Nelson's syndrom

Nelson's syndrom är en sjukdom som kännetecknas av kronisk bihålsinsufficiens, hyperpigmentering av huden, slemhinnor och närvaron av en hypofysör. Det uppstår efter borttagning av binjurarna under Itenko-Cushing-sjukdomen.

Sjukdomen är uppkallad efter Nelson lärt sig att för första gången 1958 tillsammans med de anställda som beskrivs patienter som hade 3 år efter bilateral adrenalektomi om Cushings sjukdom utveckla mer kromofobt hypofysadenom.

[1], [2], [3],

Orsaker nelson's syndrom

Efter avlägsnande av adrenal off patogenetisk kedja binjurebarkfunktion skapar förutsättningar för djupare ojämnheter i hypotalamus-hypofys systemet (dygnsrytmen för utsöndring av hormoner och återkopplingsmekanismen), varvid när Nelson syndrom ACTH-nivån är alltid högre än den hos patienter med sjukdomen Itsenko- Cushing, och är monotont hela dagen, inte administrering av höga doser av dexametason inte leda till normalisering av nivån på ACTH.

Det bör framhållas att syndromets utveckling endast förekommer hos en del patienter som utsätts för bilateral total adrenalektomi.

De flesta forskare tror att Cushings sjukdom och syndrom av Nelson det finns en enda patologisk process i hypofysen, men med olika stadier av sjukdomar i hypotalamus-hypofys systemet. Efter bilateral adrenalektomi progressiv totala ökningen i ACTH-sekretion indikerar hyperplastisk hypofysen och i processen att forma mikro- och makrokortikotropinom (eller kortikomelanotropinom). Det visas att hypofystumörer receptorer förlorar sin specificitet, deras funktioner är inte självständiga och beroende på den centrala regleringen av hypotalamus eller. Detta bekräftas av det faktum att som svar på icke-specifika stimulatorer, såsom thyroliberine och metoklopramid, kan erhållas hos patienter med Nelsons syndrom ACTH hypersekretion. Specifika stimulatorer av utsöndringen av ACTH, vasopressin och insulin hypoglykemi när Nelson syndrom avsevärt öka graden av ACTH, avslöjar ACTH hypoglykemi betydande reserver - högre än med Cushings sjukdom. Det visade att receptorerna inte fungerar i normal hypofys vävnad, som finns i dess ACTH-producerande tumörer, somatostatin och därmed inte påverkar utsöndringen av ACTH i en frisk person, minskar utsöndring hos patienter med Nelson syndrom.

[4], [5], [6], [7], [8]

Patogenes

Patogenes syndrom är direkt relaterad till ökad produktion av ACTH av hypofysen, extraadrenal dess effekt på melanocyter och andra kortikosteroider metabolism. Till exempel, när Nelson ACTH-syndrom påverkar pigmentering av huden och slemhinnor. Effekt på melanocyter beroende på närvaron i molekylen av ACTH aminosyrarester, vars sekvens är gemensam för både ACTH molekyl och en molekyl av alfa-MSH. En viktig roll i utvecklingen av hyperpigmentering och distribution inverkan på melanocyter i syndromet av Nelson hör också lipotropina beta och alfa-MSH.

Förutom förmågan att påverka pigmentering har ACTH, som visas i experimentet, lipolytisk aktivitet, en hypoglykemisk effekt på grund av ökad utsöndring av insulin. I experimentella studier har det också visats att minne, beteende, konditionerade reflexer och träning av försöksdjur beror på ACTH eller dess fragment.

ACTH: s påverkan på kortikosteroids perifer metabolism hör också till ACTH-åtgärden inom adrenalitet. Utnämning ACTH friska människor åtföljs av en ökning av kortisol ämnesomsättning, aldosteron, deoxikortikosteron. Patienter med ACTH syndrom Nelson minskar bindningen av kortisol och dess metaboliter och accelererar halveringstiden av kortikosteroider och är involverad i omfördelningen av steroider i kroppen. Under inverkan av ACTH reducerade hastigheten för bildning med glukuronsyra metaboliter av föreningarna och ökar med svavelsyra. Omställningsgraden av kortisol till 6-beta-oxikortisol ökar också, och halveringstiden för kortisol reduceras. Sålunda förklarar extraadrenal effekten av ACTH, som orsakar accelererad metabolism av glukokortikoid och mineralkortikoidreceptorer hormoner, det ökade behovet hos patienter med syndromet av Nelson i syntetiska analoger av hormonerna för att kompensera för binjureinsufficiens.

Bildandet av testikulära, paratestulära och parovariella tumörer är också direkt relaterat till den binjursmedierade ACTH-åtgärden i Nelson's syndrom. Utvecklingen av den neoplastiska processen sker som en följd av långvarig stimulering av ACTH på de sexuella körlarnas steroid-utsöndrande celler. I den paratestulära tumören detekterades sekretion av kortisol, vilken kontrollerades av ACTH. En minskning av dess nivå av ciprohyptacin resulterade i en minskning av produktionen av kortisol. Paraovarial tumör orsakade viriellt syndrom hos patienten på grund av syntesen av androgener, huvudsakligen testosteron. Testosteronnivåer beroende på graden av utsöndring av ACTH: dexametason minskade och ökade med exogen hormon administration. Tumörer könskörtlar, testiklar och äggstockar hos Nelson syndrom liknande kliniska manifestationer och syntes av hormoner från de gonads tumörer hos patienter med kongenital adrenal hyperplasi beroende på hypersekretion av ACTH förlängas.

Den ackumulerade data om effekten av olika substanser på kortikotropa celler tyder på att den funktionella aktiviteten hos hypofyser hos patienter med Nelson's syndrom bestäms av hypotalamiska och centrala influenser.

Nekropsi

Med Nelson's syndrom har 90% av patienterna ett kromofobt adenom i hypofysen, vilket nästan inte skiljer sig från strukturen från tumörer som uppträder i Itenko-Cushing-sjukdomen. Den enda skillnaden är frånvaron i adenohypofysen av Krukov-cellerna, som är karakteristiska för hyperkorticism. Ockifferentierade adenom med mucoida celler beskrivs också. Användningen av moderna metoder - elektronmikroskopi och immunhistokemi - har visat att båda typerna av tumörer består av kortikotropa celler. I ljusmikroskopi finns huvudsakligen stjärnformade celler; deras kärnor är väl uttalade. Cellerna bildar strängar omgivna av kapillärer. Elektronmikroskopi visar huvudsakligen tumörkortikotrofer med en uttalad Golgi-apparat, många små mitokondrier, ofta oregelbundna i form. Lysosomer detekteras i många celler. Med Nelson's syndrom är de flesta kortikotropin godartade, maligna är sällsynta.

[9], [10], [11]

Symtom nelson's syndrom

Kliniska manifestationer av Nelson syndrom består av följande symtom: progressiv hyperpigmentering av huden, kronisk binjurebarksvikt, ACTH-producerande tumör i hypofysen - kortikotropinomy, ögon och neurologiska sjukdomar. Syndromet utvecklas hos patienter med BIC vid olika tidsintervall efter bilateral total adrenalektomi, från flera månader till 20 år. Syndromet uppträder vanligen vid en ung ålder i 6 år efter operationen.

Hyperpigmentering av huden är ett patognomonsymptom för Nelson's syndrom. Oftast är detta det första tecknet på sjukdomen, och ibland är det den enda manifestationen av sjukdomen under lång tid (med långsamt växande hypofysmikroadenom). Fördelningen av pigmentet i huden sker på samma sätt som i Addisons sjukdom. Betydligt färgad hud i färg av solbränna på öppna delar av kroppen och friktionsställen: ansikte, nacke, händer, på bältet, i axillärområdena. Det är karakteristisk färgning av slemhinnorna i munhålan och anus som fläckar. Den markerade pigmenteringen noteras i de postoperativa suturerna. Utvecklingen av melasma i Nelson syndrom beror på utsöndringen av ACTH och beta-lipotropin. Det finns en korrelation mellan graden av melasma och innehållet av ACTH i plasma. Hos patienter med svart hudton och mörk lila färg på slemhinnorna var ACTH-halten mer än 1000 ng / ml. Hyperpigmentering, uttryckt endast på platserna för gritting och postoperativa suturer, åtföljs av en ökning av ACTH till 300 mg / ml. Melasma i Nelson syndrom kan minskas avsevärt mot bakgrund av adekvat ersättningsbehandling med kortikosteroider och intensifieras mot dekompensering. Utan behandling som syftar till att minska hypofysens sekretoriska aktivitet och normalisera frisättningen av ACTH elimineras inte hyperpigmentering.

Binyreinsufficiens i Nelson's syndrom är märkt av en labil kurs. Patienterna behöver stora doser glukos- och mineralokortikoidläkemedel. Behovet av stora doser av hormoner för att kompensera för metaboliska processer är förknippad med ökad nedbrytning av de introducerade syntetiska hormonerna som påverkas av hypersekretion av ACTH genom kortikotrofinom. Biverkningsinsufficiens i Nelson's syndrom dekompenseras mycket oftare utan uppenbar anledning och åtföljs av utvecklingen av små och stora kriser. Vid små kriser lider patienter av svaghet, förvärrad aptit, ledvärk och sänkning av blodtrycket. Stora kriser kan uppstå plötsligt: illamående, kräkningar, lös avföring, buksmärta, uttalad adynamia, smärta i musklerna, lederna. Arteriellt tryck minskar, kroppstemperaturen stiger ibland till 39 ° C, det finns en takykardi.

Med krisen av binjurinsufficiens hos patienter med Nelson's syndrom, får blodtrycket inte minska, men öka. Om abdominala symptom dominerar under en kris kan de betraktas som utvecklingen av en "akut buk". Detta leder till diagnostiska fel och felaktig behandlingstaktik. Förhöjt eller normalt blodtryck som detekterats under en kris hos patienter med Nelson's syndrom leder också ibland till ett diagnostiskt fel och felaktig medicinsk taktik. Hydrokortisonacetat och deoxikortikosteron (Dox) Parenteral ersättningsterapi snabbt eliminerar symptomen på "akut buk", leder till normalisering av blodtryck och hjälper till att undvika onödiga kirurgiska ingrepp.

I Nelson's syndrom finns neurologiska symptom som är karakteristiska för patienter med kortikotropinom som har progressiv tillväxt och sträcker sig bortom den turkiska sadeln. Det mest karakteristiska är det chiasmatiska syndromet. Samtidigt utvecklas biotemporal hemianopsi och primäratrofi av optiska nerver av olika grad av svårighetsgrad. I vissa fall förekommer bitemporal hemianopsi också i endosyellära adenomer på grund av nedsatt blodflöde i chiasmen. Senare förändringar utvecklas på fundus, vilka uttrycks i form av atrofi av nipplarna i de optiska nerverna. Som ett resultat av detta minskar synskärpan, och ibland observeras dess fullständiga förlust.

Neuropsykiatriska förändringar karakteristiska Nelson syndrom, relaterade både till staten av binjurebarksvikt ersättning och storleken och placeringen av tumören och förbättrad hypofys ACTH nivå. Resultaten av den neurologiska undersökningen av 25 patienter med syndromet av Nelson på kliniken av institutet för experimentell endokrinologi och Hormone kemi (IIEiHG) RAMS Dr. Med. VM Prikhozhan fick anteckna ett antal kliniska egenskaper. I psyko neurologiska status hos patienter med Nelsons syndrom i motsats till kontrollgruppen av patienter efter bilateral total adrenalektomi befanns öka astenofobicheskogo och astenodepressivnyh syndrom, liksom uppkomsten av neurotiska symptom. Hos många patienter på grund av Nelson's syndrom fanns det en uttalad känslomässig instabilitet, en minskning av humörbakgrunden, ångest, misstänksamhet.

Med kortikotropin, som orsakar Nelson's syndrom, är spontana blödningar till tumören möjliga. Som ett resultat av en tumörinfarkt detekteras en minskning eller normalisering av ACTH-sekretion. Överträdelser från utsöndringen av andra tropiska hormoner upptäcktes inte. När blödning hos patienter med tumör i hypofysen härrör från neurologiska symtom skriver oftalmoplegi (ensidig oculomotor nerv pares) och svår binjurebarksvikt. En ökning av dosen av hydrokortison och DOXA ledde till normalisering av oculomotorisk nervfunktion, försvinnandet av ptos och reduktionen av melasma.

När tumören når en stor storlek har patienterna neurologiska symtom på sjukdomen, beroende på tumörtillväxtens riktning. Under antesellär proliferation detekteras smärta och psykiska störningar, paraselyma lesioner av III, IV, V och VI par av kraniala nerver uppträder. Med tumörens tillväxt uppåt, i kaviteten i den tredje ventrikeln är det allmänt cerebrala symtom.

Studien av hjärnans elektriska aktivitet hos patienter med syndromet av Nelson utförs på ett sjukhus IEEiHG RAMS senior forskare GM Frenkel. Dynamiken hos elektroencefalogramet observerades i 6-10 år hos 14 patienter med Isenko-Cushings sjukdom före och efter uppkomsten av Nelson syndrom. Hypofysörer påvisades hos 11 patienter. Nelson's syndrom diagnostiserades 2-9 år efter avlägsnande av binjurarna. Före operationen och 0,5-2 år senare observerades en markerad alfaaktivitet på EEG med ett svagt svar på ljus och ljud stimuli. Spårning dynamiken i EEG i över 9 år, fann den att majoriteten av patienter med postoperativ syndrom Nelson EEG funktioner visas, vilket indikerar ökad aktivitet i hypotalamus, innan röntgen visade en tumör i hypofysen. Vid inspelningen under denna period registreras en högamplitud alfytym, bestrålning över alla ledningar, ibland i form av utsläpp. När tumören ökar i storlek visas specifika register i form av 6-vågutsläpp, mer uttalade i de främre lederna. Uppgifterna om ökningen i hjärnans elektriska aktivitet hos patienter med Nelsons syndrom bekräftas av det faktum att avbrott i "feedback", uppstår när avlägsnandet av binjurarna hos patienter med Cushings sjukdom, vilket leder till en okontrollerad ökning av aktiviteten hos hypotalamus-hypofys systemet. Nelson syndrom diagnos göras på grundval av förekomst i patienter efter bilateral adrenalektomi totala hud hyperpigmentering, ändrar labil nadpochechnikovoynedostatochnosti flödes sella struktur och detektering av en hög halt av ACTH i plasma. Klinisk uppföljning av patienter med Isenko-Cushings sjukdom som genomgått borttagning av binjurarna möjliggör tidigare erkännande av Nelson's syndrom.

Ett tidigt tecken på melasma är den ökade pigmenteringen på nacken i form av ett "halsband" och ett symptom på "smutsiga armbågar", pigmentets avlagring i postoperativa suturer.

Den labila kursen av binjurinsufficiens är karakteristisk för de flesta patienter med Nelson's syndrom. Stora doser gluko- och mineralokortikoider krävs för att kompensera för metaboliska processer. Perioden för återhämtning från olika sammanhängande sjukdomar är längre och tyngre än hos patienter efter borttagning av binjuren utan Nelson's syndrom. Har svårt i ersättning av binjurebarksvikt, ett ökat behov av mineralkortikoidreceptorer hormoner finns också tecken på Nelsons syndrom hos patienter efter adrenalektomi om Cushings sjukdom.

Diagnostik nelson's syndrom

Ett viktigt kriterium vid diagnosen Nelson's syndrom är bestämningen av ACTH i plasma. En ökning i nivå på morgonen och på natten är högre än 200 pg / ml är karakteristisk för utvecklingen av kortikotropinom.

Diagnos av en hypofysör i Nelson's syndrom är svår. Cortikotropinom är ofta mikroadenom och för länge, belägen inuti den turkiska sadeln, stör inte strukturen. Med små adenom i hypofysen i Nelson syndrom ligger den turkiska sadeln på normens övre gräns eller något ökad. I dessa fall tillåter en detaljerad undersökning av laterala kraniogrammer och röntgenbilder med direkt förstoring, liksom tomografisk undersökning, att man känner igen tidiga symtom på utvecklingen av hypofysen. Diagnos av hypofysens utvecklade och stora adenom är inte svårt. Hypofysen som utvecklar adenomen karakteriseras vanligtvis av en ökning av storleken på den turkiska sadeln, rätning, gallring eller förstöring av väggarna. Förstörelsen av kilformade processer, fördjupning av sadelns botten, indikerar en växande tumör i hypofysen. Med en stor tumör finns en ökning av ingången till den turkiska sadeln, förkortning av kilformade processer, d.v.s. Symptom uppträder som är karakteristiska för tumörens supra-, ante-, retro- och introsellära plats. I tillämpningen av ytterligare tekniker (tomografi i pneumoencephalography, cavernous sinus venografi och datortomografi ) kan erhålla mer exakta data om status och placeringen av sella hypofystumörer bortom.

I diagnosen Nelson's syndrom är ögontillsyn, neurofysiologiska och neurologiska studier av patienter av stor betydelse. Förändringar i fundus, nedsatt sidovy, minskad svårighetsgrad tills fullständig förlust, ptos i övre ögonlocket är karakteristiska för patienter med Nelson's syndrom. Graden av synskador är en viktig faktor vid valet av adekvat terapi. Elektroencefalografiska studier kan i vissa fall hjälpa till att diagnostisera Nelson's syndrom tidigt.

[12], [13]

Differentiell diagnos

I Nelson's syndrom bör en diagnos göras med Itenko-Cushing-syndromet som orsakas av en ektopisk tumörsöndrande ACTH. Dessa tumörer, både det icke-endokrina systemet och de endokrina körtlarna, producerar ACTH, vilket leder till hyperplasi av binjurskortet och utveckling av Itenko-Cushing-syndromet. Ofta är ektopiska tumörer små i storlek, och deras placering är svår att diagnostisera. Itenko-Cushing-syndromet i en ektopisk tumör åtföljs av hyperpigmentering av huden och fortsätter med en svår hyperkorticismsklinik. Patienternas tillstånd efter borttagning av binjuren förbättras. Men tumörens tillväxt, ektopisk i något organ, fortskrider, innehållet i ACTH ökar, och hyperpigmenteringen ökar.

Särskilt svårt är differentialdiagnosen mellan Nelson's syndrom och den ektopiska tumören efter bilateral adrenalektomi, om det inte finns tillräckliga bevis på en hypofysör. I dessa fall borde en grundlig klinisk och datorundersökning utföras för att hitta platsen för ektopisk tumör. Oftast finns dessa tumörer i bronkier, mediastinum (tymom, kemodektomi), bukspottkörtel och sköldkörtel.

ACTH-plasmanhalten i ektopiska tumörer som härrör från Itenko-Cushing-syndromet har ökats i samma utsträckning som i Nelson's syndrom.

Behandling nelson's syndrom

Behandlingen av Nelson's syndrom syftar till att kompensera kronisk bihålsinsufficiens och påverka hypotalamus-hypofyssystemet. För att behandla syndromet används olika metoder som undertrycker sekretionen av ACTH och förhindrar tillväxt och utveckling av kortikotropinom. Medicinsk behandling, strålning på hypofysen och kirurgisk avlägsnande av tumören används.

Av de läkemedel som används i läkemedelsterapi, har en suppressiv effekt på utsöndringen av ACTH serotonin blockerare - Cyproheptadin, dopamin sekre stimulator - bromokriptin och Konvuleks (natriumvalproat) som undertrycker produktionen av ACTH genom att öka syntesen av gamma-aminosmörsyra (GABA) i hypotalamus.

Av strålningsmetoder för behandling används för närvarande olika typer av fjärrbestrålning, liksom interstitiella sådana. Den första innefattar bestrålning med gammastrålar, en protonstråle. Interstitialmetoden uppnår delvis förstörelse av hypofysen genom att använda olika radioaktiva källor, ⁹⁰ It eller ¹⁹⁸ Au, vilka injiceras direkt i hypofysen.

Medicin och strålterapi används vid behandling av patienter med hypofysör som inte sträcker sig utöver den turkiska sadeln och används inte för större tumörer. Dessutom är indikationer för läkemedels- och strålterapi återfall eller en partiell terapeutisk effekt av den kirurgiska behandlingsmetoden. Bestrålningen med en protonstråle ledde till en minskning av pigmentering och en minskning av sekretionen av ACTH. Införandet av ⁹⁰ It eller ¹⁹⁸ Au i kaviteten i den turkiska sadeln gav positiva resultat i alla patienter i kontrollgruppen bestående av 8 personer.

Vid IEEiHHII RAMS-kliniken bestrålades 29 patienter med Nelson's syndrom med gammastrålar i en dos av 45-50 Gy. Efter 4-8 månader visade 23 av dem en minskning av hyperpigmentering av huden, och 3 melanoderma försvann helt. En viktig reflektion av den positiva effekten av bestrålning var eliminering av den allvarliga labila kursen av binjurinsufficiens som är karakteristisk för obehandlat Nelson-syndromet. I de återstående tre patienterna observerades ytterligare progressiv tillväxt av hypofysen i frånvaro av effekten av behandling.

En operativ metod för avlägsnande av kortikotropin används i både mikroadenom och stora tumörer. Nyligen har en metod för mikrokirurgisk ingrepp med transfenoid tillgång blivit utbredd. Denna metod används för att tumörer växer ner. Med stora, invasiva, växande tumörer i hypofysen använder patienter med Nelson's syndrom gränsöverskridande tillgång. Resultaten av kirurgisk behandling med små tumörer är bättre än med adenomer med vanlig tillväxt. Trots det faktum att den mikrokirurgiska tekniken i de flesta fall ger fullständig avlägsnande av patologisk vävnad, efter applicering av den operativa metoden finns det återfall av sjukdomen.

Ofta, vid behandling av Nelson's syndrom krävs kombinerad terapi. I avsaknad av sjukdomens eftergift efter strålbehandling, föreskrivs cyproheptadin, parlodel och convullex. Om det inte är möjligt att ta bort tumören fullständigt kirurgiskt, används hypofysbestrålning eller läkemedel som undertrycker sekretionen av ACTH.

Förebyggande

De flesta författare erkänner att det är lättare att förhindra utvecklingen av syndromet och större tumörer än att behandla Nelson-syndromet med vanliga processer utanför den turkiska sadeln. Preliminär strålbehandling på hypofysområdet hos patienter med Isenko-Cushings sjukdom, enligt majoriteten av författarna, hindrar inte utvecklingen av syndromet. För att förhindra oavsett pre-bestrålning av hypofysen med Cushings sjukdom efter bilateral total adrenalektomi är nödvändigt att genomföra en årlig radiografisk studie av Sella, synfält och innehållet i ACTH i blodplasma.

[14], [15], [16], [17], [18], [19],

Prognos

Sjukdomens prognos beror på dynamiken hos hypofysadenom och graden av kompensation för binjurinsufficiens. Med den långsamma utvecklingen av tumörprocessen och kompensation av binjurinsufficiens kan patientens tillstånd under en längre tid vara fortsatt tillfredsställande.

Nästan alla har funktionshinder. Det är nödvändigt att övervaka endokrinologen, neurologen och ögonläkaren.

[20], [21], [22],