Parat hormon i blodet

Referenskoncentrationen (normen) av bisköldkörtelhormon i blodserum hos vuxna är 8–24 ng/l (RIA, N-terminal PTH); intakt PTH-molekyl - 10–65 ng/l.

Paratyroidhormon är en polypeptid bestående av 84 aminosyrarester, bildad och utsöndrad av bisköldkörtlarna som ett högmolekylärt prohormon. Efter att ha lämnat cellerna genomgår prohormonet proteolys för att bilda paratyroidhormon. Produktionen, utsöndringen och hydrolytisk klyvningen av paratyroidhormon regleras av koncentrationen av kalcium i blodet. Dess minskning leder till stimulering av syntes och frisättning av hormonet, och en minskning orsakar motsatt effekt. Paratyroidhormon ökar koncentrationen av kalcium och fosfater i blodet. Paratyroidhormon verkar på osteoblaster, vilket orsakar ökad demineralisering av benvävnad. Inte bara hormonet i sig är aktivt, utan även dess aminoterminala peptid (1-34 aminosyror). Det bildas under hydrolys av paratyroidhormon i hepatocyter och njurar i större mängder, ju lägre koncentrationen av kalcium i blodet är. I osteoklaster aktiveras enzymer som förstör benmellansubstansen, och i cellerna i njurarnas proximala tubuli hämmas omvänd reabsorption av fosfater. I tarmen förbättras kalciumabsorptionen.

Kalcium är ett av de viktigaste elementen i däggdjurs liv. Det är involverat i ett antal viktiga extracellulära och intracellulära funktioner.

Koncentrationen av extracellulärt och intracellulärt kalcium regleras strikt genom riktad transport genom cellmembranet och membranet i intracellulära organeller. Sådan selektiv transport leder till en enorm skillnad i koncentrationerna av extracellulärt och intracellulärt kalcium (mer än 1000 gånger). En sådan signifikant skillnad gör kalcium till en bekväm intracellulär budbärare. Således leder en tillfällig ökning av den cytosoliska koncentrationen av kalcium i skelettmuskler till dess interaktion med kalciumbindande proteiner - troponin C och kalmodulin, vilket initierar muskelkontraktion. Processen för excitation och kontraktion i myokardiocyter och glatt muskulatur är också kalciumberoende. Dessutom reglerar den intracellulära koncentrationen av kalcium ett antal andra cellulära processer genom att aktivera proteinkinaser och fosforylering av enzymer. Kalcium är involverat i verkan av andra cellulära budbärare - cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) och inositol-1,4,5-trifosfat och medierar därmed det cellulära svaret på många hormoner, inklusive adrenalin, glukagon, vasopressin, kolecystokinin.

Totalt innehåller människokroppen cirka 27 000 mmol (ungefär 1 kg) kalcium i form av hydroxiapatit i benen och endast 70 mmol i intracellulär och extracellulär vätska. Extracellulärt kalcium representeras av tre former: icke-joniserat (eller bundet till proteiner, främst albumin) - cirka 45-50 %, joniserat (divalenta katjoner) - cirka 45 % och i kalcium-anjonkomplex - cirka 5 %. Därför påverkas den totala kalciumkoncentrationen avsevärt av albuminhalten i blodet (vid bestämning av koncentrationen av totalt kalcium rekommenderas det alltid att justera denna indikator beroende på albuminhalten i serum). De fysiologiska effekterna av kalcium orsakas av joniserat kalcium (Ca++).

Koncentrationen av joniserat kalcium i blodet bibehålls inom ett mycket snävt intervall - 1,0-1,3 mmol/l - genom att reglera flödet av Ca++ in i och ut ur skelettet, såväl som genom epitelet i njurtubuli och tarm. Dessutom, som framgår av diagrammet, kan en sådan stabil koncentration av Ca++ i extracellulärvätskan bibehållas trots betydande mängder kalcium som kommer med födan, mobiliseras från skelettet och filtreras av njurarna (till exempel, av 10 g Ca++ i det primära njurfiltratet reabsorberas 9,8 g tillbaka till blodet).

Kalciumhomeostas är en mycket komplex, balanserad och flerkomponentsmekanism, vars huvudlänkar är kalciumreceptorer på cellmembran som känner igen minimala fluktuationer i kalciumnivåer och utlöser cellulära kontrollmekanismer (till exempel leder en minskning av kalcium till en ökning av utsöndringen av paratyroidhormon och en minskning av utsöndringen av kalcitonin ), och effektororgan och vävnader (ben, njurar, tarmar) som svarar på kalciumtropiska hormoner genom att motsvarande förändra transporten av Ca++.

Kalciummetabolismen är nära sammankopplad med fosformetabolismen (främst fosfat - PO4), och deras koncentrationer i blodet är omvänt proportionella. Detta förhållande är särskilt relevant för oorganiska kalciumfosfatföreningar, som utgör en direkt fara för kroppen på grund av deras olöslighet i blodet. Således hålls produkten av koncentrationerna av totalt kalcium och totalt fosfat i blodet inom ett mycket strikt intervall, som inte överstiger 4 i normen (mätt i mmol/l), eftersom när denna indikator är över 5 börjar aktiv utfällning av kalciumfosfatsalter, vilket orsakar kärlskador (och snabb utveckling av ateroskleros ), förkalkning av mjukvävnader och blockering av små artärer.

De viktigaste hormonella mediatorerna för kalciumhomeostas är paratyreoideahormon, vitamin D och kalcitonin.

Bisköldkörtelhormon, som produceras av bisköldkörtelns sekretoriska celler, spelar en central roll i kalciumhomeostasen. Dess koordinerade effekter på ben, njurar och tarmar leder till ökad kalciumtransport till extracellulärvätskan och ökade kalciumkoncentrationer i blodet.

Paratyroidhormon är ett protein med 84 aminosyror och en vikt på 9500 Da, kodat av en gen belägen på den korta armen av kromosom 11. Det bildas som ett pre-pro-paratyroidhormon med 115 aminosyror, vilket, när det kommer in i endoplasmatiskt retikulum, förlorar en region med 25 aminosyror. Det mellanliggande pro-paratyroidhormonet transporteras till Golgi-apparaten, där hexapeptidens N-terminala fragment klyvs av och den slutliga hormonmolekylen bildas. Paratyroidhormon har en extremt kort halveringstid i cirkulerande blod (2-3 min), vilket resulterar i att det klyvs i C-terminala och N-terminala fragment. Endast det N-terminala fragmentet (1-34 aminosyrarester) behåller fysiologisk aktivitet. Den direkta regulatorn av paratyroidhormonsyntes och -sekretion är koncentrationen av Ca++ i blodet. Paratyroidhormon binder till specifika receptorer på målceller: njur- och benceller, fibroblaster, kondrocyter, vaskulära myocyter, fettceller och placentatrofoblaster.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Effekten av paratyreoideahormon på njurarna

Den distala nefronen innehåller både paratyreoideahormonreceptorer och kalciumreceptorer, vilket gör att extracellulärt Ca++ kan utöva inte bara en direkt (via kalciumreceptorer) utan också en indirekt (via modulering av paratyreoideahormonnivåerna i blodet) effekt på den renala komponenten i kalciumhomeostas. Den intracellulära mediatorn för paratyreoideahormonverkan är cAMP, vars utsöndring i urinen är en biokemisk markör för bisköldkörtelaktivitet. Njureffekter av paratyreoideahormon inkluderar:

1. ökad reabsorption av Ca++ i de distala tubuli (samtidigt, med överdriven utsöndring av paratyreoideahormon, ökar utsöndringen av Ca++ i urin på grund av ökad kalciumfiltrering som ett resultat av hyperkalcemi);
2. ökad fosfatutsöndring (verkar på proximala och distala tubuli, paratyreoideahormon hämmar Na-beroende fosfattransport);
3. ökad utsöndring av bikarbonat på grund av hämning av dess reabsorption i de proximala tubuli, vilket leder till alkalisering av urinen (och med överdriven utsöndring av paratyroidhormon - till en viss form av tubulär acidos på grund av intensivt avlägsnande av alkalisk anjon från tubuli);
4. ökad clearance av fritt vatten och därmed urinvolymen;
5. ökning av aktiviteten hos vitamin D-la-hydroxylas, som syntetiserar den aktiva formen av vitamin D3, vilket katalyserar mekanismen för kalciumabsorption i tarmen, vilket påverkar matsmältningskomponenten i kalciummetabolismen.

Enligt ovanstående, vid primär hyperparatyreoidism, på grund av överdriven verkan av paratyreoideahormon, kommer dess njureffekter att manifestera sig i form av hyperkalciuri, hypofosfatemi, hyperkloremisk acidos, polyuri, polydipsi och ökad utsöndring av den nefrogena fraktionen av cAMP.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Paratyreoideahormonets verkan på skelettet

Paratyroidhormon har både anabola och katabola effekter på benvävnad, vilka kan särskiljas som en tidig verkningsfas (mobilisering av Ca++ från ben för snabb återställning av balans med extracellulär vätska) och en sen fas, under vilken syntesen av benenzymer (såsom lysosomala enzymer) stimuleras, vilket främjar benresorption och ombyggnad. Den primära appliceringsplatsen för paratyroidhormon i ben är osteoblaster, eftersom osteoklaster uppenbarligen inte har paratyroidhormonreceptorer. Under påverkan av paratyroidhormon producerar osteoblaster en mängd olika mediatorer, bland vilka en speciell plats upptas av det proinflammatoriska cytokinet interleukin-6 och osteoklastdifferentieringsfaktor, vilka har en kraftfull stimulerande effekt på osteoklastdifferentiering och proliferation. Osteoblaster kan också hämma osteoklastfunktionen genom att producera osteoprotegerin. Således stimuleras osteoklastbenresorption indirekt via osteoblaster. Detta ökar frisättningen av alkaliskt fosfatas och urinutsöndringen av hydroxiprolin, en markör för benmatrixförstörelse.

Den unika dubbla verkan av paratyreoideahormon på benvävnad upptäcktes redan på 1930-talet, då det var möjligt att fastställa inte bara dess resorptiva, utan även dess anabola effekt på benvävnad. Emellertid, bara 50 år senare, baserat på experimentella studier med rekombinant paratyreoideahormon, blev det känt att den långsiktiga konstanta effekten av överskott av paratyreoideahormon har en osteoresorptiv effekt, och dess pulserande intermittenta inträde i blodet stimulerar ombyggnad av benvävnad [87]. Hittills har endast ett syntetiskt paratyreoideahormonpreparat (teriparatid) en terapeutisk effekt på osteoporos (och stoppar inte bara dess progression) av de som godkänts för användning av den amerikanska FDA.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Paratyreoideahormonets verkan på tarmarna

PTH har ingen direkt effekt på kalciumabsorptionen i magtarmkanalen. Dessa effekter medieras genom reglering av syntesen av aktivt (l,25(OH)2D3) vitamin D i njurarna.

Andra effekter av bisköldkörtelhormon

In vitro-experiment har också avslöjat andra effekter av bisköldkörtelhormon, vars fysiologiska roll ännu inte är helt klarlagd. Således har möjligheten att förändra blodflödet i tarmkärlen, öka lipolysen i adipocyter och öka glukoneogenesen i lever och njurar fastställts.

Vitamin D3, som redan nämnts ovan, är det andra starka humorala medlet i kalciumhomeostasregleringssystemet. Dess kraftfulla enriktade verkan, som orsakar ökat kalciumabsorption i tarmen och en ökning av koncentrationen av Ca++ i blodet, motiverar ett annat namn för denna faktor - hormon D. Biosyntesen av vitamin D är en komplex flerstegsprocess. Omkring 30 metaboliter, derivat eller prekursorer till den mest aktiva 1,25(OH)2-dihydroxylerade formen av hormonet kan finnas samtidigt i mänskligt blod. Det första syntessteget är hydroxylering i position 25 av kolatomen i styrenringen i vitamin D, som antingen kommer med mat (ergocalciferol) eller bildas i huden under påverkan av ultravioletta strålar (kolecalciferol). I det andra steget sker upprepad hydroxylering av molekylen i position 1a av ett specifikt enzym i de proximala njurtubuli - vitamin D-la-hydroxylas. Bland de många derivaten och isoformerna av vitamin D har endast tre uttalad metabolisk aktivitet - 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 och l,25(OH)2D3, men endast den senare verkar unidirektionellt och är 100 gånger starkare än andra vitaminvarianter. Genom att verka på specifika receptorer i enterocytkärnan stimulerar vitamin Dg syntesen av ett transportprotein som transporterar kalcium och fosfat genom cellmembran till blodet. Den negativa återkopplingen mellan koncentrationen av 1,25(OH)2 vitamin Dg och aktiviteten av lа-hydroxylas säkerställer autoreglering, vilket förhindrar ett överskott av aktivt vitamin D4.

Det finns också en måttlig osteoresorptiv effekt av vitamin D, som uteslutande manifesterar sig i närvaro av bisköldkörtelhormon. Vitamin Dg har också en hämmande dosberoende reversibel effekt på syntesen av bisköldkörtelhormon i bisköldkörtlarna.

Kalcitonin är den tredje av huvudkomponenterna i hormonregleringen av kalciummetabolismen, men dess effekt är mycket svagare än de två föregående medlen. Kalcitonin är ett protein med 32 aminosyror som utsöndras av parafollikulära C-celler i sköldkörteln som svar på en ökning av koncentrationen av extracellulärt Ca++. Dess hypokalcemiska effekt uppnås genom hämning av osteoklastaktivitet och en ökning av kalciumutsöndring i urin. Kalcitonins fysiologiska roll hos människor har ännu inte helt fastställts, eftersom dess effekt på kalciummetabolismen är obetydlig och överlappas av andra mekanismer. Fullständig avsaknad av kalcitonin efter total tyreoidektomi åtföljs inte av fysiologiska avvikelser och kräver ingen ersättningsterapi. Ett signifikant överskott av detta hormon, till exempel hos patienter med medullär sköldkörtelcancer, leder inte till signifikanta störningar i kalciumhomeostasen.

Reglering av paratyreoideahormonsekretion är normal

Den huvudsakliga regulatorn av hastigheten för sekretion av paratyreoideahormon är extracellulärt kalcium. Även en liten minskning av koncentrationen av Ca++ i blodet orsakar en omedelbar ökning av sekretionen av paratyreoideahormon. Denna process beror på svårighetsgraden och varaktigheten av hypokalcemi. Den initiala kortsiktiga minskningen av koncentrationen av Ca++ leder till frisättning av paratyreoideahormon som ackumulerats i de sekretoriska granulerna under de första sekunderna. Efter 15-30 minuters hypokalcemi ökar också den verkliga syntesen av paratyreoideahormon. Om stimulansen fortsätter att verka observeras en måttlig ökning av koncentrationen av paratyreoideahormonets genmatrix-RNA under de första 3-12 timmarna (hos råttor). Långvarig hypokalcemi stimulerar hypertrofi och proliferation av paratyreoideaceller, vilket detekteras efter flera dagar till veckor.

Kalcium verkar på bisköldkörtlarna (och andra effektororgan) genom specifika kalciumreceptorer. Existensen av sådana strukturer föreslogs först av Brown 1991, och receptorn isolerades senare, klonades och dess funktion och distribution studerades. Det är den första receptorn som upptäckts hos människor som känner igen en jon direkt, snarare än en organisk molekyl.

Den mänskliga Ca++-receptorn kodas av en gen på kromosom 3ql3-21 och består av 1078 aminosyror. Receptorproteinmolekylen består av ett stort N-terminalt extracellulärt segment, en central (membran-) kärna och en kort C-terminal intracytoplasmatisk svans.

Upptäckten av receptorn har gjort det möjligt att förklara ursprunget till familjär hypokalciurisk hyperkalcemi (mer än 30 olika mutationer av receptorgenen har redan hittats hos bärare av denna sjukdom). Mutationer som aktiverar Ca++-receptorn, vilket leder till familjär hypoparatyreoidism, har också nyligen identifierats.

Ca++-receptorn uttrycks i stor utsträckning i kroppen, inte bara i organ som är involverade i kalciummetabolismen (bisköldkörtlar, njurar, sköldkörtelns C-celler, benceller), utan även i andra organ (hypofys, placenta, keratinocyter, mjölkkörtlar, gastrinutsöndrande celler).

Nyligen har ytterligare en membrankalciumreceptor upptäckts, belägen på bisköldkörtelceller, placenta och proximala njurtubuli, vars roll fortfarande kräver ytterligare studier av kalciumreceptorn.

Bland andra modulatorer av paratyreoideahormonsekretion bör magnesium noteras. Joniserat magnesium har en effekt på paratyreoideahormonsekretionen som liknar kalcium, men är mycket mindre uttalad. Höga nivåer av Mg++ i blodet (kan förekomma vid njursvikt) leder till hämning av paratyreoideahormonsekretionen. Samtidigt orsakar hypomagnesemi inte en ökning av paratyreoideahormonsekretionen, som man kan förvänta sig, utan en paradoxal minskning, vilket uppenbarligen är förknippat med intracellulär hämning av paratyreoideahormonsyntesen på grund av brist på magnesiumjoner.

Som redan nämnts påverkar D-vitamin också direkt syntesen av paratyreoideahormon genom genetiska transkriptionsmekanismer. Dessutom hämmar 1,25-(OH)₂D utsöndringen av paratyreoideahormon vid låga serumkalciumnivåer och ökar den intracellulära nedbrytningen av dess molekyl.

Andra mänskliga hormoner har en viss modulerande effekt på syntesen och utsöndringen av bisköldkörtelceller. Således ökar katekolaminer, som huvudsakligen verkar via 6-adrenerga receptorer, utsöndringen av bisköldkörtelceller. Detta är särskilt uttalat vid hypokalcemi. Antagonister mot 6-adrenerga receptorer minskar normalt koncentrationen av bisköldkörtelceller i blodet, men vid hyperparatyreoidism är denna effekt minimal på grund av förändringar i bisköldkörtelcellernas känslighet.

Glukokortikoider, östrogener och progesteron stimulerar utsöndringen av bisköldkörtelhormon. Dessutom kan östrogener modulera bisköldkörtelcellernas känslighet för Ca++ och ha en stimulerande effekt på transkriptionen av bisköldkörtelhormongenen och dess syntes.

Utsöndringen av paratyreoideahormon regleras också av rytmen för dess frisättning i blodet. Således har, förutom stabil tonisk sekretion, en pulserande frisättning av det etablerats, som upptar totalt 25 % av den totala volymen. Vid akut hypokalcemi eller hyperkalcemi är det den pulserande komponenten av sekretionen som reagerar först, och sedan, efter de första 30 minuterna, reagerar även den toniska sekretionen.