Akut läkemedelsinducerad hepatit

Akut läkemedelsinducerad hepatit utvecklas endast hos en liten andel av patienterna som tar läkemedlen och uppstår ungefär 1 vecka efter behandlingsstart. Sannolikheten för att utveckla akut läkemedelsinducerad hepatit är vanligtvis omöjlig att förutsäga. Den beror inte på dosen, utan ökar vid upprepad användning av läkemedlet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Isoniazid

Allvarlig leverskada har beskrivits hos 19 av 2231 friska anställda som ordinerades isoniazid på grund av ett positivt tuberkulintest. Symtom på skada uppstod inom 6 månader efter att läkemedlet påbörjats; gulsot utvecklades hos 13 patienter och 2 patienter dog.

Efter acetylering omvandlas isoniazid till hydrazin, varifrån en kraftfull acetylerande substans bildas under inverkan av lyserande enzymer, vilket orsakar nekros i levern.

Den toxiska effekten av isoniazid förstärks vid samtidig användning med enzyminducerare, såsom rifampicin, samt alkohol, anestetika och paracetamol. Dödligheten ökar avsevärt när isoniazid kombineras med pyrazinamid. Samtidigt saktar PAS ner enzymsyntesen och detta förklarar kanske den relativa säkerheten hos kombinationen av PAS och isoniazid som tidigare använts för att behandla tuberkulos.

Hos personer som är "långsamma" acetylatorer är aktiviteten hos enzymet N-acetyltransferas reducerad eller saknas. Det är okänt hur förmågan att acetylera påverkar isoniazids hepatotoxicitet, men det har fastställts att hos japaner är "snabba" acetylatorer mer känsliga för isoniazid.

Leverskador kan uppstå med deltagande av immunmekanismer. Allergiska manifestationer observeras dock inte, och frekvensen av subklinisk leverskada är mycket hög - från 12 till 20 %.

Under de första 8 veckorna av behandlingen observeras ofta en ökning av transaminasaktiviteten. Den är vanligtvis asymptomatisk, och även vid fortsatt administrering av isoniazid minskar deras aktivitet därefter. Transaminasaktiviteten bör dock bestämmas före och efter behandlingsstart efter 4 veckor. Om den ökar upprepas testerna med 1 veckas intervall. Om transaminasaktiviteten fortsätter att öka bör läkemedlet sättas ut.

Kliniska manifestationer

Svår hepatit utvecklas oftast hos personer över 50 år, särskilt hos kvinnor. Efter 2–3 månaders behandling kan ospecifika symtom uppstå: anorexi och viktminskning. Gulsot utvecklas efter 1–4 veckor.

Efter att man avslutat läkemedlet försvinner hepatiten vanligtvis snabbt, men om gulsot utvecklas når dödligheten 10 %.

Hepatitens svårighetsgrad ökar avsevärt om läkemedlet fortsätter efter att kliniska manifestationer eller ökad transaminasaktivitet utvecklats. Om mer än 2 månader har gått sedan behandlingsstart är hepatiten allvarligare. Undernäring och alkoholism förvärrar leverskador.

Leverbiopsi visar akut hepatit. Fortsatt användning av läkemedlet främjar övergången från akut hepatit till kronisk. Utsättning av läkemedlet förhindrar tydligen ytterligare progression av lesionen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampicin

Rifampicin används vanligtvis i kombination med isoniazid. Rifampicin i sig kan orsaka mild hepatit, men det uppträder vanligtvis som en manifestation av en allmän allergisk reaktion.

Metyldopa

Under behandling med metyldopa har en ökning av transaminasaktiviteten, som vanligtvis försvinner även vid fortsatt användning av läkemedlet, beskrivits i 5% av fallen. Denna ökning kan bero på en metabolits verkan, eftersom metyldopa kan omvandlas till ett kraftfullt aryleringsmedel i humana mikrosomer.

Dessutom är immunmekanismer för läkemedels hepatotoxicitet möjliga i samband med aktivering av metaboliter och produktion av specifika antikroppar.

Lesionen observeras oftare hos postmenopausala kvinnor som tar metyldopa i mer än 1–4 veckor. Hepatit utvecklas vanligtvis under de första 3 månaderna av behandlingen. Hepatit kan föregås av kortvarig feber. Leverbiopsi visar bryggbildning och multilobulär nekros. I det akuta skedet är dödlig utgång möjlig, men patienternas tillstånd förbättras vanligtvis efter att läkemedlet avslutats.

Andra blodtryckssänkande läkemedel

Metabolismen av andra blodtryckssänkande läkemedel, såsom debrisokin, bestäms av genetisk polymorfism av cytokrom P450-II-D6. Hepatotoxicitet av metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol och hydralazinderivat har fastställts.

Enalapril (en ACE-hämmare) kan orsaka hepatit med eosinofili. Verapamil kan också orsaka en reaktion som liknar akut hepatit.

Halotan

Leverskador orsakade av halotan är mycket sällsynta och är antingen milda, manifesterade endast av en ökning av transaminasaktivitet, eller fulminanta (vanligtvis hos patienter som redan exponerats för halotan).

Mekanism

Hepatotoxiciteten hos produkterna från reduktionsreaktioner ökar med hypoxemi. Produkterna från oxidationsreaktioner är också aktiva. Aktiva metaboliter orsakar lipidperoxidation och inaktivering av enzymer som säkerställer läkemedelsmetabolism.

Halotan ackumuleras i fettvävnad och utsöndras långsamt; halotanhepatit utvecklas ofta i samband med fetma.

Med tanke på utvecklingen av halotanhepatit, som regel, vid upprepad administrering av läkemedlet, såväl som feberns natur och utvecklingen av eosinofili och hudutslag i vissa fall, är det möjligt att anta att immunförsvaret är involverat. Vid halotanhepatit detekteras specifika antikroppar mot levermikrosomala proteiner i serum, vilka binder halotanmetaboliter.

Ökad lymfocytcytotoxicitet observeras hos patienter och deras familjemedlemmar. Den extrema sällsyntheten av fulminant hepatit tyder på att predisponerade individer kan biotransformera läkemedlet genom en ovanlig mekanism och/eller ha en patologisk vävnadsreaktion mot polära halotanmetaboliter.

Kliniska manifestationer

Hos patienter som genomgår upprepad halotananestesi utvecklas halotanhepatit betydligt oftare. Risken är särskilt hög hos överviktiga äldre kvinnor. Leverskador är också möjliga hos barn.

Om en toxisk reaktion utvecklas vid den första administreringen av halotan, uppstår feber, vanligtvis med frossa, åtföljd av sjukdomskänsla, ospecifika dyspeptiska symtom och smärta i övre högra kvadranten av buken, tidigast 7 dagar (från 8 till 13 dagar) efter operationen. Vid upprepad halotananestesi noteras en temperaturökning 1–11 dagen efter operationen. Gulsot utvecklas strax efter febern, vanligtvis 10–28 dagar efter den första administreringen av halotan och 3–17 dagar vid upprepad halotananestesi. Tidsintervallet mellan feber och uppkomsten av gulsot, ungefär lika med 1 vecka, är av diagnostiskt värde och gör det möjligt att utesluta andra orsaker till postoperativ gulsot.

Antalet vita blodkroppar är vanligtvis normalt, med enstaka eosinofili. Serumbilirubinnivåerna kan vara mycket höga, särskilt i dödliga fall, men hos 40 % av patienterna överstiger de inte 170 μmol/L (10 mg%). Halotanhepatit kan också förekomma utan gulsot. Transaminasaktiviteten liknar den som ses vid viral hepatit. Serumaktiviteten av alkaliskt fosfatas kan ibland öka signifikant. Dödligheten ökar signifikant vid gulsot. En studie fann att 139 (46 %) av 310 patienter med halotanhepatit dog. Om koma utvecklas och IIb-nivåerna ökar signifikant finns det praktiskt taget ingen chans till återhämtning.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Förändringar i levern

Leverförändringar behöver inte skilja sig från de som är karakteristiska för akut viral hepatit. Läkemedelsetiologi kan misstänkas baserat på leukocytinfiltration av sinusoider, förekomst av granulom och fettförändringar. Nekros kan vara submassiv och konfluent eller massiv.

Dessutom kan mönstret av leverskador under den första veckan överensstämma med direkt skada från metaboliter med massiv nekros av hepatocyter i zon 3, som täcker två tredjedelar eller mer av varje acinus.

Om det finns den minsta misstanke om, även en mild reaktion, efter den första halotananestesin, är återinförande av halotan otillåtet. Innan någon annan anestesi administreras bör patientens sjukdomshistoria noggrant analyseras.

Upprepad halotananestesi får ges tidigast 6 månader efter den första. Om operation krävs före denna period bör ett annat anestesimedel användas.

Enfluran och isofluran metaboliseras i mycket mindre utsträckning än halotan, och deras dåliga löslighet i blodet resulterar i att de utsöndras snabbt i utandningsluften. Följaktligen bildas färre toxiska metaboliter. Vid upprepad användning av isofluran har dock utveckling av FPN noterats. Även om fall av leverskador har beskrivits efter administrering av enfluran, är de fortfarande extremt sällsynta. Trots deras höga kostnad är dessa läkemedel att föredra framför halotan, men de bör inte användas med korta intervall. Efter halotanhepatit kvarstår antikroppar som kan "igenkänna" enflurans metaboliter. Att ersätta halotan med enfluran under upprepad anestesi kommer därför inte att minska risken för leverskador hos patienter med predisposition.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketokonazol (nizoral)

Kliniskt signifikanta leverreaktioner under behandling med ketokonazol är mycket sällsynta. Reversibla ökningar av transaminasaktivitet observeras dock hos 5–10 % av patienterna som tar detta läkemedel.

Lesionen observeras huvudsakligen hos äldre patienter (medelålder 57,9 år), oftare hos kvinnor, vanligtvis vid en behandlingstid på mer än 4 veckor; användning av läkemedlet i mindre än 10 dagar orsakar inte en toxisk reaktion. Histologisk undersökning avslöjar ofta kolestas, vilket kan orsaka dödsfall.

Reaktionen är idiosynkratisk men inte immunmedierad, eftersom feber, utslag, eosinofili eller granulomatos sällan förekommer. Två dödsfall har rapporterats på grund av massiv levernekros, främst av acinus i zon 3.

Hepatotoxicitet kan också vara karakteristisk för mer moderna svampdödande medel - flukonazol och itrakonazol.

Cytostatika

Hepatotoxiciteten hos dessa läkemedel och VOB har redan diskuterats ovan.

Flutamid, ett antiandrogenläkemedel som används för att behandla prostatacancer, kan orsaka både hepatit och kolestatisk gulsot.

Akut hepatit kan orsakas av cyproteron och etoposid.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Läkemedel som påverkar nervsystemet

Takrin, ett läkemedel som används för att behandla Alzheimers sjukdom, orsakar hepatit hos upp till 13 % av patienterna. Ökad transaminasaktivitet, vanligtvis inom de första 3 månaderna av behandlingen, observeras hos hälften av patienterna. Kliniska manifestationer är sällsynta.

När läkemedlet sätts ut minskar transaminasaktiviteten, och när det återupptas överstiger den vanligtvis inte normen, vilket tyder på möjligheten av leveranpassning till takrin. Inga fall av dödsfall på grund av läkemedlets hepatotoxiska effekt har beskrivits; transaminasaktiviteten bör dock övervakas under de första 3 månaderna av takrinbehandling.

Pemolin, ett centralstimulerande medel som används till barn, orsakar akut hepatit (troligen på grund av en metabolit) som kan vara dödlig.

Disulfiram, som används för att behandla kronisk alkoholism, orsakar akut hepatit, ibland dödlig.

Glafenin. Leverreaktionen mot detta smärtstillande medel utvecklas inom 2 veckor till 4 månader efter behandlingsstart. Kliniskt liknar den reaktionen mot cinkofen. Av de 12 patienterna med en toxisk reaktion mot glafenin dog 5.

Klozapin: Detta läkemedel som används för att behandla schizofreni kan orsaka FP.

Nikotinsyrapreparat med förlängd frisättning (niacin)

Nikotinsyrapreparat med förlängd frisättning (till skillnad från kristallina former) kan ha en hepatotoxisk effekt.

En toxisk reaktion utvecklas 1–4 veckor efter behandlingsstart vid en dos på 2–4 mg/dag, manifesterar sig som psykos och kan vara dödlig.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Symtom på akut läkemedelsinducerad hepatit

Under den preikteriska perioden uppträder ospecifika symtom på skada i mag-tarmkanalen, vilka observeras vid akut hepatit. Detta följs av gulsot, åtföljd av missfärgad avföring och mörk urin, samt en förstorad och smärtsam lever. Biokemiska tester visar ökad aktivitet av leverenzymer, vilket indikerar förekomst av hepatocytcytolys. Nivån av γ-globuliner i serum ökar.

Hos patienter som tillfrisknar börjar serumbilirubinnivån att minska från 2:a till 3:e veckan. Vid ett ogynnsamt förlopp krymper levern och patienten dör av leversvikt. Dödligheten bland personer med en fastställd diagnos är hög - högre än bland patienter med sporadisk viral hepatit. Vid utveckling av leverprekom eller koma når dödligheten 70 %.

Histologiska förändringar i levern behöver inte skilja sig på något sätt från bilden som observeras vid akut viral hepatit. Vid måttlig aktivitet detekteras brokig nekros, vars zon expanderar och diffust kan täcka hela levern med utvecklingen av dess kollaps. Bryggnekros utvecklas ofta; inflammatorisk infiltration uttrycks i varierande grad. Ibland utvecklas kronisk hepatit därefter.

Mekanismen bakom sådan leverskada kan antingen vara den direkta skadliga effekten av toxiska läkemedelsmetaboliter eller deras indirekta verkan, när dessa metaboliter, som fungerar som haptener, binder till cellproteiner och orsakar immunskador på levern.

Läkemedelsinducerad hepatit kan orsakas av många läkemedel. Ibland upptäcks denna egenskap hos ett läkemedel efter att det har marknadsförts. Information om enskilda läkemedel finns i särskilda manualer. Toxiska reaktioner på isoniazid, metyldopa och halotan beskrivs i detalj, även om de kan förekomma med andra läkemedel. Varje enskilt läkemedel kan orsaka flera typer av reaktioner, och manifestationer av akut hepatit, kolestas och allergisk reaktion kan kombineras.

Reaktionerna är vanligtvis allvarliga, särskilt om medicineringen inte avbryts. Levertransplantation kan krävas om FPN utvecklas. Effekten av kortikosteroider har inte bevisats.

Akut läkemedelsinducerad hepatit är särskilt vanlig hos äldre kvinnor, medan den är sällsynt hos barn.