Nelsons syndrom

Nelsons syndrom är en sjukdom som kännetecknas av kronisk binjurebarksvikt, hyperpigmentering av hud, slemhinnor och förekomst av en hypofystumör. Det uppstår efter att binjurarna har avlägsnats vid Itsenko-Cushings sjukdom.

Sjukdomen är uppkallad efter forskaren Nelson, som 1958, tillsammans med sina kollegor, först beskrev en patient som, 3 år efter bilateral adrenalektomi för Itsenko-Cushings sjukdom, utvecklade ett stort kromofobt adenom i hypofysen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Orsaker Nelsons syndrom

Efter att binjurarna har tagits bort skapar uteslutningen av binjurebarkfunktionen från den patogenetiska kedjan förutsättningar för djupare störningar i hypotalamus-hypofyssystemet (hormonsekretionens cirkadiska rytm och återkopplingsmekanismen), vilket resulterar i att ACTH-nivån vid Nelsons syndrom alltid är högre än hos patienter med Itsenko-Cushings sjukdom och är monoton under hela dagen; administrering av stora doser dexametason leder inte till normalisering av ACTH-nivån.

Det bör betonas att syndromets utveckling endast förekommer hos en del av patienterna som har genomgått bilateral total adrenalektomi.

De flesta forskare tror att Itsenko-Cushings sjukdom och Nelsons syndrom involverar en enda patologisk process i hypofysen, men med olika stadier av dysfunktion i hypotalamus-hypofyssystemet. Efter bilateral total adrenalektomi indikerar en progressiv ökning av ACTH-sekretion en hyperplastisk process i hypofysen och bildandet av mikro- och makrokortikotropin (eller kortikomelanotropin). Det har visats att hypofystumörreceptorer förlorar sin specificitet, deras funktioner är inte autonoma och beror på hypotalamus- eller central reglering. Detta bekräftas av det faktum att som svar på ospecifika stimulantia som tyroliberin och metoklopramid kan hypersekretion av ACTH erhållas hos patienter med Nelsons syndrom. Specifika stimulatorer av ACTH-sekretion, insulinglykemi och vasopressin vid Nelsons syndrom ökar nivån av ACTH signifikant, och hypoglykemi visar betydande reserver av ACTH - högre än vid Itsenko-Cushings sjukdom. Det har visats att receptorer som inte fungerar i vävnaden i den normala hypofysen finns i dess ACTH-producerande tumörer, och som ett resultat minskar somatostatin, som inte påverkar utsöndringen av ACTH hos en frisk person, dess utsöndring hos patienter med Nelsons syndrom.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patogenes

Syndromets patogenes är direkt relaterad till den ökade produktionen av ACTH från hypofysen, dess extraadrenala effekt på melanocyter, kortikosteroidmetabolism etc. Till exempel, vid Nelsons syndrom påverkar ACTH pigmenteringen av hud och slemhinnor. Effekten på melanocyter förklaras av närvaron av aminosyrarester i ACTH-molekylen, vars sekvens är gemensam för både ACTH-molekylen och alfa-MSH-molekylen. Beta-lipotropin och alfa-MSH spelar också en viktig roll i utvecklingen av hyperpigmentering och spridningen av effekten på melanocyter vid Nelsons syndrom.

Förutom sin förmåga att påverka pigmentering har ACTH, som visats i experimentet, lipolytisk aktivitet, en hypoglykemisk effekt på grund av ökad insulinsekretion. Experimentella studier har också visat att minne, beteende, processerna för att utveckla betingade reflexer och inlärning hos försöksdjur är beroende av ACTH eller dess fragment.

De extraadrenala effekterna av ACTH inkluderar även dess effekt på den perifera metabolismen av kortikosteroider. Administrering av ACTH till friska individer åtföljs av en ökning av metabolismhastigheten för kortisol, aldosteron och deoxikortikosteron. Hos patienter med Nelsons syndrom minskar ACTH bindningen av kortisol och dess metaboliter, accelererar halveringstiden för kortikosteroider och deltar i omfördelningen av steroider i kroppen. Under inverkan av ACTH minskar bildningshastigheten av metabolitföreningar med glukuronsyra och ökar med svavelsyra. Omvandlingshastigheten av kortisol till 6-beta-oxikortisol ökar också och halveringstiden för kortisol minskar. Således förklarar den extraadrenala effekten av ACTH, som orsakar accelererad metabolism av glukokortikoid- och mineralkortikoidhormoner, det ökade behovet hos patienter med Nelsons syndrom av syntetiska analoger av hormoner för att kompensera för binjurebarksvikt.

Bildandet av testikel-, paratestikulära och paraovariella tumörer är också direkt relaterat till ACTH:s extraadrenala verkan vid Nelsons syndrom. Utvecklingen av den neoplastiska processen sker som ett resultat av långvarig stimulering av ACTH på steroidutsöndrande celler i könskörtlarna. I den paratestikulära tumören detekterades utsöndring av kortisol, vilket kontrollerades av ACTH. En minskning av dess nivå med cyprohypertacin ledde till en minskning av kortisolproduktionen. Den paraovariella tumören orsakade virialt syndrom hos patienten på grund av syntesen av androgener, främst testosteron. Testosteronnivån berodde på graden av ACTH-utsöndring: när dexametason förskrivs minskade den och ökade med exogen administrering av hormonet. Tumörer i gonader, testiklar och äggstockar vid Nelsons syndrom liknar i kliniska manifestationer och hormonsyntes tumörer i gonader hos patienter med medfödd dysfunktion i binjurebarken på grund av långvarig hypersekretion av ACTH.

De för närvarande ackumulerade uppgifterna om effekterna av olika substanser på kortikotropa celler indikerar att den funktionella aktiviteten hos hypofystumörer hos patienter med Nelsons syndrom bestäms av hypotalamiska och centrala influenser.

Patologisk anatomi

Vid Nelsons syndrom har 90 % av patienterna ett kromofobt hypofysadenom, vars struktur är nästan omöjlig att skilja från tumörer som finns vid Itsenko-Cushings sjukdom. Den enda skillnaden är avsaknaden av Crooks celler i adenohypofysen, vilka är karakteristiska för hyperkorticism. Odifferentierade adenom med mukoida celler har också beskrivits. Användningen av moderna metoder - elektronmikroskopi och immunhistokemi - har visat att båda typerna av tumörer består av kortikotropa celler. Ljusmikroskopi avslöjar huvudsakligen stjärnformade celler; deras kärnor är väldefinierade. Cellerna bildar strängar omgivna av kapillärer. Elektronmikroskopi avslöjar huvudsakligen tumörkortikotrofer med en uttalad Golgi-apparat, många små mitokondrier, ofta med oregelbunden form. Lysosomer bestäms i många celler. Vid Nelsons syndrom är de flesta kortikotropinom godartade; maligna är sällsynta.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Symtom Nelsons syndrom

Kliniska manifestationer av Nelsons syndrom består av följande symtom: progressiv hyperpigmentering av huden, kronisk binjurebarksvikt, ACTH-producerande hypofystumör - kortikotropinom, oftalmologiska och neurologiska störningar. Syndromet utvecklas hos patienter med NIS med olika intervall efter bilateral total adrenalektomi, från några månader till 20 år. Som regel uppstår syndromet i ung ålder inom 6 år efter operationen.

Hyperpigmentering av huden är ett patognomoniskt symptom på Nelsons syndrom. Oftast är detta det första tecknet på sjukdomen, och ibland förblir det den enda manifestationen av sjukdomen under lång tid (vid långsamt växande hypofysmikroadenom). Fördelningen av pigmentavlagringar i huden sker på samma sätt som vid Addisons sjukdom. Huden är markant solbränd på exponerade kroppsdelar och på friktionsställen: ansikte, hals, händer, midja, i armhålorna. Missfärgning av slemhinnorna i munhålan och anus i form av fläckar är karakteristisk. Uttryckt pigmentering noteras i postoperativa suturer. Utvecklingen av melasma vid Nelsons syndrom beror på utsöndringen av ACTH och beta-lipotropin. Det finns ett samband mellan graden av melasma och ACTH-halten i plasma. Hos patienter med svart hudton och mörklila färg på slemhinnorna var ACTH-halten mer än 1000 ng/ml. Hyperpigmentering, som endast uttrycks i brännande områden och postoperativa suturer, åtföljs av en ökning av ACTH till 300 mg/ml. Melasma vid Nelsons syndrom kan minska avsevärt mot bakgrund av adekvat ersättningsbehandling med kortikosteroider och öka mot bakgrund av dekompensation. Utan behandling som syftar till att minska hypofysens sekretoriska aktivitet och normalisera dess ACTH-utsöndring, elimineras inte hyperpigmentering.

Binjurebarksvikt vid Nelsons syndrom kännetecknas av ett labilt förlopp. Patienterna behöver stora doser gluko- och mineralkortikoidläkemedel. Behovet av stora doser hormoner för att kompensera för metaboliska processer är förknippat med ökad nedbrytning av de administrerade syntetiska hormonerna under påverkan av ACTH-hypersekretion av kortikotropinom. Binjurebarksvikt vid Nelsons syndrom är mycket oftare dekompenserad utan uppenbara skäl och åtföljs av utveckling av mindre och större kriser. Vid mindre kriser upplever patienter svaghet, aptitlöshet, ledvärk och sänkt blodtryck. Stora kriser kan uppstå plötsligt: illamående, kräkningar, lös avföring, buksmärtor, svår adynami och ökad smärta i muskler och leder. Blodtrycket sjunker, kroppstemperaturen stiger ibland till 39 °C och takykardi uppstår.

Under en kris med binjurebarksvikt hos patienter med Nelsons syndrom kan blodtrycket öka snarare än minska. Om buksymtom dominerar under en kris kan de betraktas som utveckling av en "akut buk". Detta leder till diagnostiska fel och felaktig behandlingstaktik. Förhöjt eller normalt blodtryck som upptäcks under en kris hos patienter med Nelsons syndrom leder ibland också till ett diagnostiskt fel och felaktig medicinsk taktik. Parenteral ersättningsbehandling med hydrokortison och deoxikortikosteronacetat (DOXA) eliminerar snabbt symtomen på en "akut buk", leder till normalisering av blodtrycket och hjälper till att undvika onödiga kirurgiska ingrepp.

Nelsons syndrom kännetecknas av neurooftalmologiska symtom som är typiska för patienter med progressiv kortikotropinomtillväxt som sträcker sig bortom sella turcica. Det mest typiska är chiasmalt syndrom. I detta fall utvecklas biotemporal hemianopsi och primär atrofi av synnerverna av varierande svårighetsgrad. I vissa fall förekommer bitemporal hemianopsi även vid endoselära adenom på grund av nedsatt blodtillförsel i chiasmen. Senare utvecklas förändringar i fundus, vilka uttrycks som atrofi av synnervspapillerna. Som ett resultat minskar synskärpan, och ibland observeras dess fullständiga förlust.

Psykoneurologiska förändringar som är karakteristiska för Nelsons syndrom är förknippade med både kompensationstillståndet för binjurebarksvikt och storleken och lokaliseringen av hypofystumören samt förhöjda ACTH-nivåer. Resultaten av en neurologisk undersökning av 25 patienter med Nelsons syndrom på kliniken vid Institutet för experimentell endokrinologi och hormonkemi (IEHC) vid den ryska akademin för medicinska vetenskaper, utförd av doktor i medicinska vetenskaper V.M. Prikhozhan, gjorde det möjligt för oss att notera ett antal kliniska särdrag. I den psykoneurologiska statusen hos patienter med Nelsons syndrom, i motsats till kontrollgruppen av patienter efter bilateral total adrenalektomi, fann man en ökning av astenofoba och astenodepressiva syndrom, samt uppkomsten av ett neurotiskt syndrom. Många patienter mot bakgrund av Nelsons syndrom upplevde uttalad emotionell instabilitet, nedsatt humör, ångest och misstänksamhet.

Vid kortikotropinom som orsakar Nelsons syndrom är spontana blödningar i tumören möjliga. Som ett resultat av tumörinfarkt upptäcks en minskning eller normalisering av ACTH-sekretion. Inga störningar i sekretionen av andra tropiska hormoner upptäcktes. Hos patienter med blödning i en hypofystumör utvecklades neurologiska symtom som oftalmoplegi (ensidig förlamning av den okulomotoriska nerven) och svår binjurebarksvikt. Ökning av dosen av hydrokortison och DOXA ledde till normalisering av den okulomotoriska nervens funktion, försvinnande av ptos och minskning av melasma.

När tumören når stora storlekar upplever patienter neurologiska symtom på sjukdomen, beroende på tumörens tillväxtriktning. Vid ante-selär spridning upptäcks luktstörningar och psykiska störningar, vid para-selär spridning uppstår lesioner av III, IV, V och VI par av kranialnerver. Vid tumörtillväxt uppåt, in i håligheten i III-ventrikeln, uppstår allmänna cerebrala symtom.

Studien av hjärnans elektriska aktivitet hos patienter med Nelsons syndrom genomfördes på kliniken vid Institutet för encefalopati och kemoterapi vid den ryska akademin för medicinska vetenskaper av seniorforskaren GM Frenkel. Dynamiken i elektroencefalogram observerades under 6–10 år hos 14 patienter med Itsenko-Cushings sjukdom före och efter utvecklingen av Nelsons syndrom. En hypofystumör upptäcktes hos 11 patienter. Nelsons syndrom diagnostiserades 2–9 år efter borttagning av binjurarna. Före operationen och 0,5–2 år senare observerades uttalad alfaaktivitet med en svag reaktion på ljus- och ljudstimuli på EEG. Genom att följa dynamiken i elektroencefalogram under 9 år visade det sig att hos de flesta patienter med postoperativt Nelsons syndrom uppträder drag som indikerar en ökning av hypotalamisk aktivitet på EEG innan en hypofystumör detekteras radiologiskt. Registreringen under denna period visar en alfarytm med hög amplitud som strålar ut över alla avledningar, ibland i form av urladdningar. Allt eftersom tumören ökar i storlek uppträder specifika registreringar i form av 6-vågsurladdningar, mer uttalade i de främre avledningarna. Data som erhållits om ökningen av hjärnans elektriska aktivitet hos patienter med Nelsons syndrom bekräftar det faktum att avbrottet i den "återkoppling" som uppstår när binjurarna avlägsnas hos patienter med Itsenko-Cushings sjukdom leder till en okontrollerad ökning av aktiviteten i hypotalamus-hypofyssystemet. Diagnosen Nelsons syndrom baseras på uppkomsten av hyperpigmentering av huden hos patienter efter bilateral total adrenalektomi, labilt förlopp av binjureinsufficiens, förändringar i sella turcicas struktur och detektion av ett högt innehåll av ACTH i blodplasman. Dynamisk observation i öppenvård av patienter med Itsenko-Cushings sjukdom som har genomgått binjureoperation möjliggör tidigare upptäckt av Nelsons syndrom.

Ett tidigt tecken på melasma kan vara ökad pigmentering på halsen i form av ett "halsband" och symtomet "smutsiga armbågar", avsättning av pigment i postoperativa suturer.

Labilt förlopp av binjurebarksvikt är typiskt för de flesta patienter med Nelsons syndrom. Stora doser gluko- och mineralkortikoider krävs för att kompensera för metaboliska processer. Återhämtningsperioden från olika interkurrenta sjukdomar är längre och svårare än hos patienter efter borttagning av binjurarna utan Nelsons syndrom. Förekomsten av svårigheter att kompensera för binjurebarksvikt, ett ökat behov av mineralkortikoidhormoner är också tecken på utveckling av Nelsons syndrom hos patienter efter adrenalektomi för Itsenko-Cushings sjukdom.

Diagnostik Nelsons syndrom

Ett viktigt kriterium vid diagnos av Nelsons syndrom är bestämningen av ACTH-halten i plasma. En ökning av dess nivå på morgonen och kvällen med mer än 200 pg/ml är karakteristiskt för utvecklingen av kortikotropinom.

Diagnos av hypofystumör vid Nelsons syndrom är svår. Kortikotropinom är ofta mikroadenom och under lång tid, belägna inuti sella turcica, stör inte dess struktur. Vid små hypofysadenom vid Nelsons syndrom är sella turcica vid den övre normgränsen i storlek eller ökar något. I dessa fall gör en detaljerad studie av den på laterala kraniogram och röntgenbilder med direkt förstoring, samt tomografisk undersökning det möjligt att känna igen de tidiga symtomen på hypofystumörutveckling. Diagnos av ett utvecklat och stort hypofysadenom är inte svårt. Ett utvecklat hypofysadenom kännetecknas vanligtvis av en ökning av sella turcicas storlek, rätning, förtunning eller förstörelse av väggarna. Förstörelse av de kilformade utskotten och fördjupning av sellas botten indikerar en växande hypofystumör. Vid en stor tumör observeras en expansion av ingången till sella turcica och en förkortning av de kilformade utskotten, dvs. symtom som är karakteristiska för tumörlokalisering supra-, ante-, retro- och intrasellär uppträder. Med hjälp av ytterligare forskningsmetoder (tomografi med pneumoencefalografi, flebografi av sinus cavernosa och datortomografi ) är det möjligt att få mer exakta data om tillståndet hos sella turcica och placeringen av hypofystumören bortom den.

Vid diagnos av Nelsons syndrom är oftalmologiska, neurofysiologiska och neurologiska undersökningar av patienter av stor betydelse. Förändringar i ögonbotten, störningar i sidledssynen, minskad synskärpa upp till fullständig förlust, ptos i övre ögonlocket är karakteristiska för patienter med Nelsons syndrom. Graden av synnedsättning är en viktig faktor för att välja adekvat behandling. Elektroencefalografiska undersökningar kan i vissa fall hjälpa till vid tidig diagnos av Nelsons syndrom.

[ 12 ], [ 13 ]

Differentiell diagnos

Vid Nelsons syndrom bör diagnosen Itsenko-Cushings syndrom ställas, orsakat av en ektopisk tumör som utsöndrar ACTH. Dessa tumörer, både icke-endokrina och endokrina, producerar ACTH, vilket leder till hyperplasi av binjurebarken och utveckling av Itsenko-Cushings syndrom. Ektopiska tumörer är ofta små i storlek och deras lokalisering är svår att diagnostisera. Itsenko-Cushings syndrom med en ektopisk tumör åtföljs av hyperpigmentering av huden och uppstår med svåra kliniska manifestationer av hyperkorticism. Patienternas tillstånd förbättras efter att binjurarna har avlägsnats. Men tillväxten av en ektopisk tumör i något organ fortskrider, ACTH-halten ökar och hyperpigmenteringen ökar.

Differentialdiagnosen mellan Nelsons syndrom och en ektopisk tumör efter bilateral adrenalektomi är särskilt svår om det inte finns tillräckliga bevis för en hypofystumör. I dessa fall bör en grundlig klinisk och datoriserad undersökning göras för att hitta den ektopiska tumörens lokalisation. Oftast finns dessa tumörer i bronkerna, mediastinum (tymom, kemodektom), bukspottkörteln och sköldkörteln.

ACTH-halten i plasma i ektopiska tumörer som uppstår vid Itsenko-Cushings syndrom är förhöjd till samma gränser som vid Nelsons syndrom.

Behandling Nelsons syndrom

Behandling av Nelsons syndrom syftar till att kompensera för kronisk binjurebarksvikt och påverka hypotalamus-hypofyssystemet. Olika metoder används för att behandla syndromet, hämma ACTH-sekretion och förhindra tillväxt och utveckling av kortikotropinom. Läkemedel, strålbehandling mot hypofysen och kirurgiskt avlägsnande av tumören används.

Av de läkemedel som används vid läkemedelsbehandling har serotoninblockeraren cyprogentadin, dopaminstimulerande medel bromokriptin och convulex (natriumvalproat), som hämmar ACTH-produktionen genom att öka syntesen av gamma-aminosmörsyra (GABA) i hypotalamus, en hämmande effekt på ACTH-sekretionen.

Bland strålbehandlingsmetoderna används för närvarande olika typer av fjärrbestrålning och interstitiella metoder. De förra inkluderar bestrålning med gammastrålar och protonstråle. Den interstitiella metoden uppnår partiell förstörelse av hypofysen, för vilken olika radioaktiva källor används, ^90It eller ^198Au, som introduceras direkt i hypofysvävnaden.

Läkemedels- och strålbehandling används vid behandling av patienter med hypofystumörer som inte sträcker sig bortom sella turcica och används inte för mer omfattande tumörer. Dessutom är indikationer för läkemedels- och strålbehandling återfall eller partiell terapeutisk effekt av kirurgisk behandling. Protonstrålning resulterade i minskad pigmentering och minskad ACTH-sekretion. Införandet av ^90It eller ^198Au i sella turcica-hålan gav positiva resultat hos alla patienter i kontrollgruppen, bestående av 8 personer.

På kliniken vid Institutet för evolutionär och kemoterapeutisk genetik vid den ryska akademin för medicinska vetenskaper bestrålades 29 patienter med Nelsons syndrom med gammastrålar i en dos på 45–50 Gy. Efter 4–8 månader uppvisade 23 av dem en minskning av hudhyperpigmentering, och melasma försvann helt hos 3 patienter. En viktig återspegling av den positiva effekten av bestrålning var elimineringen av allvarlig labil binjurebarksvikt, karakteristisk för obehandlad Nelsons syndrom. Hos de återstående tre patienterna observerades ytterligare progressiv tillväxt av hypofystumören utan någon effekt av behandlingen.

Den kirurgiska metoden för kortikotropinborttagning används för både mikroadenom och stora tumörer. Nyligen har metoden med mikrokirurgiskt ingrepp med transsfenoidal åtkomst blivit utbredd. Denna metod används för tumörer som växer nedåt. För stora, invasiva, uppåtväxande hypofystumörer hos patienter med Nelsons syndrom används transfrontal åtkomst. Resultaten av kirurgisk behandling för små tumörer är bättre än för adenom med utbredd tillväxt. Trots att mikrokirurgisk teknik i de flesta fall säkerställer fullständigt avlägsnande av patologisk vävnad, inträffar återfall av sjukdomen efter att den kirurgiska metoden har använts.

Ofta vid behandling av Nelsons syndrom är det nödvändigt att tillgripa kombinerad behandling. Om sjukdomen inte återhämtar sig efter strålbehandling förskrivs cyproheptadin, parlodel och convulex. Om det är omöjligt att helt avlägsna tumören kirurgiskt används hypofysbestrålning eller läkemedel som hämmar ACTH-sekretion.

Förebyggande

De flesta författare medger att det är lättare att förhindra utvecklingen av syndromet och stora tumörer än att behandla Nelsons syndrom med utbredda processer bortom sella turcica. Preliminär strålbehandling av hypofysen hos patienter med Itsenko-Cushings sjukdom förhindrar enligt de flesta författare inte utvecklingen av syndromet. I förebyggande syfte är det, oavsett preliminär bestrålning av hypofysen vid Itsenko-Cushings sjukdom efter bilateral total adrenalektomi, nödvändigt att genomföra en årlig röntgenundersökning av sella turcica, synfält och ACTH-halt i blodplasman.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Prognos

Prognosen för sjukdomen beror på dynamiken i utvecklingen av hypofysadenom och graden av kompensation för binjurebarksvikten. Med långsam utveckling av tumörprocessen och kompensation för binjurebarksvikten kan patienternas tillstånd förbli tillfredsställande under lång tid.

Nästan allas arbetsförmåga är begränsad. Poliklinisk observation av endokrinolog, neurolog och ögonläkare är nödvändig.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]