatit är från 13 till 28 dagar.

Sjukdomens post-geléperiod karakteriseras av en normalisering av patientens välbefinnande, en minskning av leverens och miltens storlek, en signifikant minskning av enzymernas aktivitet.

[24], [25]

Kronisk cytomegalovirus hepatit

Kronisk cytomegalovirus hepatit utvecklas ofta hos patienter med nedsatt immunförsvar (infekterad med HIV, immunosuppressiv terapi, som genomgår levertransplantation etc.). So. Cytomegalovirusläkningen av transplantatet noteras hos 11-28,5% av patienterna som genomgått levertransplantation av olika skäl (autoimmuna leversjukdomar, viral hepatit, etc.). DNA av CMV finns i hepatocyter av 20% levertransplantationsbehandlare med en klinisk, biokemisk och histologisk bild av hepatit.

Däremot är bildandet av kronisk cytomegalovirus hepatit möjlig hos immunokompetenta barn och vuxna. I detta fall kan kronisk hepatit bildas som en primär kronisk process eller i utfallet av den initiala manifesta cytomegalovirus hepatit.

Kliniska och laboratorieindikatorer hos patienter med förvärvad kronisk CMV-hepatit skiljer sig inte i grunden från de som observerats vid kronisk viral hepatit hos en annan etiologi.

Patienter med förvärvad kronisk CMV-hepatit domineras av processen med låg och måttlig aktivitet. I detta fall diagnostiseras måttlig och svår leverfibros i nästan 3/4 fall.

Under eftergivningsperioden är symtom på förgiftning hos patienter med förvärvad kronisk CMV-hepatit praktiskt taget frånvarande. I de flesta patienter försvinner extrahepatiska manifestationer. Mått på lever och mjälte reduceras, men fullständig normalisering observeras inte. Vanligen utbreder leverns kanten från under bukspetsen inte mer än 1-2 cm. Mjälten är palperade mindre än 1 cm under kanten av costalbuken. I blodserumet överskrider enzymaktiviteten inte normala värden.

Kliniska manifestationer av förvärvad cytomegalovirus hepatit motsvarar dem i akut och kronisk viral hepatit av varierande svårighetsgrad. I 3/4 fall av förvärvad kronisk cytomegalovirus hepatit diagnostiseras måttlig och svår leverfibros.

[26], [27], [28], [29], [30]

Medfödd cytomegalovirus hepatit

Medfödd CMV-infektion kan uppstå både i en generaliserad form med nederlag för många organ och system, och i lokaliserade former inklusive hepatiska. Leverbeteende är karakteristiskt för medfödd CMV-infektion och förekommer hos 40-63,3% av patienterna. Leveransförändringar inkluderar kronisk hepatit, cirros, kolangit, intralobulär kolestas. Lesionerna av extrahepatiska gallkanaler, från inflammation till atresi, registreras. Hittills är cytomegalovirus roll i skapandet av lesioner av extrahepatiska gallkanaler (atresi, cyster) fortfarande oklart.

Kongenital cytomegalovirus hepatit uppkom främst i barn i de första månaderna i livet är, vinning eller anicteric form med hepatosplenomegali och biokemisk aktivitet, antingen i form av gulsot med ikteriska mörk urin, hepatosplenomegali, hypertransaminasemia, ökade nivåer av alkaliskt fosfatas och GGT, bildandet av levercirros i halv patienter. På samma gång, kan medfödd cytomegalovirus hepatit förekomma som akuta eller utdragna former med enkel eller dubbel-våglängds gulsot, manifestationer slabovyrazhennymi berusning, hepatocellulär enzymaktivitet, ökade med 2-3 gånger, kolestatisk syndrom (1/3 patienter), kronisk sällan Intag för vilka i dessa fall den utvecklas som primär kronisk process som sker utan gulsot och med en måttlig eller hög patologisk aktivitet.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37],

Medfödd primär-kronisk cytomegalovirus hepatit

Bland barn med medfödd kronisk CMV-hepatit diagnostiseras i 1/4 fall minimalt i 1/3 fall - lågt hos 1/3 patienter - måttlig aktivitet av den patologiska processen i levern.

Processen har en uttalad fibrogen orientering. Hos 1/3 av patienterna diagnostiseras allvarlig fibros i 1/3 - tecken på levercirros.

Kliniska manifestationer och laboratorieindex med medfödd kronisk CMV-hepatit skiljer sig inte i princip från viral hepatit från annan etiologi.

Under eftergivningsperioden är symtom på förgiftning praktiskt taget frånvarande hos patienter med medfödd kronisk CMV-hepatit. I de flesta barn försvinner extrahepatiska manifestationer. Mått på lever och mjälte reduceras, men fullständig normalisering observeras inte. Vanligtvis leverkanten skjuter ut från revbensbrosk bågen inte mer än 1-2 cm. Spleen palperas minst 1 cm under costal marginalen i de flesta patienter med splenomegali. I blodserumet överskrider enzymaktiviteten inte normala värden.

[38], [39], [40]

Cytomegalovirus hepatit hos patienter med levertransplantation

CMV hepatit är den vanligaste manifestationen av CMV-infektion på immunsuppressiv behandling i sådana fall, är diagnos av CMV-hepatit fastställts baserat på resultaten av leverbiopsi och bekräftades genom virusodling, rrb5-antigenemley, PCR, immunohistokemi. De flesta patienter med CMV-hepatit bildade isolerade leverskada, och endast i enskilda patienter - en generaliserad CMV-infektion. Patienterna tilldelades intravenöst ganciklovir. AIDS cytomegalovirus hepatit ses i 3-5% av patienterna.

Hos patienter som genomgår ortotopisk levertransplantation, kan och AIDS utvecklas extrahepatisk biliär förträngning etiologi cytomegalovirus, vilket bekräftas genom detektion av viruset i epitelet i gallgångarna. Infiltreringen av givaren och levernmottagaren före transplantation med cytomegalovirus betraktas som en faktor som bidrar till avstötningen av transplantatet.

[41], [42], [43], [44], [45], [46]

Kursen av cytomegalovirus hepatit

Sjukdomsförloppet kan vara akut (35%) och resultera i återhämtning med en fullständig återställning av leverns funktionella tillstånd i termer av 1 till 3 månader. Hos 65% av patienterna i resultatet av den manifesta cytomegalovirus hepatit tar sjukdomen en kronisk kurs.

Diagnostik cytomegalovirus hepatit

Cytomegalovirus hepatit diagnostiseras genom en kombination av kliniska, biokemiska och serologiska data. Sjukdomen börjar som regel med astheno-dyspeptiska manifestationer: illamående, svaghet, aptitförlust, åtföljd av ökad leverstorlek och hyperfermentemi. Patienten kan ha en indikation i historien om parenterala manipuleringar under 2-3 månader före den nuvarande sjukdomen. Det finns inga markörer av hepatit A, B, C, U, G och andra virus i blodserumet.

Det är viktigt att anse att hepatit för cytomegalovirus karakteriseras av ett uttalat cytolysesyndrom. För dess indikation används aktiviteten hos aminotransferaser (ALT, ACT) och LDH-fraktioner (LDG-4, LDG-5) allmänt. En ökning av aktiviteten hos levercellade enzymer är karakteristisk för akut hepatit och scenen för exacerbation av kronisk cytomegalovirus hepatit. Graden av ökning av aktiva cellcellenzymer i olika former av cytomegalovirus hepatit motsvarar den för viral hepatit hos en annan etiologi.

I närvaro av gulsot är det viktigt att bestämma nivån av totalt bilirubin och förhållandet av konjugerade och okonjugerade fraktioner.

Aktiviteten av den inflammatoriska processen i levern till viss del återspeglar proteinspektret för blodserum. I de flesta fall behåller patienter med kronisk CMV-hepatit en normal nivå av totalt protein i serumet - 65-80 g / l. Hos patienter med kronisk högaktiv CMV-hepatit bildas disproteinemi genom att sänka albuminhalterna och öka fraktionen av y-globuler och nya. Naturen av disproteinemi är måttlig och når en signifikant utsträckning endast hos vissa patienter, när albuminnivån faller under 45% och nivån på y-globulin överstiger 25%.

Med förhöjning av kronisk cytomegalovirus hepatit är minskningen av parametrarna för den proteinsyntetiska funktionen desto större är, desto tyngre inflammatoriska process i levern. Brott i blodkoagulationssystemet (hypokoagulering) av varierande grad utvecklas hos patienter med kronisk hepatit, huvudsakligen genom att minska leverens syntetiska funktion.

Ultraljudsbilden i levern med akut och kronisk CMV-hepatit skiljer sig inte från den hos viral hepatit hos en annan etiologi.

Dopplerultraljudsmetod används för att bestämma blodflödet i portvenen och närvaron portocaval anastomoser som gör det möjligt att diagnostisera portal hypertension, inklusive i patienter med levercirros cytomegalovirus etiologi.

Morfologiska studier möjliggör en objektiv bedömning av arten av den patologiska processen i levern, dess riktning och fungerar även som ett av de obligatoriska kriterierna för effektiviteten av terapin.

Resultaten av punkteringsbiopsier kan ha en avgörande differentiell diagnostisk betydelse. Med en tillräcklig mängd punkterad lever är den erhållna morfologiska informationen avgörande för bedömningen av aktiviteten, graden av fibros av kronisk hepatit och valet av terapeutisk taktik.

[47], [48], [49], [50], [51],

Behandling cytomegalovirus hepatit

För behandling av cytomegalovirus hepatit används ganciklovir och preparat av rekombinant interferon.

Nedan följer resultaten av en enda klinisk prövning där 85 barn som fick behandling med viferon för kronisk cytomegalovirus hepatit behandlades. Bland dem 31 barn med förvärvade och 54 med medfödd CMV-hepatit. I 49 barn medfödd cytomegalovirus hepatit kombinerat med lesioner i gallsystemet (44 - atresi och 5 - Biliär cysta), och vid fem - med CNS-lesioner.

Bland de observerade patienterna, 47 pojkar och 38 tjejer. 55 barn var under 1 år, 23 - från 1 till 3 år och 7 - äldre än 3 år.

För kursen av kronisk viral hepatitis erhöll 45 barn monoterapi viferonom i rektala suppositorier 31 - viferon i kombination med intravenöst immunglobulin, 9 barn - en kombinationsterapi bestående av viferona och ganciklovir. Dosen av interferon är 5 miljoner / m ², 3 gånger i veckan.

Varaktigheten av behandlingen var 6 månader hos 67 patienter, 9 på 11 och 12 månader i 7 barn. Kriterier för effektiviteten av interferonbehandling bestämdes i enlighet med EUROHEP: s samförstånd.

Kontrollgruppen bestod av 43 barn. Det omfattade 29 patienter med medfödd och 14-kronisk hepatit av cytomegalovirus etiologi. Dessa barn fick grundläggande terapi, inklusive endast koleretic, vitaminpreparat och hepatoprotektorer.

Förutom klinisk och biokemisk kontroll verifierades cytomegalovirus replikationsaktivitet i sjukdomsdynamiken.

Andelen barn med kronisk CMV-hepatit, som hade fullständig remission med viferonbehandling, var låg och nåde inte 20%. Den kombinerade gruppen barn som hade någon eftergift var dock 78,8% av det totala antalet behandlade barn. I denna remission var frånvarande hos nästan 1/4 av patienterna. Det bör också noteras att ingen i kontrollgruppen samtidigt hade spontan eftergift.

En jämförande analys av effektiviteten av viferonoterapi hos barn med medfödd och förvärvad CMV-hepatit visade att det inte fanns några signifikanta skillnader i procent av remission med viferonbehandling. Värdena på p varierade från p> 0,05 till p> 0,2.

För att svara på frågan om beroende av frekvensen för att uppnå remission i cytomegalovirus hepatit mot bakgrunden av terapi från behandlingsregimen identifierades tre grupper. Den första inkluderade patienter som fick monoterapi viferonom sekundärt - barn som får viferon i kombination med intravenöst immunglobulin, och den tredje - ta emot kombinationsbehandling viferonom och ganciklovir.

Det fanns inga signifikanta skillnader i resultaten av behandlingen hos patienter från olika grupper. Endast en trend mot en lägre cytolys hos barn observerades mot bakgrund av kombinerad behandling med viferon och intravenösa immunoglobuliner. Värdena på p varierade från p> 0,05 till p> 0,1.

Detta mönster observeras också vid utvärdering av den replikativa aktiviteten hos CMV i kronisk cytomegalovirus hepatit hos barn som mottog olika behandlingsregimer. Frekvensen för detektion av CMV-DNA under den dynamiska observationen var praktiskt taget oförändrad hos barn från alla tre grupper. Endast en något lägre replikativ aktivitet hos CMV observerades hos patienter på grund av behandling med viferon i kombination med intravenösa immunoglobuliner. Värdena på p varierade från p> 0,05 till p> 0,2.

Förebyggande

Särskilt förebyggande av CMV-infektion är inte utvecklad. Experimentellt arbete pågår för att skapa vaccinet.

Anti-epidemi åtgärder i fokus för infektion inte sker. Med tanke på den potentiella roll parenteral infektionsmekanism i bildandet av cytomegalovirus hepatit, särskilt viktigt är åtgärder för att bromsa alla möjligheter parenteral, inklusive transfusion, infektion, användning av engångsnålar, efterlevnaden av reglerna för sterilisering av kirurgiska instrument kan helt förhindra infektion med parenterala manipulationer.

För att förhindra infektion med cytomegalovirus under blodtransfusioner och dess komponenter är det nödvändigt att lösa problemet med att testa donerat blod för CMV-DNA.

[52], [53], [54], [55], [56],