Reumatisk polymyalgi

Polymyalgia rheumatica (PMR) är en reumatisk sjukdom som kännetecknas av smärta och stelhet i nacke, axlar och höfter. Sjukdomen är vanligare hos vuxna över 50 år. Det är ett inflammatoriskt tillstånd förknippat med förhöjd erytrocytsedimentationshastighet (ESR) och C-reaktivt protein (CRP). Jättecellsarterit (GCA) kan förekomma samtidigt med och/eller utvecklas hos patienter med polymyalgia rheumatica. Vissa författare anser att jättecellsarterit är en extrem manifestation av samma sjukdomsspektrum som polymyalgia rheumatica. Utmaningarna med att hantera PMR inkluderar korrekt diagnos av tillståndet och lämplig behandling, vilket kräver en långvarig uppföljningsperiod. Denna artikel granskar orsakerna, patofysiologin och manifestationerna av polymyalgia rheumatica. [ 1 ]

Epidemiologi

Den årliga incidensen av polymyalgia rheumatica per 100 000 invånare i åldern 50 år eller äldre har visat sig vara mellan 58 och 96 i övervägande vita populationer. Incidensen ökar med åldern upp till 80 år.[ 2 ],[ 3 ] PMR anses vara den näst vanligaste inflammatoriska autoimmuna reumatiska sjukdomen efter reumatoid artrit i vissa övervägande vita populationer. Polymyalgia rheumatica är mycket mindre vanligt i svarta, asiatiska och spansktalande populationer.

Orsaker reumatisk polymyalgi

Etiologin för polymyalgia rheumatica är inte väl förstådd.

Familjär aggregering av PMR tyder på en genetisk predisposition.[ 4 ] HLA klass II-alleler är associerade med PMR, och bland dem är den vanligast korrelerade allelen HLA-DRB1*04, observerad i upp till 67 % av fallen.[ 5 ] Genetiska polymorfismer av ICAM-1-, RANTES- och IL-1-receptorer verkar också spela en roll i patogenesen av PMR i vissa populationer.[ 6 ]

Det har rapporterats om ökad incidens av PMR tillsammans med GCA under mykoplasmopneumoni och parvovirus B19- epidemier i Danmark, vilket tyder på en möjlig roll för infektion i etiopatogenesen.[ 7 ] Epstein-Barr-virus (EBV) har också föreslagits som en möjlig utlösande faktor för polymyalgia rheumatica.[ 8 ] Emellertid har flera andra studier inte stöttat hypotesen om infektiös etiologi.[ 9 ],[ 10 ]

Det finns också rapporter om ett samband mellan PMR och divertikulit, vilket kan tyda på en roll för förändrad mikrobiota och kronisk tarminflammation i sjukdomens immunopatogenes.[ 11 ]

Det finns också en fallserie av tidigare friska patienter som utvecklade GCA/PMR efter influensavaccination.[ 12 ] Vaccinadjuvans kan inducera autoimmuna reaktioner som orsakar adjuvantinducerat autoimmunt/inflammatoriskt syndrom (ASIA), vilket kan ha kliniska egenskaper som liknar polymyalgia rheumatica.

Patogenes

Polymyalgia rheumatica är en immunmedierad sjukdom och förhöjda inflammatoriska markörer är ett av de vanligaste symtomen. IL-6 verkar spela en central roll i att mediera inflammation.[ 13 ] Interferon (IFN) kan förekomma i temporala artärbiopsier hos patienter med GCA men inte hos patienter med PMR, vilket tyder på dess roll i utvecklingen av arterit.[ 14 ] Förhöjda IgG4-nivåer hittades hos patienter med PMR men mer sällan hos patienter med GCA.[ 15 ] Samma studie fann ett ökat antal patienter med symtom på polymyalgia rheumatica och utan förhöjda IgG4-nivåer som också hade GCA.

Patienter med polymyalgia rheumatica har lägre antal cirkulerande B-celler jämfört med friska vuxna. Antalet cirkulerande B-celler är omvänt korrelerat med ESR och CRP. Denna förändrade B-cellsfördelning kan bidra till IL-6-svaret vid PMR.[ 16 ] Autoantikroppar, som spelar en viktig roll i patogenesen, är inte ett kännetecken för polymyalgia rheumatica. Patienter med PMR har minskat antal Treg- och Th1-celler och ökat antal TH17-celler.[ 17 ] Ökat uttryck av toll-like receptorer 7 och 9 i perifera blodmonocyter tyder också på en roll för medfödd immunitet i patogenesen.[ 18 ]

Symtom reumatisk polymyalgi

Polymyalgia rheumatica kännetecknas av symmetrisk smärta och stelhet i och runt axlar, nacke och höftgördel. Smärtan och stelheten är värre på morgonen och även värre efter vila eller långvarig inaktivitet. Begränsad rörelseomfång i axeln är vanligt. Patienter klagar ofta på smärta och stelhet i underarmar, höfter, lår, övre och nedre delen av ryggen. Symtomen kommer snabbt, vanligtvis inom en dag till två veckor. Detta påverkar livskvaliteten, eftersom smärtan kan störa nattsömnen och dagliga rutinaktiviteter som att gå upp ur sängen eller en stol, duscha, kamma håret, köra bil etc.

Smärtan och stelheten i samband med polymyalgia rheumatica beror troligen på inflammation i axel- och höftlederna och, i övre extremiteten, i subakromial-, subdeltoideus- och trochanterbursae.[ 19 ] Nästan hälften av patienterna upplever systemiska symtom som trötthet, sjukdomskänsla, anorexi, viktminskning eller låggradig feber.[ 20 ] Ihållande hög feber är ovanligt vid polymyalgia rheumatica och bör väcka misstanke om jättecellsarterit.[ 21 ]

Perifert engagemang är också vanligt vid artrit och förekommer hos upp till en fjärdedel av patienterna. Andra perifera symtom som karpaltunnelsyndrom, svullnad i distala extremiteter med gropödem och distal tenosynovit kan förekomma. Artrit leder inte till erosioner, deformiteter eller utveckling av reumatoid artrit.[ 22 ] Svullnad i distala extremiteter med gropödem svarar snabbt på glukokortikoider.[ 23 ]

Vid fysisk undersökning förekommer vanligtvis diffus ömhet över axeln utan lokalisering till specifika strukturer. Smärta begränsar vanligtvis axelns aktiva rörelseomfång, och passivt rörelseomfång kan vara normalt vid noggrann undersökning. Begränsad nacke- och höftrörelse på grund av smärta är också vanligt. Muskelömhet i nacke, armar och lår kan förekomma. Även om patienten kan klaga på ospecifik svaghet är muskelstyrkan vanligtvis normal vid närmare undersökning.

Jättecellsarterit och polymyalgia rheumatica

PMR och GCA är ofta komorbida, och 20 % av patienter med PMR får en senare diagnos av GCA. Vid biopsiverifierad jättecellsarterit förekommer tecken på polymyalgia rheumatica i upp till 50 % av fallen.

I en studie av patienter med polymyalgia rheumatica med kvarstående klassiska symtom men utan kraniella GCA-liknande symtom, var PET/CT-skanningar positiva för vaskulit i stora kärl hos 60,7 %. Inflammatorisk smärta i ländryggen, bäckengördeln och diffus smärta i nedre extremiteterna var också prediktorer för en positiv PET/CT-skanning hos dessa patienter.[ 24 ] I en annan studie, bland patienter som behövde högre doser steroider eller de med atypiska symtom som bland annat låg feber och viktminskning, hade 48 % vaskulit i stora kärl på PET/CT. Förhöjda CRP-värden visade sig korrelera med vaskulit i stora kärl.[ 25 ]

I en studie där ett slumpmässigt urval av 68 patienter med "ren" polymyalgia rheumatica valdes ut, visade histologisk undersökning av temporala artärbiopsier inflammatoriska förändringar hos endast tre patienter (4,4 %).[ 26 ]

Patienter med polymyalgia rheumatica bör utvärderas för tecken som tyder på jättecellsarterit vid varje besök. Rutinmässig temporalartärbiopsi rekommenderas inte. Tecken som ny huvudvärk, syn- och käksymptom, ömhet och pulslöshet i temporalartären, perifer pulslöshet, ihållande inflammatoriska markörer, hög feber och refraktäritet hos klassiska symtom är varningssignaler som bör föranleda omedelbar utvärdering för jättecellsarterit.

Formulär

2012 Preliminära klassificeringskriterier för polymyalgia rheumatica: ett gemensamt initiativ från European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology [30]

Patienter 50 år eller äldre med bilateral axelsmärta och onormala C-reaktivt protein- eller ESR-koncentrationer plus minst fyra poäng (utan ultraljud) eller fem poäng eller mer (med ultraljud):

• Morgonstelhet som varar i mer än 45 minuter (två poäng).
• Höftsmärta eller begränsat rörelseomfång (en poäng).
• Avsaknad av reumatoid faktor eller antikroppar mot citrullinerat protein (två poäng).
• Ingen annan samtidig sjukdom (en poäng).
• Om ultraljud finns tillgängligt, minst en axel med subdeltoid bursit, bicepstenosynovit eller brachialissynovit (posterior eller axillär); och minst en höft med synovit eller trochanterbursit (en punkt).
• Om ultraljud finns tillgängligt, båda axlarna med subdeltoid bursit, biceps tenosynovit eller brachialis synovit (en punkt).

"En poäng på 4 hade 68 % sensitivitet och 78 % specificitet för att skilja alla jämförbara individer från polymyalgia rheumatica. Specificiteten var högre (88 %) för att skilja axeltillstånd från PMR och lägre (65 %) för att skilja reumatoid artrit från polymyalgia rheumatica. Tillägget av ultraljud, en poäng på 5, ökade sensitiviteten till 66 % och specificiteten till 81 %. Dessa kriterier är inte avsedda för diagnostiska ändamål." [ 27 ]

Komplikationer och konsekvenser

Patienter med polymyalgia rheumatica har en ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar på mellan 1,15 och 2,70 enligt olika studier. För tidig ateroskleros till följd av kronisk inflammation är den mest sannolika orsaken till för tidig kranskärlssjukdom. [ 28 ]

Sambandet mellan cancer och polymyalgia rheumatica är inte helt klart.[ 29 ] I en studie av ökad risk för lymfoplasmacytiskt lymfom associerades Waldenströms makroglobulinemi med polymyalgia rheumatica med en OR på 2,9.[30 ]

Patienter med polymyalgia rheumatica har en högre risk att utveckla inflammatorisk artrit. Kännetecken som synovit i små leder, yngre ålder och positiv anti-CCP-positivitet hos patienter med PMR har visat sig vara associerade med risken att utveckla inflammatorisk artrit.[ 31 ]

Diagnostik reumatisk polymyalgi

Diagnosen reumatisk polymyalgi är endast möjlig efter att andra sjukdomar som uppstår med liknande kliniska och laboratoriemässiga tecken (onkopatologi, reumatoid artrit, etc.) uteslutits.

Laboratorieforskning

Förhöjt SR är ett vanligt tecken på polymyalgia rheumatica. SR över 40 mm anses vara signifikant av de flesta författare. [ 32 ], [ 33 ] SR under 40 mm/h förekommer hos 7–20 % av patienterna. Patienter med låg SR har vanligtvis mindre risk att ha systemiska symtom som feber, viktminskning och anemi. Responsen på behandling, återfallsfrekvensen och risken för att utveckla jättecellsarterit hos dessa patienter är jämförbara med de med hög SR. [ 34 ], [ 35 ] C-reaktivt protein är också vanligtvis förhöjt. En studie fann att CRP är en känsligare indikator på sjukdomsaktivitet och att SR är en bättre prediktor för återfall. [ 36 ]

Normocytisk anemi och trombocytos kan förekomma. Leverenzymer, särskilt alkaliskt fosfatas, är ibland förhöjda. Serologiska tester såsom antinukleära antikroppar (ANA), reumatoid faktor (RF) och antikroppar mot citrullinerade proteiner (Anti-CCP AB) är negativa. Kreatinfosfokinas (CPK) ligger inom normala gränser.

Visuella studier

• Ultraljud

Ultraljud är användbart vid diagnos och behandlingsövervakning genom att bedöma omfattningen av subakromial/subdeltoid bursit, tendosynovit i biceps långa huvud och synovit i brachialis. I en studie observerades en Power Doppler (PD)-signal i subakromial/subdeltoid bursa hos en tredjedel av patienterna med polymyalgia rheumatica. En positiv PD-signal vid diagnos korrelerade med en ökad återfallsfrekvens, men ihållande PD-fynd korrelerade inte med återfall/återfall.[ 37 ] Klassificeringskriterierna för ACR/EULAR PMR från 2012 inkluderar ultraljud.

• Magnetisk resonanstomografi (MRT)

MR är lika användbart för att diagnostisera bursit, synovit och tenosynovit som ultraljud, men är mer känsligt för fynd i höft och bäckengördel.[ 38 ] MR av bäckenet avslöjar ofta bilateral peristernal förstärkning av bäckengördelssenorna och ibland låggradig synovit i höften. Förstoring av rectus femoris proximala ursprung verkar vara ett mycket specifikt och känsligt fynd.[ 39 ]

• Positronemissionstomografi (PET)

PET-skanning visar FDG-upptag i axlar, sittbensknölar, trochanter, glenohumerala och sternoklavikulära leder hos patienter med polymyalgia rheumatica.[ 40 ] PET:s roll i diagnosen av storkärlsvaskulit beskrivs nedan i diskussionen om jättecellsarterit.

Differentiell diagnos

Polymyalgia rheumatica har ospecifika drag som kan imitera många andra sjukdomar. Andra entiteter bör uteslutas från undersökningen, om nödvändigt vid klinisk misstanke, innan diagnosen PMR ställs. Några viktiga skillnader listas nedan: [ 41 ]

• Ledgångsreumatism.
• Jättecellsarterit.
• Antineutrofil cytoplasmisk antikropp (ANCA)-associerad vaskulit.
• Inflammatorisk myosit och statininducerad myopati.
• Gikt och kalciumpyrofosfatdihydratkristalldeponeringssjukdom (CPPD).
• Fibromyalgi.
• Överbelastning eller degenerativ axelpatologi såsom artros, rotatorkufftendinit och senruptur, adhesiv kapsulit.
• Sjukdomar i halsryggen, såsom artros, radikulopati.
• Hypotyreos.
• Obstruktiv sömnapné.
• Depression.
• Virusinfektioner såsom EBV, hepatit, humant immunbristvirus, parvovirus B19.
• Systemiska bakterieinfektioner, septisk artrit.
• Cancer.
• Diabetes.

Behandling reumatisk polymyalgi

Orala glukokortikoider (GC) är ett väletablerat behandlingsalternativ. Huvudpunkterna i EULAR-ACR-riktlinjerna från 2015 sammanfattas nedan: [ 42 ]

• 12,5 till 25 mg/dag prednisonekvivalent som initial behandling.
• Glukokortikoidnivåerna bör minskas gradvis.
• Minska dosen till 10 mg prednisonekvivalent per dag under 4–8 veckor.
• När remission uppnåtts, minska den dagliga orala prednisondosen med 1 mg var fjärde vecka tills behandlingen utsätts.
• Minst 12 månaders behandling
• Om återfall inträffar, öka oralt prednison till dosen före återfallet och minska den gradvis (under 4–8 veckor) till den dos vid vilken återfallet inträffade.
• Individualisera dosreduktionsscheman baserat på regelbunden övervakning av patientens sjukdomsaktivitet, laboratoriemarkörer och biverkningar.
• Överväg tidig introduktion av metotrexat (MTX) utöver glukokortikoider, särskilt hos patienter med hög risk för återfall och/eller långtidsbehandling, och i fall med riskfaktorer, komorbiditeter och/eller samtidig medicinering där GC-relaterade biverkningar är mer sannolika att uppstå.

Kliniska prövningar har använt oralt metotrexat i doser på 7,5 till 10 mg per vecka. Studien visar att leflunomid är ett effektivt steroidsparande läkemedel som även kan användas vid polymyalgia rheumatica.[ 43 ] Det kan vara ett alternativ om patienten inte kan ta metotrexat av olika skäl. Det finns begränsade data om azatioprin för behandling av polymyalgia rheumatica, och dess användning kan vara ett alternativ i fall med kontraindikationer mot metotrexat.[ 44 ] EULAR-ACR-riktlinjerna från 2015 rekommenderar inte användning av TNF-hämmare.

Observationsserier och öppna studier har visat att tocilizumab (TCZ) är användbart vid polymyalgia rheumatica med återfall eller otillräckligt svar på GC. [ 45 ] En öppen studie visade att när det används hos nydiagnostiserade patienter med polymyalgia rheumatica kunde återfallsfri remission utan GC-behandling uppnås efter 6 månader. [ 46 ] Randomiserade kontrollerade studier behövs för att bedöma om TCZ rutinmässigt ger fördelar för vissa patienter med PMR.

D-vitamin och kalciumtillskott rekommenderas vanligtvis för patienter som tar långtidssteroider. Bisfosfonatprofylax är ett rekommenderat alternativ för patienter med måttlig till hög frakturrisk, vilket inkluderar patienter över 40 år med en FRAX-poäng > 1 % respektive 10 % risk för höftfraktur och större osteoporotiska frakturer.[ 47 ]

Noggrann uppföljning rekommenderas. Riktlinjer publicerade av BSR och BHPR rekommenderar uppföljning vid vecka 0,1–3 och 6, sedan vid månad 3, 6, 9 och 12 under det första levnadsåret (med ytterligare besök för återfall eller biverkningar). [ 48 ] Det verkar rimligt att följa patienter var tredje månad tills remission och sedan var sjätte månad årligen därefter för att övervaka återfall. Återfall innebär ofta stigande ESR och CRP och återkomst av symtom. Ökad risk för återfall har visat sig korrelera med högre initial dos av steroider som används, snabb steroidnedtrappning, HLA-DRB1*0401 och ihållande höga inflammatoriska markörer. [ 49 ], [ 50 ]

Prognos

Vid tidig diagnos och lämplig behandling har polymyalgia rheumatica en gynnsam prognos. Dödligheten bland personer med polymyalgia rheumatica ökar inte signifikant jämfört med den allmänna befolkningen.