Immundysregleringssyndrom, polyendokrinopatier, enteropatier (IPEX)

Immunodysreglering, polyendokrinopati och enteropati (X-länkad - IPEX) är en sällsynt, allvarlig sjukdom. Den beskrevs först för över 20 år sedan i en stor familj där könsbunden nedärvning identifierades.

Patogenes av X-länkat immundysregleringssyndrom, polyendokrinopati och enteropati

Det har visats att IPEX utvecklas som ett resultat av försämrad reglering av CD4+ cellfunktioner i form av ökad T-cellsaktivitet och cytokinhyperproduktion. IPEX-modellen är "Scurfy"-möss (sf). Sjukdomen hos dem är X-länkad och kännetecknas av hudskador, utvecklingsförsening, progressiv anemi, trombocytopeni, leukocytos, lymfadenopati, hypogonadism, infektioner, diarré, tarmblödning, kakexi och tidig död. Immunologiska studier har visat ökad CD4+ cellaktivitet, hyperproduktion av cytokiner (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y och TNF-a). År 2001 upptäcktes en mutation i f0xp3-genen hos möss. Denna gen kodar för scurfinproteinet, vilket är involverat i regleringen av gentranskription.

F0xp3-genen som ansvarar för IPEX-utveckling är mappad till Xp11.23-Xq13.3 nära WASP-genen. Den uttrycks specifikt av CD4+CD25+ regulatoriska T-celler. Mutationer i denna gen har identifierats hos patienter med IPEX.

Normalt sett elimineras autoreaktiva T- och B-celler snabbt under mognaden. Tillsammans med passiva mekanismer för självtolerans deltar regulatoriska CD4+ T-celler (T-celler) i denna process och upprätthåller perifer självtolerans genom att undertrycka aktiveringen och expansionen av autoreaktiva T-lymfocyter. De flesta CD4+ T-celler uttrycker konstitutionellt CD25.

F0xp3-genen som kodar för scurfinproteinet, vilket hämmar transkription, uttrycks specifikt på CD25+ CD4+ T-celler i tymus och periferin. CD25+ CD4+ T-celler är en population av funktionellt mogna lymfocyter som känner igen ett brett spektrum av "själv" och "främmande" antigener. Avsaknaden av T-celler i tymus leder till utveckling av autoimmuna sjukdomar. Det har visats att CD25+ CD4+ T-celler i perifert blod uttrycker f0xp3 och kan undertrycka aktiveringen och expansionen av andra T-celler. Aktivering av CD25-CD4+ T-celler genom TCR-stimulering inducerar f0xp3-uttryck, och f0xp3+ CD25-CD4+ T-celler har samma undertryckande aktivitet som CD25+ CD4+ T-celler. CD25-Tr-celler kan bli CD25+ vid antigenstimulering.

Symtom på X-länkat immundysregleringssyndrom, polyendokrinopati och enteropati

De huvudsakliga symtomen på X-länkat immundysregleringssyndrom, polyendokrinopati och enteropati är endokrinopati, celiakinegativ enteropati, eksem, autoimmun hemolytisk anemi. Kliniska manifestationer utvecklas vanligtvis under den perinatala perioden eller under de första månaderna i livet. Isolerade fall av "sen debut" av IPEX (efter det första levnadsåret och även hos vuxna) har beskrivits.

Vanligtvis är de första symtomen på X-länkat immun dysregleringssyndrom, polyendokrinopati och enteropati typ 1-diabetes mellitus och enteropati, representerade av sekretorisk diarré eller ileus. Hos patienter med diabetes är det svårt att uppnå ett tillstånd av euglykemi trots användning av insulin. Orsaken till diabetes vid IPEX är förstörelsen av öceller på grund av inflammation, och inte deras agenesi, som tidigare antagits. Diarré utvecklas ibland före början av matning och ökar alltid med matning, vilket ofta leder till omöjligheten av enteral nutrition. Användning av en agliadin-diet är i de flesta fall ineffektiv. Diarré åtföljs ofta av tarmblödning.

Andra kliniska symtom på X-länkat immundysregleringssyndrom, polyendokrinopati och enteropati, förekommer huvudsakligen hos patienter över tre år. Som nämnts ovan inkluderar de eksem (exfoliativ eller atopisk dermatit), trombocytopeni, Coombs-positiv hemolytisk anemi, autoimmun neutropeni, lymfadenopati och hypotyreos. Hos patienter utan diabetes mellitus utvecklas ofta polyartrit, astma, ulcerös kolit, membranös glomerulonefropati och interstitiell nefrit, sarkoidos och perifer polyneuropati.

Infektiösa manifestationer (sepsis, inklusive kateterassocierad sepsis, peritonit, lunginflammation, septisk artrit) är inte alltid en komplikation av immunsuppressiv behandling. De huvudsakliga patogenerna för infektioner är Enterococcus och Staphylococcus aureus. Orsakerna till ökad känslighet för infektioner kan vara immunförsvarsstörningar och/eller neutropeni. Förekomsten av enteropati och hudlesioner bidrar till infektion.

Tillväxtstörning kan börja prenatalt, och kakexi är ett vanligt tecken på IPEX-syndrom. OCA utvecklas på grund av flera orsaker: enteropati, dåligt kontrollerad diabetes mellitus, ökad cytokinfrisättning.

De vanligaste dödsorsakerna hos patienter är blödning, sepsis, okontrollerad diarré och komplikationer av diabetes. Dödliga utgångar är ofta förknippade med vaccination, virusinfektioner och andra exogena immunstimulerande effekter.

Laboratoriefynd av X-länkat immundysregleringssyndrom, polyendokrinopati och enteropati

CD4+/CD8+-förhållandet i perifera blod-T-lymfocyt-subgrupper är normalt hos de flesta patienter. Antalet HLA-DR+ och CD 25+ T-celler är förhöjt. Lymfocyternas proliferativa svar på mitogener är något reducerat eller normalt. Stimulering av lymfocyter med mitogener in vitro leder till ökat uttryck av IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 och minskat uttryck av INF-y. Hos de flesta patienter är serumimmunoglobulinkoncentrationerna IgA, IgG och IgM normala, endast i enstaka fall detekterades hypogammaglobulinemi, minskad produktion av specifika antikroppar efter vaccination och minskad proliferativ aktivitet hos T-celler. IgE-koncentrationen är förhöjd. Eoinofili detekteras ofta. Autoantikroppar finns hos de flesta patienter; dessa är antikroppar mot pankreatiska öceller, insulin, glutaminsyradekarboxylas (GAD), glatt muskulatur, erytrocyter, tarmepitel, gliadin, njurantigener, sköldkörtelhormoner och keratinocyter.

Histologisk undersökning avslöjar atrofi av tarmslemhinnan, infiltration av lamina propria och submukosala lagret av inflammatoriska celler. Inflammatorisk infiltration förekommer i många organ. I bukspottkörteln - inflammationsfokus och en minskning av antalet eller frånvaron av öceller; i levern - kolestas och fettdegeneration; i huden - infiltration av immunceller och förändringar karakteristiska för psoriasisdysplasi; i njurarna - tubulointerstitiell nefrit, fokal tubulär aplasi, membranös glomerulopati och granulära immunavlagringar i basalmembranen i glomeruli och tubuli.

Behandling av X-länkat immundysregleringssyndrom, polyendokrinopati och enteropati

Kronisk immunsuppressiv behandling, inklusive ciklosporin A, takrolimus, kortikosteroider, infliximab och rituximab, har en positiv effekt hos vissa patienter. Långvarig användning av takrolimus är begränsad på grund av toxicitet. I de flesta fall fortsätter sjukdomen att progrediera stadigt trots behandling.

Stamcellstransplantation har endast utförts på ett fåtal patienter, och de tillgängliga resultaten tillåter oss inte att bedöma dess effektivitet vid IPEX-syndrom.