Medfödda neutropenier

Neutropeni definieras som en minskning av antalet cirkulerande neutrofiler i perifert blod till under 1500/mcl (hos barn i åldern 2 veckor till 1 år är den nedre gränsen för normen 1000/mcl). En minskning av neutrofiler till mindre än 1000/mcl betraktas som mild neutropeni, 500–1 000/ml – måttlig, mindre än 500 – svår neutropeni (agranulocytos).

Medfödd och förvärvad neutropeni skiljs åt.

De huvudsakliga formerna av kongenital neutropeni inkluderar två sällsynta sjukdomar associerade med en primär defekt i neutrofilproduktionen – svår kongenital neutropeni (SCN) och cyklisk neutropeni (CN). Resultaten av molekylärgenetiska studier under det senaste decenniet indikerar en gemensam genetisk defekt som ligger bakom båda sjukdomarna.

Svår medfödd neutropeni

Patogenes

Allvarlig kongenital neutropeni är ett genetiskt heterogent syndrom med ett autosomalt dominant nedärvningsmönster. Representanter för båda könen drabbas lika ofta. Den vanligaste genetiska defekten hos patienter med allvarlig neutrofil neutropeni är en mutation i ELA2-genen (lokaliserad på kromosom 19 p13.3), som kodar för neutrofil elastas ELA-2. Mutationer i denna gen detekteras också vid cyklisk neutropeni. Vid allvarlig neutrofil neutropeni förekommer mutationer längs hela BLA2-genens längd. Molekylär screening av ELA2-genen hos patienter har avslöjat cirka 30 olika mutationer. Neutrofil elastas, ett xerinproteas, finns i neutrofilernas primära granuler och syntetiseras i promyelocytstadiet. Den exakta rollen för detta enzym är fortfarande oklar, men det föreslås att promyelocyter med mutant neutrofil elastas genomgår accelererad apoptos i benmärgen.

Dessutom detekteras i sällsynta fall av SCN mutationer i GFII-generna (neutrofil elastasaktiverande faktor) och 6-CSFR-generna som kodar för G-CSF-receptorn. Kostmanns syndrom

Kostmanns syndrom är en variant av SCN som ärvs autosomalt recessivt.

År 1956 var R. Kostmann en av de första att beskriva ett fall av kongenital agranulocytos hos sex barn från ett blodsbandsäktenskap, i en svensk familj med spårbar autosomalt recessiv nedärvning av sjukdomen. Hos alla patienter var neutropeni associerad med en myelopoiesblockad i promyelocytstadiet. År 1975 publicerades en beskrivning av ytterligare 10 fall i Sverige. Hittills är endast en överlevande representant för "Kostmann-familjen" känd, där ytterligare 5 barn föddes efter 1975.

X-länkad neutropeni (XLN)

Flera fall av X-länkad neutropeni har beskrivits i litteraturen. Två av dessa patienter hade en mutation i WASP-genen, en gen som påverkas hos patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom. Intressant nog har patienter med XLN, trots mutationer i samma gen, inte trombocytopeni eller andra tecken på Wiskott-Aldrichs syndrom. Det antas att mutationen i XLIM leder till permanent aktivering av WASP-proteinet. Patogenesen för neutropeni i sig är dock okänd.

Symtom på X-länkad neutropeni

De första tecknen på svår medfödd neutropeni uppträder under de första månaderna i livet. Under nyföddhetsperioden kan episoder av omotiverad feber, lokala bakterieinfektioner i huden, subkutan vävnad, förlängd läkning av navelsåret och varig omfalit observeras. Lymfadenit och hepatosplenomegali noteras. En typisk manifestation av sjukdomen är återkommande svår ulcerös stomatit och gingivit. Patienter lider av varig otit, svåra luftvägsinfektioner, återkommande lunginflammation, lungabscesser, urinvägsinfektioner och mag-tarminfektioner. Utan adekvat behandling utvecklas svåra septiska processer, sepsis, leverabscesser och peritonit. Typiska patogener inkluderar olika stammar av Staphylococcus, Pseudomonas, E. coli och Clostridium. Förutom infektiösa manifestationer är tillväxthämning och fysisk utveckling möjlig.

Blodprover från de första månaderna i livet visar uttalad neutronepia, i de flesta fall överstiger inte neutrofilantalet 200/ml, även vid svår infektion. Monocytos, förhöjt antal blodplättar och mild anemi observeras vanligtvis. Det totala leukocytantalet är ofta normalt på grund av monocytos. Proteinogrammet visar hypergammaglobulinemi, komplementnivån är normal i de flesta fall. Antineutrofila antikroppar detekteras inte. Vid studier av neutrofilernas fagocytiska funktion är superoxidmetabolismindexen nära normala, absorptions- och matsmältningskapaciteten är inte nedsatt. Till skillnad från friska donatorer uttrycker neutrofiler hos patienter CD64+ (FcyR1-receptor), uttrycket av CD16+ FcyIII-receptorn är reducerat. Responsen på IL-8 är också reducerad.

Vid undersökning av benmärgen mot bakgrund av myeloid hyperplasi detekteras ett ökat antal myeloblaster, ett mognadsavbrott på promyelocytnivå, eosinofili observeras ofta. Cytogenetisk undersökning avslöjar en normal karyotyp av benmärgsceller.

Alla patienter med allvarlig neutropeni (medfödd svår neutropeni) har hög risk att utveckla myelodysplastiskt syndrom och akut myeloisk leukemi, men sambandet mellan dessa komplikationer och G-CSF-behandling är fortfarande oklart. Enligt det franska registret, som omfattar mer än 350 patienter med kongenital svår neutropeni, är transformationshastigheten till akut myeloisk leukemi cirka 2 % per år. I denna patientgrupp observerades inget samband mellan malign transformation av sjukdomen och ålder, kön, behandlingstid eller G-CSF-dos.

Dessa data indikerar behovet av kontinuerlig övervakning av patienter, inklusive regelbunden klinisk undersökning, övervakning av laboratorieparametrar och myelogram minst en gång om året.

Behandling av X-länkad neutropeni

Resultat från kliniska prövningar med glukokortikosteroider, androgener, litiumpreparat och intravenöst immunoglobulin visade deras ineffektivitet. Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF)-preparat, som använts sedan slutet av 80-talet, har avsevärt förbättrat sjukdomsförloppet hos de flesta patienter. Den initiala dagliga dosen är vanligtvis 3–5 mcg/kg, därefter väljs en effektiv dos och administreringsfrekvens för läkemedlet. I vissa fall är en signifikant ökning av dosen nödvändig, upp till 100 mcg/kg per dag eller mer. Långtidsobservationer av patienter som får G-CSF-behandling visar att de inte upplever någon minskning av behandlingens effektivitet i samband med antikroppsbildning eller benmärgsbrist. Bland biverkningarna är den vanligaste influensaliknande syndromet, cirka 5 % av patienterna utvecklar mild eller måttlig trombocytopeni. I vissa fall är dock G-CSF-behandling ineffektiv. Sådana fall är en indikation för benmärgs- och perifera stamcellstransplantationer.

En viktig del av patientbehandlingen är adekvat antibakteriell behandling, som bland annat ordineras profylaktiskt.

Prognos

Sjukdomsförloppet är allvarligt; utan adekvat behandling dör de flesta patienter i ung ålder, dödligheten når 70%.

Cyklisk neutropeni

Cyklisk neutropeni är också en sällsynt sjukdom och kännetecknas av en signifikant (mindre än 200/ml) minskning av antalet neutrofiler i perifert blod, vilket inträffar med en periodicitet på cirka 3 veckor. Frekvensen i befolkningen är cirka 1-2 fall per 1 miljon. Representanter för båda könen drabbas med lika stor frekvens.

Patogenes av cyklisk neutropeni

Sjukdomen förekommer sporadiskt eller har ett autosomalt dominant nedärvningsmönster. Som nämnts ovan är den baserad på en mutation av ELA2-genen. I sporadiska fall av cyklisk neutropeni är mutationerna vanligtvis lokaliserade i intron 4 i genen. Accelererad apoptos av neutrofila prekursorer, mer uttalad vid allvarlig neutropeni (SCN), är ett vanligt drag hos dessa sjukdomar.

Många aspekter av patofysiologin för dessa sjukdomar förblir oklara, i synnerhet finns det ingen exakt förklaring till neutropenins cyklicitet. Det är möjligt att cyklicitet kan observeras i fall av måttlig acceleration av apoptos, där det inte sker någon förlust av ett betydande antal prekursorer, vilket observeras vid allvarlig cancer (SCN). Således kan sjukdomarnas olika fenotyper bero på specifika mutationer som bestämmer apoptoshastigheten för myeloidprekursorer.

Det är inte helt klart varför transformation till AML endast sker vid svår kongenital neutropeni. Kanske, som svar på den betydande förlusten av myelocyter i benmärgen hos patienter med allvarlig neutropeni, sker en mer intensiv frisättning av stamceller, vilka är mer mottagliga för leukemisk transformation.

Symtom på cyklisk neutropeni

Jämfört med svår medfödd neutropeni har cyklisk neutropeni ett mer gynnsamt förlopp. De första tecknen på sjukdomen uppträder under det första levnadsåret. Den kliniska bilden kännetecknas av återkommande bakterieinfektioner av olika lokalisationer med en viss periodicitet. Periodiciteten är från 14 till 36 dagar, hos 70 % av patienterna - 21 dagar. Episoder av neutropeni varar vanligtvis från 3 till 10 dagar, varefter antalet neutrofiler återgår till normala eller subnormala värden. Under neutropeni ökar antalet monocyter. Infektiösa och inflammatoriska lesioner i huden, djupvävnaden, lymfadenit och paraproktit förekommer hos patienter med feber. Svåra ulcerösa lesioner i parodontiet, aftös stomatit, glossit och gingivit utvecklas. Olika delar av luftvägarna är också involverade, och otit återkommer. Bland de etiologiskt signifikanta är: pyogen flora, patogener av opportunistiska infektioner, svampar. Det största hotet mot livet är anaerob bakteriemi orsakad av Clostridium spp., vilket är orsaken till destruktiv enterokolit och peritonit.

Behandling av cyklisk neutropeni

De flesta fall av cyklisk neutropeni svarar på G-CSF-behandling, administrerad i en dos av 2–3 mcg/kg per dag, dagligen eller varannan dag (hos vissa patienter – 2 gånger i veckan). Administrering av G-CSF påverkar inte sjukdomscykliciteten, men kan minska varaktigheten av neutraliserande episoder och svårighetsgraden av neutropeni.

Till skillnad från patienter med svår kongenital neutropeni observerades ingen transformation av sjukdomen till AML.

Förutom de beskrivna formerna av medfödd svår neutropeni finns det ett stort antal medfödda syndrom, vars ena manifestation är neutropeni.

Utvalda kongenitala syndrom associerade med neutropeni

Syndrom	Typ av arv	Gen	Klinisk bild
Giler IgM-syndrom (HIGM1)	Högskolepoäng	Gr39	Kombinerad immunbrist, neutropeni av varierande svårighetsgrad (cykliska former är kända)
Retikulär DNA-genes		Okänd	Kombinerad immunbrist, neutropeni, anemi
WHIM-syndrom	AR	CXCR4	Hypogammaglobupinemi, neutropeni, vårtor, återkommande bakterieinfektioner
Chediak-Higashi syndrom	AR	LYST	Neutropeni, albinism, jättelika cytoplasmiska granuler, lymfohistiocytisk infiltration, trombocytopagi, NK-cellsdysfunktion
Shwachman-Damonds syndrom (Schwachmann - Diamant)	AR		Neutropeni, aplastisk anemi, skelettmissbildningar, tillväxthämning, pankreasinsufficiens
Barths syndrom	Högskolepoäng	TAZ	Neutropeni, ofta cyklisk, kardiomyopati, ammoniaksyrauri
Cohens syndrom dysmorfi	AR	COH1	Neutropeni, utvecklingsstörning,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]