Cytomegalovirus hepatit

Cytomegalovirushepatit är en oberoende form av CMV-infektion, där leverskada uppstår isolerat om cytomegaloviruset har en tropism inte för gallvägarnas epitel, utan direkt för hepatocyter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi

CMV-infektion är utbredd. 70–80 % av vuxna har virusneutraliserande antikroppar i blodet. Viruset utsöndras i urin hos 4–5 % av gravida kvinnor, vid skrapprov av livmoderhalsen hos 10 % av kvinnorna, i mjölk hos 5–15 % av ammande mödrar. Bland nyfödda som dött av olika orsaker upptäcks tecken på generaliserad CMV-infektion hos 5–15 %. Cytomegalovirushepatit står för 1 % av den etiologiska strukturen vid akut ikterisk hepatit av viral etiologi. Förekomsten av cytomegalovirushepatit som helhet har dock inte studerats hittills.

Källan till CMV-infektion är endast en person, en sjuk person eller en virusbärare. Överföring sker genom kontakt, mer sällan - via luftburna droppar och enteralt. Dessutom kan infektion ske parenteralt, inklusive vid blodtransfusioner. Denna överföringsväg är tydligen vanligare än man allmänt tror, vilket bekräftas av den frekventa upptäckten av cytomegalovirus hos donatorer (upp till 60%). Den transplacentala infektionsvägen har tillförlitligt bevisats. Fostrets infektion sker från modern - en bärare av viruset. Infektionen överförs direkt via moderkakan eller under förlossningen under barnets passage genom förlossningskanalen. Nyfödda kan smittas via modersmjölken.

Vid cytomegalovirushepatit är de dominerande infektionsvägarna tydligen parenterala och perinatala, då cytomegaloviruset kommer in i blodomloppet direkt och förbi patientens lymfoida apparat.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Orsaker cytomegalovirus hepatit

Cytomegalovirus, en medlem av familjen Herpesviridae, isolerades 1956 av M. Smith. Enligt modern klassificering kallas det humant herpesvirus typ 5 (HHV5). För närvarande är två serotyper av cytomegalovirus kända. Morfologiskt liknar det herpes simplexvirus. Virionet innehåller DNA och har en diameter på 120-140 nm och odlas väl i humana embryofibroblastkulturer. Viruset förvaras väl i rumstemperatur, är känsligt för eter och desinfektionsmedel. Det har en svag interferonogen effekt. Cytomegalovirus orsakar sjukdom uteslutande hos människor. Foster och nyfödda är särskilt känsliga för viruset.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Patogenes

Patogenesen för cytomegalovirushepatit är fortfarande oklar. Traditionellt tros CMV främst påverka gallgångarna med utveckling av kolestatisk hepatit. Emellertid medges en direkt cytopatisk effekt av CMV direkt på leverparenkymet. Vissa anser att cytomegalovirus är ett otvivelaktigt hepatotropiskt agens. I detta fall kan leverskador observeras både vid medfödd och förvärvad CMV-infektion.

Vid bildandet av isolerade skador på hepatocyter vid cytomegalovirushepatit kan patogenens direkta inträde i blodet (parenteral infektionsmekanism) spela en viktig roll. I detta fall kommer viruset inte in i lymfsystemet, och därför inte i de regionala lymfkörtlarna, och ännu mer förökar det sig inte i dem. Patogenen uppträder omedelbart i den allmänna blodomloppet, varifrån den kommer in i leverparenkymet. Denna fas av den patogenetiska kedjan kan konventionellt kallas parenkymatös diffusion. I detta fall kan viruset omedelbart tränga in i hepatocyterna, där det finner förutsättningar för reproduktion.

I patogenesen av isolerad cytomegalovirushepatit kan rollen av olika cytomegalovirusgenotyper, såväl som polymorfism av kandidatgener i det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet (HLA-systemet) på kromosom 6 hos en mottaglig individ, inte uteslutas.

Patomorfologi

Morfologiska förändringar vid akut cytomegalovirushepatit hos friska vuxna kännetecknas av en kombination av intralobulära granulom med sinusformad infiltration av mononukleära celler, samt periportal inflammation. Hepatocytnekros kan vara mild.

Hos immunsupprimerade vuxna (som har genomgått njurtransplantation) med kronisk cytomegalovirushepatit observeras periportal och perisinusoidal fibros, blandcellsinfiltration, hepatocytuppblåsning och tecken på kolestas. I de tidigaste stadierna av sjukdomen detekteras cytomegalovirusantigener i levern i sinusformade celler som ett resultat av hematogen spridning av viruset. Nekrotiska, dystrofiska förändringar i hepatocyter, lymfocytinfiltration och aktivering av Kupffer-celler noteras, medan specifik celltransformation är sällsynt. Cytomegalovirushepatit hos dessa patienter åtföljs av kolestatiskt syndrom och gallgångsförsvinnandesyndrom. I detta fall detekteras pp65-antigenemi och CMV-DNA i hepatocyter, och tecken på levercirros kan observeras.

Förutom de klassiska förändringar som är karakteristiska för viral hepatit kan patienter med leverskada orsakad av cytomegalovirus ha små aggregat av neutrofila polymorfonukleära leukocyter, ofta belägna runt den infekterade hepatocyten med intranukleära CMV-inneslutningar. Immunhistokemiska metoder har visat att basofil granularitet i cytoplasman i celler utan klassiska intranukleära CMV-inneslutningar orsakas av närvaron av cytomegalovirusmaterial. Således är inte bara intranukleära inneslutningar av viruset, utan även basofil granularitet i cytoplasman ett karakteristiskt tecken på CMV-hepatit.

I allmänhet har CMV-infektion hos immunsupprimerade patienter en mer uttalad cytopatogen effekt och orsakar mer omfattande lys av hepatocyter än hos immunkompetenta patienter med CMV-hepatit.

Morfologiska förändringar i levervävnad hos barn med kongenital CMV-hepatit kännetecknas av jättecellstransformation av hepatocyter, kolestas, portalfibros, proliferation av gallgångsepitelet och i fall av fulminanta former massiv levernekros.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Symtom cytomegalovirus hepatit

Cytomegalovirushepatit kan ha både akut och kroniskt förlopp.

[ 23 ]

Akut förvärvad cytomegalovirushepatit

Förvärvad akut CMV-hepatit hos barn, ungdomar och unga vuxna kan diagnostiseras inom symtomkomplexet av infektiös mononukleos. I vissa fall observeras dock isolerade leverskador. I dessa fall uppträder sjukdomen i anicterisk, mild, måttlig eller svår form. I enstaka fall kan fulminant hepatit utvecklas.

Inkubationstiden för CMV-hepatit har inte fastställts exakt. Den är förmodligen 2–3 månader.

Preikterperioden. Kliniska manifestationer och laboratorieparametrar vid akut CMV-hepatit skiljer sig inte fundamentalt från de vid viral hepatit av andra etiologier. Sjukdomen börjar gradvis. Patienter upplever minskad aptit, svaghet, huvudvärk och buksmärtor. I vissa fall stiger kroppstemperaturen till 38 °C.

Varaktigheten av den preikteriska perioden vid akut CMV-hepatit A varierar vanligtvis från 3 till 7 dagar.

Kliniska manifestationer av den preikteriska perioden kan saknas. I sådana fall debuterar den manifesta initiala formen av cytomegalovirushepatit med uppkomsten av gulsot.

Gulsotperiod. Hos patienter efter att gulsot har uppstått kvarstår eller till och med ökar de berusningssymtom som observerats under perioden före gulsot.

Kliniska och laboratoriemässiga manifestationer av akut cytomegalovirushepatit skiljer sig inte fundamentalt från de vid viral hepatit av andra etiologier.

Varaktigheten av den ikteriska perioden vid akut cytomegalovirushepatit varierar från 13 till 28 dagar.

Den post-ikteriska perioden av sjukdomen kännetecknas av normalisering av patientens välbefinnande, en minskning av leverns och mjältens storlek och en signifikant minskning av enzymaktiviteten.

[ 24 ], [ 25 ]

Kronisk cytomegalovirushepatit

Kronisk cytomegalovirushepatit utvecklas oftast hos immunsupprimerade patienter (infekterade med HIV, som får immunsuppressiv behandling, som har genomgått levertransplantation etc.). Således observeras cytomegalovirustransplantatskada hos 11–28,5 % av patienter som har genomgått levertransplantation av olika skäl (autoimmuna leversjukdomar, viral hepatit etc.). CMV-DNA detekteras i hepatocyter hos 20 % av levertransplantationspatienter med en klinisk, biokemisk och histologisk bild av hepatit.

Emellertid är utveckling av kronisk cytomegalovirushepatit även möjlig hos immunkompetenta barn och vuxna. I detta fall kan kronisk hepatit utvecklas som en primär kronisk process eller som ett resultat av initialt manifest cytomegalovirushepatit.

Kliniska och laboratorieparametrar hos patienter med förvärvad kronisk CMV-hepatit skiljer sig inte fundamentalt från de som observeras vid kronisk viral hepatit av andra etiologier.

Hos patienter med förvärvad kronisk CMV-hepatit dominerar låg och måttlig aktivitet i processen. I nästan 3/4 av fallen diagnostiseras måttlig och svår leverfibros.

Under remissionsperioden är berusningssymtom praktiskt taget frånvarande hos patienter med förvärvad kronisk CMV-hepatit. Extrahepatiska manifestationer försvinner hos de flesta patienter. Levern och mjälten krymper i storlek, men deras fullständiga normalisering observeras inte. Vanligtvis sticker leverns kant ut under revbensbågen med högst 1-2 cm. Mjälten palperas mindre än 1 cm under revbensbågens kant. Enzymaktiviteten i blodserumet överstiger inte normala värden.

Kliniska manifestationer av förvärvad cytomegalovirushepatit motsvarar de vid akut och kronisk viral hepatit av varierande svårighetsgrad. I 3/4 fall av förvärvad kronisk cytomegalovirushepatit diagnostiseras måttlig och svår leverfibros.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Medfödd cytomegalovirushepatit

Medfödd CMV-infektion kan förekomma både i generaliserad form med skador på många organ och system, och i lokaliserade former, inklusive levern. Leverskada är typisk för medfödd CMV-infektion och förekommer hos 40-63,3% av patienterna. Förändringar i levern inkluderar kronisk hepatit, cirros, kolangit, intralobulär kolestas. Skador på extrahepatiska gallvägar, från inflammation till atresi, har registrerats. Hittills är cytomegalovirusets roll i uppkomsten av skador på extrahepatiska gallvägar (atresi, cystor) fortfarande oklar.

Medfödd cytomegalovirushepatit registreras huvudsakligen hos barn under de första månaderna i livet, och förekommer antingen i anicterisk form med hepato-splenomegali och biokemisk aktivitet, eller i ikterisk form med ikterus, mörk urin, hepatosplenomegali, hypertransaminasemi, förhöjda nivåer av alkaliskt fosfatas och GGT, med bildandet av levercirros hos hälften av patienterna. Samtidigt kan medfödd cytomegalovirushepatit förekomma i form av akuta och utdragna former med en- eller tvåvågig gulsot, milda manifestationer av berusning, 2-3 gånger ökad aktivitet hos hepatocellulära enzymer, kolestatiskt syndrom (hos 1/3 av patienterna), sällan kroniskt, vilket i dessa fall utvecklas som en primär kronisk process som uppstår utan gulsot och med måttlig eller hög patologisk aktivitet.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Medfödd primär kronisk cytomegalovirushepatit

Bland barn med medfödd kronisk CMV-hepatit diagnostiseras minimal aktivitet av den patologiska processen i levern i 1/4 av fallen, låg aktivitet i 1/3 av fallen och måttlig aktivitet hos 1/3 av patienterna.

Processen har en uttalad fibrosgenererande riktning. Hos 1/3 av patienterna diagnostiseras uttalad fibros, hos 1/3 - tecken på levercirros.

Kliniska manifestationer och laboratorieparametrar vid medfödd kronisk CMV-hepatit skiljer sig inte fundamentalt från viral hepatit av andra etiologier.

Under remissionsperioden är berusningssymtom praktiskt taget frånvarande hos patienter med medfödd kronisk CMV-hepatit. Extrahepatiska manifestationer försvinner hos de flesta barn. Levern och mjälten krymper i storlek, men deras fullständiga normalisering observeras inte. Vanligtvis sticker leverns kant ut under revbensbågen med högst 1-2 cm. Mjälten palperas mindre än 1 cm under revbensbågens kant hos de flesta patienter med splenomegali. Enzymaktiviteten i blodserumet överstiger inte normala värden.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Cytomegalovirushepatit hos levertransplantationspatienter

Cytomegalovirushepatit är den vanligaste manifestationen av CMV-infektion mot bakgrund av immunsuppressiv behandling. I sådana fall ställs diagnosen cytomegalovirushepatit baserat på resultaten av leverbiopsi och bekräftas med metoden för virusodling, ppb5-antigen, PCR och immunhistokemi. De flesta patienter med CMV-hepatit utvecklar isolerad leverskada, och endast ett fåtal patienter utvecklar generaliserad CMV-infektion. Patienter ordineras intravenöst ganciklovir. Vid AIDS observeras cytomegalovirushepatit hos 3–5 % av patienterna.

Hos patienter som genomgått ortotopisk levertransplantation och vid AIDS är det möjligt att utveckla strikturer i de extrahepatiska gallgångarna av cytomegalovirus-etiologi, vilket bekräftas genom detektion av virus B i gallgångarnas epitel. Infektion av donator och mottagare av levern med cytomegalovirus före transplantation anses vara en faktor som bidrar till transplantatavstötning.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Förloppet av cytomegalovirushepatit

Sjukdomsförloppet kan vara akut (35%) och sluta med tillfrisknande med fullständig återställning av leverns funktionella tillstånd inom 1 till 3 månader. Hos 65% av patienterna blir sjukdomen kronisk som ett resultat av manifest cytomegalovirushepatit.

Diagnostik cytomegalovirus hepatit

Cytomegalovirushepatit diagnostiseras baserat på en kombination av kliniska, biokemiska och serologiska data. Sjukdomen börjar vanligtvis med astenodyspeptiska manifestationer: sjukdomskänsla, svaghet, aptitlöshet, åtföljd av en ökning av leverns storlek och hyperfermentemi. Patientens historia kan indikera parenterala manipulationer 2-3 månader före den aktuella sjukdomen, det finns inga markörer för hepatitvirus A, B, C, U, G, etc. i blodserumet.

Det är viktigt att beakta att cytomegalovirushepatit kännetecknas av ett uttalat cytolyssyndrom. För dess indikation används bestämning av aminotransferasaktivitet (ALAT, ASAT) och LDH-fraktioner (LDH-4, LDH-5) i stor utsträckning. Ökad aktivitet av levercellsenzymer är karakteristisk för akut hepatit och exacerbationsstadiet av kronisk cytomegalovirushepatit. Graden av ökning av aktiviteten hos levercellsenzymer vid olika former av cytomegalovirushepatit motsvarar den vid viral hepatit av andra etiologier.

Vid gulsot är det viktigt att bestämma nivån av totalt bilirubin och förhållandet mellan konjugerade och okonjugerade fraktioner.

Aktiviteten hos den inflammatoriska processen i levern återspeglas till viss del av proteinspektrumet i blodserumet. I de flesta fall upprätthåller patienter med kronisk CMV-hepatit en normal nivå av totalt protein i blodserumet - 65-80 g/l. Hos patienter med kronisk CMV-hepatit med hög aktivitet bildas dysproteinemi på grund av en minskning av albuminnivån och en ökning av andelen y-globuler och novae. Dysproteinemins natur är måttlig och når endast signifikant uttryck hos vissa patienter, när albuminnivån sjunker under 45% och y-globulinnivån överstiger 25%.

Under exacerbation av kronisk cytomegalovirushepatit är minskningen av proteinsyntetisk funktion mer signifikant ju svårare den inflammatoriska processen i levern är. Störningar i blodkoagulationssystemet (hypokoagulation) i varierande grad utvecklas hos patienter med kronisk hepatit främst på grund av en minskning av leverns syntetiska funktion.

Ultraljudsbilden i levern vid akut och kronisk CMV-hepatit skiljer sig inte från den vid viral hepatit av andra etiologier.

Doppler-ultraljudsmetoden används för att bestämma blodflödet i portvensystemet och förekomsten av portokavala anastomoser, vilket möjliggör diagnos av portalhypertension, inklusive hos patienter med levercirros av cytomegalovirusetiologi.

Morfologiska studier möjliggör en objektiv bedömning av den patologiska processens natur i levern, dess riktning och fungerar också som ett av de obligatoriska kriterierna för behandlingens effektivitet.

Resultaten av en punktionsbiopsi kan ha ett avgörande differentialdiagnostiskt värde. Vid en tillräcklig storlek på leverpunktionen är den erhållna morfologiska informationen av avgörande betydelse för att bedöma aktiviteten, graden av fibros vid kronisk hepatit och för att välja terapeutisk taktik.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Behandling cytomegalovirus hepatit

Ganciklovir och rekombinant interferon A-preparat används för att behandla cytomegalovirushepatit.

Nedan följer resultaten från en klinisk studie, som behandlade 85 barn som fick Viferon-behandling för kronisk cytomegalovirushepatit. Bland dem hade 31 barn förvärvad och 54 hade medfödd CMV-hepatit. Hos 49 barn kombinerades medfödd cytomegalovirushepatit med skador på gallvägarna (hos 44 - atresi och hos 5 - cystor i gallgångarna), och hos fem - med skador på centrala nervsystemet.

Bland de observerade patienterna fanns 47 pojkar och 38 flickor. 55 barn var under 1 år, 23 var mellan 1 och 3 år gamla och 7 var över 3 år gamla.

Vid kronisk viral hepatit fick 45 barn monoterapi med Viferon i rektala suppositorier, 31 Viferon i kombination med intravenösa immunglobuliner och 9 barn kombinationsbehandling bestående av Viferon och ganciklovir. Interferondosen är 5 miljoner/m2 ^, 3 gånger i veckan.

Behandlingstiden var 6 månader hos 67 patienter, 9 månader hos 11 och 12 månader hos 7 barn. Kriterierna för interferonbehandlingens effektivitet fastställdes i enlighet med EUROHEP:s konsensus.

Kontrollgruppen bestod av 43 barn. Den inkluderade 29 patienter med medfödd och 14 med kronisk hepatit av cytomegalovirusetiologi. Dessa barn fick grundläggande behandling, inklusive endast koleretiska läkemedel, vitaminpreparat och leverskyddsmedel.

Utöver klinisk och biokemisk övervakning verifierades cytomegalovirusets replikativa aktivitet under sjukdomsförloppet.

Andelen barn med kronisk CMV-hepatit som uppnådde fullständig remission mot bakgrund av viferonbehandling var låg och nådde inte 20 %. Den sammanlagda gruppen av barn som hade viss remission utgjorde dock 78,8 % av det totala antalet behandlade barn. Samtidigt saknades remission hos nästan 1/4 av patienterna. Det bör också noteras att spontan remission inte utvecklades hos något barn från kontrollgruppen inom samma tidsram.

En jämförande analys av effekten av viferonbehandling hos barn med kongenital och förvärvad CMV-hepatit visade att inga tillförlitliga skillnader i procentuell remissionsbildning observerades mot bakgrund av viferonbehandling. P-värdena varierade från p>0,05 till p>0,2.

För att besvara frågan om beroendet av frekvensen av uppnådd remission vid cytomegalovirushepatit under behandling på behandlingsregimen identifierades tre grupper. Den första inkluderade patienter som fick monoterapi med Viferon, den andra - barn som fick Viferon i kombination med intravenösa immunglobuliner, och den tredje - de som fick kombinerad behandling med Viferon och ganciklovir.

Inga signifikanta skillnader i behandlingsresultat observerades hos patienter från olika grupper. Endast en tendens till lägre cytolysgrad observerades hos barn med kombinerad behandling med Viferon och intravenösa immunglobuliner. P-värdena varierade från p>0,05 till p>0,1.

Ett liknande mönster observeras även vid bedömning av CMV:s replikativa aktivitet vid kronisk cytomegalovirushepatit hos barn som fått olika behandlingsregimer. Frekvensen av CMV-DNA-detektion under dynamisk observation var praktiskt taget identisk hos barn från alla tre grupperna. Endast något lägre replikativ aktivitet av CMV observerades hos patienter som behandlades med Viferon i kombination med intravenösa immunglobuliner. P-värdena varierade från p>0,05 till p>0,2.

Förebyggande

Specifikt förebyggande av CMV-infektion har inte utvecklats. Experimentellt arbete pågår för att skapa ett vaccin.

Antiepidemiska åtgärder vidtas inte i infektionsfokus. Med tanke på den potentiella roll som den parenterala infektionsmekanismen spelar i bildandet av cytomegalovirushepatit, verkar åtgärder för att undertrycka alla möjligheter till parenteral infektion, inklusive transfusionsinfektion, vara särskilt viktiga. Användning av engångsnålar och efterlevnad av reglerna för sterilisering av kirurgiska instrument kan helt förhindra infektion under parenterala manipulationer.

För att förhindra infektion med cytomegalovirus under blodtransfusioner och dess komponenter är det nödvändigt att besluta om att testa givarblod för CMV-DNA.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]