Polycystiskt äggstockssyndrom

Polycystiskt ovariesyndrom - multifaktoriella heterogena patologier som kännetecknas av oregelbunden menstruation, kronisk anovulation, hyperandrogenism, cystiska förändringar i äggstockar och infertilitet. Polycystic ovarian syndrom kännetecknas av måttlig fetma, oregelbundna menstruationer eller amenorré och symptom på androgen överskott (hirsutism, akne). Vanligtvis innehåller äggstockarna många cyster. Diagnos baseras på graviditetstest, hormonnivåer och undersökning för att utesluta viriliserande tumörer. Behandlingen är symptomatisk.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Epidemiologi

Förekomsten av polycystiskt äggstockssyndrom bland kvinnor i reproduktiv ålder är 8-15%, bland orsakerna till infertilitet 20-22%, bland kvinnor med endokrin infertilitet - 50-60%.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Orsaker polycystiskt äggstockssyndrom

Polycystiskt äggstockssyndrom är en vanlig endokrin patologi i reproduktionssystemet, som förekommer hos 5-10% av patienterna. Kännetecknas av närvaron av anovulering och ett överskott av androgener av en otydlig etiologi. Äggstockar kan vara av normal storlek eller förstorad, med en mjuk, förtjockad kapsel. I regel innehåller äggstockarna många små, 26 mm tjocka follikulära borstar; ibland finns det stora cyster som innehåller atretiska celler. En ökning av östrogennivåer noteras, vilket leder till en ökad risk för endometrial hyperplasi och i slutänden endometrial cancer. Ofta ökar androgenhalten, vilket ökar risken för metaboliskt syndrom och hirsutism.

[13]

Patogenes

Kvinnor med polycystiskt äggstockssyndrom (PCOS) har abnormiteter i metabolism av androgener och östrogener, den brutna syntesen av androgener. Sjukdomen åtföljs av höga koncentrationer i serum av androgenhormoner, såsom testosteron, androstenedion, dehydroepiandrosteronsulfat och (DHEA-S). Normala nivåer av androgener kan emellertid ibland bestämmas.

PCOS är också associerad med insulinresistens, hyperinsulinemi och fetma. Hyperinsulinemi kan också leda till undertryckande av syntesen av SHBG, som i sin tur kan förbättra tecknen på androgenism.

Dessutom är insulinresistens vid polycystiskt ovariesyndrom associerat med adiponektin, ett hormon som utsöndras av adipocyter, som reglerar lipidmetabolism och blodsockernivåer.

Förhöjda androgennivåer åtföljs av en ökning i den stimulerande verkan av luteiniserande hormon (LH) som utsöndras av den främre hypofysen, vilket resulterar i ökade äggstocks teka-celler. Dessa celler ökar i sin tur syntesen av androgener (testosteron, androstenedion). På grund av den reducerade nivån av follikelstimulerande hormon (FSH) i förhållande till LH, kan äggstock granulosaceller inte aromatize androgener till östrogener, vilket leder till en minskning av östrogennivåer och efterföljande anovulation. 

Vissa bevis tyder på att patienter har en funktionell störning av cytokrom P450c17, 17-hydroxylas som hämmar biosyntesen av androgener.

Polycystiskt äggstockssyndrom är ett genetiskt heterogent syndrom. Studier av familjemedlemmar med PCOS visar autosomalt dominerande arv. En genetisk länk mellan PCOS och fetma bekräftades nyligen. Variant FTO-genen (rs9939609, som predisponerar för den allmänna fetma) är signifikant associerade med känslighet för utveckling SPKYa.Byli polymorfismer identifierade lokuset 2p16 (2p16.3, 2p21 och 9q33.3), vilka är associerade med polycystiskt äggstockssyndrom, samt den gen som kodar för receptor av luteiniserande hormon (LH) och korionisk gonadotropin (HG).

[14], [15], [16], [17], [18]

Symtom polycystiskt äggstockssyndrom

Symptom på syndromet hos polycystiska äggstockar förekommer under puberteten, manifestationen av dem minskar med tiden. Förekomsten av regelbunden menstruation för en tid efter menarche utesluter diagnosen polycystiskt äggstockssyndrom. Under undersökningen brukar det finnas riklig cervikal slem (detta reflekterar höga östrogennivåer). Diagnosen av polycystiskt äggstockssyndrom kan misstas om kvinnan har minst två typiska symptom (måttlig fetma, hirsutism, oregelbunden menstruation eller amenorré).

Den vanligaste kombinationen av följande kliniska symptom:

• brott mot menstruationscykeln (oligomenorré, dysfunktionell livmoderblödning, sekundär amenorré);
• anovulyatsiya;
• infertilitet;
• girsutizm;
• Brott mot fetmetabolism (fetma och metaboliskt syndrom);
• diabetes;
• obstruktiv sömnapné syndrom.

Formulär

Konventionellt kan följande former av syndromet hos polycystiska äggstockar särskiljas:

• central genesis;
• adrenal ursprung;
• äggstocksgenesis.

[19], [20], [21], [22]

Diagnostik polycystiskt äggstockssyndrom

Diagnos baseras på uteslutande av graviditet (graviditetstest) samt studier av östradiol, FSH, TSH och prolactin i serumet. Diagnosen bekräftas av ultraljud, vilket avslöjar mer än 10 folliklar i äggstocken. Folliklar uppträder vanligen i periferin och liknar en sträng av pärlor. Om det förekommer folliklar i äggstockarna och hirsutismen är det nödvändigt att bestämma nivåerna av testosteron och DHEAS. Patologiska nivåer utvärderas som vid amenorré.

[23], [24], [25], [26], [27], [28]

Anamnes och fysisk undersökning

Genomförandet av en noggrann samling av anamnese, ärftliga faktorer för utvecklingen av syndromet av polycystiska äggstockar avslöjas. Vid undersökning beräknas kroppsmassindex och förhållandet mellan midjemåttet och höftomkretsen (i normen ≤ 0,8) för diagnos av överskott av kroppsvikt och fetma.

Polycystiskt äggstockssyndrom karakteriseras av polymorfi av kliniska och laboratorie tecken.

[29], [30]

Särskilda metoder för diagnos av polycystiskt äggstockssyndrom

Var noga med att bedriva forskning på hormonella 3-5 dag menstrualnopodobnoe reaktion i blodet bestämma nivån på LH, FSH, prolaktin, testosteron, adrenal androgener - DHEAS, 17-oksiprogesterona. Polycystiskt äggstockssyndrom karakteriseras av ett högt index av LH / FSH -> 2,5-3 (på grund av ökade nivåer av LH) och hyperandrogenism.

För att klargöra källan hyperandrogenism ACTH-stimuleringstest utförs för differentialdiagnos med hyperandrogenism orsakad av mutationen av den gen som kodar för enzymet 21-hydroxylas i binjurarna (diagnos raderas och latenta former adrenogenitalt syndrom). Tekniken att: vid 09:00 producerar blodprovstagning från kubiska venen, sedan intramuskulärt injicerade 1 mg av läkemedelsdepån sinakten efter 9 h - upprepade blodprover. I båda delarna, koncentrationen av blod kortisol och 17 oksiprogesterona ytterligare särskild formel beräknade koefficientvärde som bör inte överstiga 0,069. I dessa fall är provet negativt och kvinnan (eller mannen) är inte en bärare av 21-hydroxylasgenmutationen.

Ett prov med difenin används för att detektera centrala former av polycystisk ovarie och möjligheten att behandlas med neurotransmittörmediciner. Prov Teknik: Blod bestämd initial koncentration av LH och testosteron, fenytoin erhöll sedan en tablett 3 gånger dagligen under 3 dagar och sedan åter definieras som den koncentration av dessa hormoner i blodet. Provet anses positivt om nivån av LH och testosteron minskar.

• Med ultraljud av könsorganen, utvidgade äggstockar (10 cm ³ eller mer) bestäms ett antal folliklar upp till 9 mm i diameter, konservering av ovariestrom och kapselförtjockning.

• Dessutom, om misstänkt för insulinresistens, utförs ett glukostoleransprov för att bestämma nivån av insulin och glukos före och efter belastningen.
• Om en misstänkt binjuregenesis av det polycystiska ovariesyndromet rekommenderas rekommenderas genetisk rådgivning och HLA-genotypning.
• Hysterosalpingografi.
• Laparoskopi.
• Bedömning av fertilitet hos sperma hos make / maka.

I november 2015, American Association of Clinical Endocrinologists (Aase), American College of Endocrinology (ACE) och Society for studien av androgen överskott, och polycystiskt ovariesyndrom (AES) släppt nya rekommendationer för diagnos av PCOS. Dessa rekommendationer är:

1. Diagnostiska kriterier för PCOS bör innehålla ett av följande tre kriterier: kronisk anovulering, klinisk hyperandrogenism och polycystisk ovariepolycystisk.
2. Förutom kliniska funn ska nivån av 17-hydroxiprogesteron och antimulerhormon i serum bestämmas för diagnos av PCOS.
3. Analys av den fria testosteronnivån är känsligare för att bestämma ett överskott av androgener än nivån av total testosteron.

Differentiell diagnos

Differentialdiagnos innefattar andra sjukdomar som också observeras menstruella störningar, infertilitet och hyperandrogenism: adrenogenitalt syndrom, adrenala och äggstockstumörer, Cushings syndrom.

[31], [32], [33]

Behandling polycystiskt äggstockssyndrom

Kvinnor som har observerats anovulatoriska menstruationscykeln (eller historia ingen oregelbunden menstruation och inga tecken på progesteronproduktion) i frånvaro av hirsutism och ovilja att bli gravida, administreras intermittent progestin (t ex medroxiprogesteron 5-10 mg oralt en gång om dagen i 10 14 dagar i varje månad under 12 månader) eller p-piller för att minska risken för endometriehyperplasi och cancer och minska nivån av cirkulerande androgener.

Kvinnor som har polycystiskt ovariesyndrom anovulatoriska cykler, med förekomsten av hirsutism eller planerar graviditet, är behandling som syftar till att minska hirsutism och reglera nivåerna av testosteron och DHEAS serum. Kvinnor som vill bli gravid behandlas för infertilitet.

Behandling av infertilitet i syndromet hos polycystiska äggstockar utförs i 2 steg:

• 1: a scenen - förberedande;
• Det andra steget är stimulering av ägglossningen.

Terapi på förberedande stadium beror på den kliniska och patogenetiska formen av det polycystiska ovariesyndromet.

• I syndromet av polycystiska äggstockar och fetma anges utnämningen av läkemedel som bidrar till att minska insulinresistensen. Det valfria läkemedlet, metformin, ges oralt 500 mg 3 gånger dagligen i 3-6 månader.
• När äggstocks form av polycystiskt ovariesyndrom och höga nivåer av LH genom att använda läkemedel som minskar känsligheten hos hypotalamus-hypofys systemet för att slutföra undertryckande av äggstocksfunktionen (östradiolnivåer i serum <70 pmol / L):
  • Buserelin spray, 150 mcg i varje näsborre 3 gånger om dagen från 21: e eller 2: a dagen i menstruationscykeln, kursen är 1-3 månader, eller
  • Buserelin depot i / m 3,75 mg en gång var 28: e dag från 21: e eller 2: e dagen i menstruationscykeln, kursen är 1-3 månader, eller
  • leuprorelin n / c 3,75 mg en gång var 28: e dag från 21: e eller 2: e dagen i menstruationscykeln, är kursen 1-3 månader, eller
  • tryptorelin n / k 3,75 mg en gång i 28 dagar eller 0,1 mg en gång om dagen från 21: e eller 2: a dagen i menstruationscykeln, kursen 1-3 månader.

Har inga grundläggande värden från vilka (21 st eller 2 nd) dagen i menstruationscykeln utse GnRH-agonister, dock med tillsättande av 21 dagar är att föredra, såsom i detta fall, är inte ovariecystor bildas. I tillsättandet av den 2: a dagen i aktiveringsfasen av cykeln som föregår undertryckande fasen, mekanismen för verkan av GnRH-agonist sammanfaller med den follikulära fasen av cykeln och kan orsaka bildandet av cystor på äggstockarna.

Alternativa preparat:

• etinylestradiol / dienogest intraperitonealt 30 μg / 2 mg en gång om dagen från den femte till den 25: e dagen i menstruationscykeln, kurs 3-6 månader eller
• etinylestradiol / cyproteronacetat inuti 35 μg / 2 mg en gång om dagen från den femte till den 25: e dagen i menstruationscykeln, kursen 3-6 månader.
• Med binjurformen av syndromet hos polycystiska äggstockar anges utnämningen av glukokortikoidläkemedel:
  • Dexametason inuti 0,25-1 mg en gång om dagen, kurs 3-6 månader, eller
  • metylprednisolon inom 2-8 mg en gång om dagen, kurs 3-6 månader, eller
  • prednisolon 2,5-10 mg en gång om dagen, under 3-6 månader.
• Med den centrala formen av syndromet hos polycystiska äggstockar används antikonvulsiva medel:
  • difenin 1 tablett 1-2 gånger om dagen;
  • karbamazepin oralt med 100 mg 2 gånger om dagen, kursen 3-6 månader.

I andra etappen stimuleras ägglossningen.

Valet av preparat och regimerna för administrationen bestäms med hänsyn till kliniska och laboratorieuppgifter. Under induktionen av ägglossningen utförs en grundlig ultraljud och hormonal övervakning av den stimulerade cykeln.

Det är oacceptabelt att genomföra induktion av ägglossning med något läkemedel utan ultraljudsövervakning. Det är olämpligt att inducera ägglossning med cystiska formationer i äggstockarna> 15 mm i diameter och tjockleken på endometrium> 5 mm.

Ovulationsinduktion med klomifen visas kort historia av sjukdom hos unga kvinnor med tillräckliga nivåer av östrogen (östradiol serum <150 pmol / L) och låga nivåer av LH (> 15 IU / L).

Clomiphen administreras oralt 100 mg en gång om dagen från den femte till den nionde dagen i menstruationscykeln samtidigt.

Kontrollens ultraljud utförs den 10: e dagen av cykeln, diametern hos den dominerande follikeln och tjockleken hos endometrium utvärderas. Undersökningar utförs varannan dag, under periodens period, dagligen. Det spelar ingen roll dagen för cykeln, men storleken på den ledande follikeln: om dess diameter är mer än 16 mm, är det nödvändigt att utföra en ultraljudsskanning dagligen tills den når en storlek på 20 mm.

Alternativa behandlingsregimer (med uttalad antiestrogen effekt):

Schema 1:

• klomifen inuti 100 mg en gång om dagen från den femte till den nionde dagen i menstruationscykeln vid samma tidpunkt på dagen +
• etinylestradiol (EE) oralt 50 μg två gånger dagligen från 10: e till 15: e dagen i menstruationscykeln eller
• Estradiol inuti 2 mg två gånger om dagen från den 10: e till 15: e dagen i menstruationscykeln.

Schema 2:

• klomifen inuti 100 mg en gång om dagen från den 3: e till 7: e dagen i menstruationscykeln vid samma tidpunkt på dagen +
• menotropiner i / m 75-150 IE en gång om dagen samtidigt från den 7: e till 8: e dagen i menstruationscykeln eller
• follitropin alfa IM 75-150 IE en gång om dagen samtidigt från den 7: e till 8: e dagen i menstruationscykeln.

Induktion av klomifen ägglossning med citrat är inte indikerad i följande situationer:

• när hypoestrogeni (serum östradiolnivå <150 pmol / l);
• efter preliminär förberedelse av GnRH-agonister (hypoestrogeni utvecklas som ett resultat av minskning av hypotalamus-hypofys-ovariesystemet);
• hos kvinnor i äldre reproduktiv ålder, med en lång historia av sjukdomen och en hög nivå av LH i blodserum (> 15 IE / L). Det är inte tillrådligt att öka dosen av klomifen till 150 mg / dag med upprepade stimuleringsstimuler, eftersom den negativa perifera antiestrogena effekten intensifieras.

Rekommendera inte mer än 3 kurser med stimulering med klomifen; Om behandlingen är ineffektiv bör gonadotropiner användas.

Stimulering av ägglossning med gonadotropiner indikeras i frånvaro av adekvat follikulogenes efter stimulering med klomifen, i närvaro av uttalad perifer antiöstrogen effekt, otillräcklig östrogenmättnad. Det kan utföras hos unga patienter, såväl som i sen reproduktiv ålder.

Valfria droger:

• menotropiner i / m 150-225 IE en gång om dagen från menstruationscykelns 3-5 dag samtidigt är kursen 7-15 dagar eller
• urofollitropin i / m 150-225 IE en gång om dagen från menstruationscykelns 3-5 dag samtidigt är kursen 7-15 dagar.

Alternativa läkemedel (med hög risk för ovarie hyperstimulationssyndrom):

• follitropin alfa / m 100-150 IU en gång per dag med en 3-5-dagars menstruationscykeln på samma tid, är hastigheten av 7-15 sut.Induktsiya ägglossning med gonadotropiner som använder GnRH-analoger som visas i närvaro av polycystiskt ovariesyndrom med hög nivå av LH i blodserum (> 15 IE / l).

Valfria droger:

• Buserelin i form av en spray av 150 mcg i varje näsborre 3 gånger om dagen från den 21: e dagen i menstruationscykeln eller
• buserelin depot i / m 3,75 mg en gång på 21: e dagen i menstruationscykeln;
• leuprorelin n / k 3,75 mg en gång på 21: e dagen i menstruationscykeln;
• tryptorelin n / k 3,75 mg en gång på 21: e dagen i menstruationscykeln eller 0,1 mg en gång om dagen från den 21: e dagen i menstruationscykeln +
• Menotropinum m / m 225-300 IE en gång om dagen från den 2-3: e dagen i nästa menstruationscykel samtidigt.

Alternativa läkemedel (med hög risk för ovarie hyperstimulationssyndrom):

• menotropiner i / m 150-225 IE en gång om dagen från den 2-3: e dagen i menstruationscykeln samtidigt eller
• follitropin alfa v / m 150-225 IE en gång om dagen från 2: e till 3: e dagen i menstruationscykeln samtidigt +
• ganirelix n / k 0,25 mg en gång om dagen, från och med den 5: e till 7: e dagen av gonadotropiner (när de når den dominerande follikelstorleken 13-14 mm);
• cetrorelix n / k 0,25 mg en gång om dagen, från och med den 5-7: e dagen med användning av gonadotropin (när den uppnår den dominerande follikelstorleken 13-14 mm).

Induktion av ägglossning hos patienter med sen reproduktiv ålder (med svagt ovariesvar mot gonadotropa läkemedel).

Valfria droger:

• menotropiner i / m 225 IE en gång om dagen från menstruationscykelens 3-5 dag samtidigt +
• tryptorelin n / k 0,1 mg en gång om dagen från menstruationscykelens 2: a dag.

Alternativa preparat:

• tryptorelin n / k 0,1 mg en gång om dagen från menstruationscykelens 2: a dag +
• follitropin alfa v / m 200-225 IE en gång om dagen från menstruationscykelns 3-5 dag samtidigt.

I alla system med användning av gonadotropiner uppskattas adekvat dos av sistnämnda med hjälp av dynamiken hos follikulär tillväxt (med en hastighet av 2 mm / dag). Med långsam tillväxt av folliklarna ökar dosen med 75 IE, med för snabb tillväxt minskar med 75 IE.

I alla system, i närvaro av en mogen follikel 18-20 mm, är endometriumtjockleken inte mindre än 8 mm, behandlingen avbryts och gonadotropinkorionisk IM ges 10 000 enheter en gång.

Efter att ägglossningen har fastställts, stöds cykelens luteala fas.

Valfria droger:

• dydrogesteron oralt 10 mg 1-3 gånger per dag, kurs 10-12 dagar eller
• progesteron inuti med 100 mg 2-3 gånger om dagen, eller i skeden 100 mg 2-3 gånger om dagen eller i / m 250 mg en gång om dagen, kursen 10-12 dagar. Alternativt läkemedel (i frånvaro av symptom på ovariell hyperstimulering):
• gonadotropinkorionic i / m 1500-2500 enheter 1 gång per dag i 3,5 och 7 dagar av lutealfasen.

Andra läkemedel som används vid behandling av PCOS:

• Antiandrogener (till exempel spironolakton, leuprolid, finasterid).
• Sockersänkande läkemedel (till exempel metformin, insulin).
• Selektiva modulatorer av östrogenreceptorer (t.ex. Klomifencitrat).
• Läkemedel för behandling av akne (t ex bensoylperoxid, tretinoin grädde (0,02-0,1%) / gel (0,01-0,1%) / lösning (0,05%) Grädde Adapalen (0,1% ) / gel (0,1%, 0,3%) / lösning (0,1%), 2% erytromycin, klindamycin 1% natrium Sulfetamid 10%).

Biverkningar av behandlingen

I tillämpningen av klomifen de flesta patienter utvecklar perifer antiöstrogeneffekt, som släpar efter tillväxten av endometriet från follikeln tillväxt och reducera antalet livmoderhalsslem. Vid användning av gonadotropiner kan särskilt humant menopausalt gonadotropin (menotropiny) utveckla äggstockshyperstimuleringssyndrom (OHSS), med användning av rekombinant FSH (follitropin alfa), risken för äggstockshyperstimuleringssyndrom mindre. Vid användning av åtgärder som innefattar GnRH-agonist (triptorelin, buserelin, leuprorelin), är risken för äggstockshyperstimuleringssyndrom ökas, och användningen av GnRH-agonister kan orsaka östrogenbristsymtom - värmevallningar, torr hud och slemhinnor.

Prognos

Effekten av behandling av infertilitet hos polycystiskt ovariesyndrom beror på de kliniska och hormonella egenskaper sjukdomen, kvinnans ålder, lämpligheten av förberedande behandling, rätt val av systemet för ägglossning.

I 30% av unga kvinnor med kort sjukdomshistoria är det möjligt att uppnå graviditet efter förbehandling utan induktion av ägglossning.

Effektiviteten av stimulering av ägglossning med klomifen överstiger inte 30% per kvinna, 40% av patienterna med polycystiskt äggstockssyndrom är klomifenresistenta.

Användningen av menotropiner och urofollitropin möjliggör graviditet hos 45-50% av kvinnorna, men dessa läkemedel ökar risken för ovarie hyperstimulationssyndrom.

De mest effektiva systemen är användningen av GnRH-agonister, vilket gör det möjligt att undvika "parasitiska" LH-toppar: upp till 60% av graviditeterna per 1 kvinna. Men när man använder dessa läkemedel noteras den högsta risken för komplikationer - svåra former av ovarie hyperstimulationssyndrom, multipla graviditeter. Användningen av GnRH-antagonister är inte mindre effektiv, men är inte associerad med en hög risk för ovarie hyperstimuleringssyndrom.

[34]