Syndrom av immundysregulering, polyendokrinopati, enteropati (IPEX)

X-bunden immun dysreglering syndrom, malabsorption och poliendokrinopatii (Immunodysregiilation, polyendokrinopati och enteropati, X-Linked - IPEX) är en allvarlig sällsynt sjukdom. För första gången beskrevs det för mer än 20 år sedan i en stor familj, där könsbunden arv avslöjades.

Patogenes av X-länkt syndrom av immundysregulering, polyendokrinopati och enteropati

Det visades att IPEX utvecklas som ett resultat av dysreglering av CD4 + -celler fungerar som att öka aktiviteten hos T-celler och överproduktionen tsitokinon. IPEX-modellen är "Scurfy" -musen (sf). Sjukdom hos dem är X-kopplad och kännetecknas av hudlesioner, försenad utveckling, progressiv anemi, trombocytopeni, leukocytos, lymfadenopati, hypogonadism, infektioner, diarré, gastrointestinal blödning, kakexi, och tidig död. När immunologiska studier avslöjade ökad aktivitet av CD4 + -celler att hyperproduktion av cytokiner (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y, och TNF-a). Under 2001 detekterades mössen hos genen f0xr3 i möss. Denna gen kodar för ett protein-scurfin, som är involverat i reglering av gentranskription.

F0xp3-genen som är ansvarig för utvecklingen av IPEX är mappad till Xp11.23-Xq13.3 nära WASP-genen. Det uttrycks specifikt av CD4 + CD25 + regulatoriska T-celler. Hos patienter med IPEX har mutationer av denna gen identifierats.

Normalt genomgår autoreaktiva T- och B-celler rippeleliminering under mognad. Tillsammans med passiva mekanismer för autotolerans undertrycker regulatoriska CD4 + T-celler (Tia-celler), vilka stöder perifer autotolerans, aktivering och expansion av autoreaktiva T-lymfocyter i denna process. De flesta uttrycker CD4 + Tr-celler formellt CD25.

F0xp3-genen som kodar för ett scurfinprotein som hämmar transkription uttrycks specifikt på CD25 + CD4 + -celler i tymus och periferi. CD25 + CD4 + Tr-celler är en population av funktionellt mogna lymfocyter som känner igen ett stort antal "egna" och "främmande" antigener. Frånvaron av Tr i thymus leder till utvecklingen av autoimmuna sjukdomar. Det visas att CD25 + CD4 + perifer blod T-celler uttrycker f0xp3 och kan undertrycka aktivering och expansion av andra T-celler. Aktivering av CD25-CD4 + T-celler genom TCR-stimulering inducerar uttryck f0xp3, en f0xp3 + CD25- CD4 + T-celler har en samma-suppressiv aktivitet som CD25 + CD4 + TrCD25-Tr-celler kan bli CD25 + efter stimulering med antigen.

Symtom på X-länkt syndrom av immundysregulering, polyendokrinopati och enteropati

De viktigaste symptomen på syndrom X-kopplad immun dysreglering och poliendokrinopatii är edokrinopatii enteropati, celiaki negativa enteropati, eksem, autoimmun hemolytisk anemi. Kliniska manifestationer utvecklas som regel under perinatal period eller de första månaderna av livet. Enstaka fall av "försenad" IPEX (efter det första året av livet och även hos vuxna) beskrivs.

Typiskt, de första symptomen på syndrom X-kopplad immun dysreglering, poliendokrinopatii och malabsorption är diabetes typ 1 och enteropati tillgänglig sekretorisk diarré eller ileus. Hos patienter med diabetes är det svårt att uppnå euglykemi trots användningen av insulin. Orsaken till diabetes i IPEX är förstörelsen av ölceller på grund av inflammation, och inte deras agenes, som tidigare tänkt. Diarré utvecklas ibland före födelsetid och ökar alltid mot bakgrund av utfodring, vilket ofta leder till oförmåga att använda enteral näring. Användningen av aglyadindieten är i de flesta fall ineffektiva. Diarré åtföljs ofta av intestinal blödning.

Andra kliniska symptom på X-kopplad immun dysreglering syndrom, poliendokrinopatii och malabsorption förekommer främst hos patienter äldre än tre år. Såsom redan angivits ovan, de inkluderar eksem (atopisk dermatit exfoliativ eller), trombocytopeni, Coombs-positiv hemolytisk anemi, autoimmun neutropeni, lymfadenopati, hypotyreos. Hos patienter som inte lider av diabetes utvecklar ofta artrit, astma, ulcerös kolit, membranoenaya glomerulonefropatiya och interstitiell nefrit, sarkoidoe, perifer polyneuropati.

Smittsamma manifestationer (sepsis, inklusive kateterrelaterad, peritonit, lunginflammation, septisk artrit) är inte alltid en komplikation av immunosuppressiv terapi. De viktigaste patogenerna av infektioner är Enterococcus och Staphylococcus aureus. Orsakerna till ökad benägenhet för infektioner kan vara immundysreglering och / eller neutropeni. Förekomsten av enteropati och hudskador bidrar till infektion.

Tillväxthämning kan börja antatalt och kakexi är ett vanligt symptom på IPEX-syndromet. Oka utvecklas på grund av flera orsaker: enteropati, dålig kontrollerad diabetes, ökad frisättning av cytokiner.

De vanligaste orsakerna till dödsfall hos patienter är blödning, sepsis, okontrollerad diarré och komplikationer av diabetes. Dödliga utfall är ofta förknippade med vaccination, virusinfektioner och andra exogena immunostimulerande effekter.

Laboratorieindex av X-länkt syndrom av immundysregulering, polyendokrinopati och enteropati

Förhållandet av CD4 + / CD8 + subpopulationer av T-lymfocyter i perifert blod av normal hos de flesta patienter. Mängden HLA-DR + och CD25 + T-celler ökas. Proliferativ respons av lymfocyter till mitogener är något reducerad eller normal. Stimulering av lymfocyter genom mitogener in vitro leder till ökad expression av IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 och minskad expression av INF-y. I de flesta patienter, koncentrationen av serum immunoglobulin IgA, IgG och IgM-normala, endast i sällsynta fall avslöjade hypogammaglobulinemi, minskad produktion av specifika antikroppar efter vaccination, och reducerade den proliferativa aktiviteten av T-celler. Koncentrationen av IgE ökas. Eoeinofili detekteras ofta. Autoantikroppar återfinnes i de flesta patienter, denna antikropp till ö-cellerna i pankreas, insulin dekarboksilzze glutaminsyra (glutaminsyradekarboxylas - GAD), glatt muskulatur, erytrocyter, tarmepitel, gliadin, antigener njure, sköldkörtelhormon, keratinocyter.

Histologisk undersökning avslöjar atrofi i tarmslimhinnan, infiltrering av sin egen platta och submukosalskikt med inflammatoriska celler. Inflammatorisk infiltration är närvarande i många organ. I bukspottkörteln - foci av inflammation och en minskning av antalet eller frånvaron av isceller; i levern - kolestas och fettdegeneration i huden - infiltrering av immunceller och förändringar som är karakteristiska för psoriasis dysplasi; Njure - tubulointerstitiell nefrit, fokal tubulär aplasi, membranös glomerulopati och granulära immun insättningar i de glomerulära basalmembranen och tubuli.

Behandling av X-länkt syndrom av immundysregulering, polyendokrinopati och enteropati

Konstant immunsuppressiv terapi, inklusive cyklosporin A, takrolimus, kortikosteroider, infliximab och rituximab, har en positiv effekt hos vissa patienter. Långtidsanvändning av takrolimus är begränsad på grund av toxicitet. I de flesta fall, trots behandlingen, fortsätter sjukdomen att fortgå stadigt.

Stamcellstransplantation har utförts hos endast några patienter, och de tillgängliga resultaten tillåter inte att bedöma dess effektivitet i IREH-syndromet.