Prionsjukdomar: orsaker, symptom, diagnos, behandling

Prionsjukdomar är en grupp neurodegenerativa sjukdomar som kännetecknas av progressiv hjärnskada och dödligt utfall.

ICD-10-kod

A81.9. Långsamma virusinfektioner i centrala nervsystemet, ospecificerat.

Vad orsakar prionsjukdomar?

Orsaken till prionsjukdomar hos människor och djur är ett protein som kallas prion - en konformatorisk (konformationsform) av det normala cellulära proteinet som finns i kroppen hos alla däggdjur och människor. I människokroppen betecknas genen som kodar för syntesen av cellulärt prionprotein som PRNP. Icke-infektiösa, "cellulär" prionprotein kan betecknas som PrP ^med (index "C" - den första bokstaven av de engelska orden. Cell - cell). Det "cellulära" prionproteinet deltar i överföringen av fysiologiska signaler, som interagerar med synapsens komponenter, det vill säga, det deltar i funktionen av signalsystemen hos celler, i synnerhet neuroner. Halveringstiden av PrP ^c är 4-6 timmar.

För att beteckna konformationsformen för det cellulära prionproteinet, som har smittsamma egenskaper, används beteckningen PrP ^Sc. Prionproteins smittsamhet är den första bokstaven av den vanligaste prionsjukdomen - scrapie - "Sc" (från den engelska scrapien). Smittsamma former av prioner är proteinpartiklar med låg molekylvikt (molekylvikt 27-30 kDa), som ibland kallas PrP27-30. Längden av deras polypeptidkedja är 253-254 aminosyrarester.

Ackumuleringen av den infektiösa prionprotein orsakas genom kontakt av två molekyler - startande PrP-protein ^med och infektiös prionproteinet PrP ^Sc. I processen med interaktion med det normala cellulära proteinet PrP ^c inducerar ^det infektiösa proteinet strukturella (konformationella) förändringar i det och förvandlar det till sig ett liknande, irreversibelt infektiöst protein. Sålunda, är en ansamling av det infektiösa prionprotein inte ett resultat av syntes i de infekterade organismen molekylerna PrP ^Sc, och på grund av konformationsförändringar är redan närvarande i kropps normala PrP molekyler ^med. Processen med ackumulering av infektiöst prionprotein är lavinliknande.

Om cellerna är infekterade med enskilda smittsamma molekyler är antalet molekyler av PrP ^Sc. Bildas under dagen, når 500-1000 under året - upp till en halv miljon. Detta är orimligt mindre än graden av multiplikation av bakterier och virus (många miljoner partiklar inom timmar), vilket förklarar den långa varaktigheten av inkubationsperioden för prionsjukdomar.

Prions av olika djurarter har allvarliga skillnader i den primära strukturen. Eftersom infektiös prion initierar processen för omvandling av en normal cellulär homolog i PrPS, som ett resultat av den smittsamma processen, visas prioner med en primär struktur som är speciell endast för denna art. Molekylär och biologisk bevis på prionövergång av interspecifika barriärer och förmåga att anpassa sig till en ny värd har erhållits, det vill säga möjligheten att överföra ett prioninfektionsmedel från djur till människor har bevisats.

Morfologi av prioner

Prions i infekterade celler finns övervägande i den mikrosomala fraktionen. Morfologiskt representeras prionerna i kroppsvävnaderna av en polymer form (aggregerade molekyler av prionproteinet PrP27-30) och ser ut som stavformade element (fibriller). När det gäller ultrastrukturella och histokemiska egenskaper är de identiska med amyloid, men detta amyloidliknande material är icke-infektiöst, eftersom endast enskilda prionmolekyler har smittsamma egenskaper.

Fysikalisk-kemiska egenskaper hos Prions

Prioner kännetecknas av en ovanligt hög resistans mot kemiska och fysiska faktorer, atypiska även för termostabila proteiner. Prionerna är stabila vid en temperatur av 90 ° C under 30 minuter och inaktiveras endast när de autoklaveras i 30 minuter vid 135 ° C. Smittsamma prionsmolekyler är hydrofoba och har en uttalad tendens att aggregera med varandra och med cellulära proteiner och strukturer. Prioner (av PrP ^{av Sc} ) är resistenta mot följande reagens och fysiska påverkan: aldehyder, nukleaser, organiska lösningsmedel, icke-joniska och joniska detergenter, UV-strålning och joniserande strålning.

Patogenes av prionsjukdomar

Primär reproduktion av prioner förekommer i dendritiska celler, lymfkörtlar, mjälte och tymus. PrP ^Sc ackumuleras i celler som ackumuleras i cytoplasmatiska vesiklar. Prions kan spridas genom axonal transport, från mjälten genom bröstkorgs lymfatisk kanal och vidare längs nervstammarna, påverkas hjärnan och den övre ryggmärgen. Stamskillnader manifesteras under inkubationsperioden, topografi av de drabbade hjärnstrukturerna, specificiteten i förhållande till värden.

Karakteristisk för den fullständiga frånvaron av ett immunsvar och inflammatoriskt svar hos värdorganismen för infektion, som förutbestämmer kronisk, fortskrider utan eftergift, sjukdomsförloppet.

Prioner inducerar apoptos av infekterade celler. Bevisad förmåga PRP molekyler ^Sc skapa genomet replikering blockad av mitokondrier och orsakar deras degeneration. Ackumulering av PrP ^{av Se} i synaptiska strukturer och tillhörande störningar av synapser kan tjäna som en orsak till djupa neurologiska defekter och demens. I den morfologiska planen noteras de gemensamma egenskaperna hos alla prionsjukdomar. På grund av den skadliga effekten av prioner inträffar vakuolisering och död av neuroner i hjärnan resulterar i visuellt ser ut som en svamp (spongiform degeneration). Makroskopiskt bestäm hjärnans atrofi. Histologiskt detekterad spong degeneration, atrofi och förlust av nervceller, proliferation av gliaceller (astrocytisk glios), förlust av vit substans fibrer (leukospongiosis), amyloida plack innehållande prionprotein och frånvaron av inflammatoriska reaktioner. Sjukdomar av denna grupp är olika histopatologisk intensitetsförhållandet spongios, amyloidos och glios i hjärnvävnaden, dessutom var och en av dessa sjukdomar är signifikanta kliniska och epidemiologiska egenskaper. Till skillnad från virala långsamma infektioner finns det ingen demyeliniseringsprocess.

Vad är symtom på prionsjukdomar?

Gerstmann-Streussler-Sheinkers syndromet

Gerstmann syndrom-Shtreusslera-Scheinkers sjukdom - en sällsynt familjär sjukdom som anses vara genetiskt bestämd former av svampartad encefalopati med ett autosomalt dominant mod av arv (gen mutation av PRNP). Sjukdomen registreras med en frekvens av 1 fall per 10 miljoner invånare. Kliniska manifestationer av sjukdomen registreras i det tredje eller fjärde decenniet av livet. I motsats till Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, kan demens inte visas. De första manifestationerna av sjukdomen är cerebellära störningar. Beroende på placeringen av mutationen i PRNP kan cerebellära eller extrapyramidala störningar, förlamning av ögon eller dövhet och blindhet dominera det expanderade steget av sjukdomen. Sjukdomens varaktighet är 4-5 år.

Familjdöd sömnlöshet

Synonym: dödlig familjesömhet.

Det beskrevs först 1986. Familjedödslöshet är en sällsynt sjukdom som ärvt av en autosomal dominant typ. I denna sjukdom registreras en mutation i det 178: e kodonet, vilket också registreras hos patienter med Creutzfeldt-Jakobs sjukdom. Vilken sjukdom kommer att utvecklas beror på vilken aminosyra som är i position 129: om metionin utvecklas, utvecklar familjen dödliga sömnlösheten, om valin, då Creutzfeldt-Jakobs sjukdom utvecklas. En familj beskrivs där en mutation registreras i 183-codonet. År 2003 har 26 familjer från italienska och italienska-amerikanska familjer beskrivits. Sjukdomen kan göra sin debut i åldern 25 år till 71 år och har en variabel varaktighet (från 6-13 månader till 24-48 månader). De viktigaste symptomen på sjukdomen: obotlig sömnlöshet, förlust av dygnsrytmen, rörelsestörningar och demens. De tidiga symptomen inkluderar vegetativa sjukdomar: förändringar i svettning och salivation, förstoppning, hypertoni, takykardi, tachypnea, ibland feber. Svampiga lesioner i hjärnbarken ses sällan, huvudsakligen lokaliseras de i kärnorna i thalamus.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kuru

ICD-10-kod

A81.8. Andra långsamma virusinfektioner i centrala nervsystemet.

Symtom på Kuru

Kuru var den första sjukdom i prion grupp, som har visat infektiviteten av en experimentell infektion av apor biologiska material erhållna från människor. Kuru är en endemisk, långsam infektion som uppträder i östra delen av ön. Nya Guinea. För första gången sjukdomen upptäcktes 1953, och senare beskrivs av den amerikanske forskaren D, Gajdusek 1957. Sjukdomen upptäcktes i fören stam folk som har tränat sed rituell kannibalism. Representanter för dessa stammar, inklusive barn, brukade äta hjärnan hos sina förfäder utan värmebehandling. När tradition av kannibalism avskaffades genom lag, har förekomsten minskat kraftigt på ön, och i slutet av XX-talet fall av sjukdomen registrerades endast i de som är födda före 1956, då det fanns en formell avskaffandet av kannibalism. Sjukdomen kan börja i åldern 5 till 60 år och äldre. Inkubationsperioden är lång, från 5 till 30 år (i genomsnitt 8,5 år). Det centrala kliniska symptomet för denna sjukdom är progressiv cerebellär ataxi. Sedan gå dysartri, chef tremor, okontrollerbart skratt ( "hen" betyder "skrattar" eller "darrande av rädsla"). Sjukdomen varar från 4 månader till 3 år. Patienter dör av andningsfel eller bronkopneumoni på grund av uttalad muskelhypotension och muskelsvaghet. Demens uppträder endast i de sena stadierna av sjukdomen. EEG är vanligtvis inte ändrat. Vid obduktion identifieras den cerebellära atrofi, i första hand en mask. Mikroskopiskt är de största förändringarna också lokaliserade i cerebellum. De uttrycks i förlusten av neuroner, glios och amyloida plack. I hjärnbarken representeras förändringarna av den svagt uttryckta spongiosen hos neuroglien.

Klassificering av prionsjukdomar

En person har 4 nosologiska varianter av prionsjukdomar:

• Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (sporadiska, familje- och infektionsformer) - Iatrogen och ny variant:
• Gerstmann-Streussler-Sheinker syndromet;
• familjedödslöshet;
• tom.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Hur diagnostiseras prionsjukdomar?

Diagnos av prionsjukdomar har inte utvecklats.

EEG. Det har konstaterats att 60-80% av patienter med Creutzfeldt-Jakobs sjukdom avslöjar 0,5-2,0 Hz generaliserad två trefassystem, återkommande med frekvensen hos en per sekund (EEG-egenskaper liknar i andra hjärn patologier). Det negativa EEG-resultatet kan emellertid inte tjäna som grund för avbrytandet av diagnosen Creutzfeldt-Jakobs sjukdom.

MR har låg diagnostisk betydelse, eftersom 80% av patienterna registrerar ospecifika signaler. MRI avslöjar dock hjärnans atrofi, vars svårighetsgrad förvärras när sjukdomen fortskrider.

Undersökning av cerebrospinalvätska. Ett test för närvaron av ett neurospecifik protein 14-3-3 är möjligt. Denna studie med ELISA eller Western blotting visar god känslighet och specificitet i sporadiska fall av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom i både tidiga och sena skeden av sjukdomen. Med familjeformer och iatrogen Creutzfeldt-Jakobs sjukdom är denna metod mindre informativ (specificitet ca 50%).

Blodprov. Det är möjligt att identifiera prioner genom metoden för immunblottning i perifera lymfocyter.

Molekylärgenetiska studier. För närvarande har metoder för immunoblottning med användning av monoklonala antikroppar (MCA-15B3) utvecklats, vilket gör det möjligt att igenkänna PrP ^Sc och PrP ^s.

PCR-metoder används som möjliggör sekvensering av det humana genomet och lokalisering av mutationer i PRNP-genen.

Undersökning av obduktionsmaterial. Identifiera statusspongiosis (former av vakuolisering av nervvävnaden), tecken på cerebral amyloidos, bildandet av karakteristiska amyloidplakor.

Biologiska metoder för diagnos. Transgena möss som bär genen. Kodar för normal mänsklig PrP, rekommenderas av WHO för att testa smittsam aktivitet av material som är benägna att smitta av prioner.

Differentiell diagnos av prionsjukdomar

Differential diagnos av prionsjukdomar, däribland Creutzfeldt-Jakobs sjukdom genomförs med alla sjukdomar, en manifestation av som är demens: Alzheimers sjukdom, vaskulit, neurosyphilis. Streptokock meningit, herpetisk encefalit, myoklonus-epilepsi, Parkinsons sjukdom, etc.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Behandling av prionsjukdomar

Behandling av prionsjukdomar har inte utvecklats.

Patienter med kliniska manifestationer är inaktiverade. Prionsjukdomar har en ogynnsam prognos, sjukdomen slutar i ett dödligt utfall.

Hur förhindrar prionsjukdomar?

Metoder för desinfektion, rekommenderas vid sjukhusutövning och syftar till att inaktivera prioner

Med avseende på prioner kan effektiviteten hos inaktiveringsmetoden betraktas som bevisad endast efter behandling av det infektiösa materialet med inaktiverande medel följt av infektion av intrakerebrala laboratoriedjur med detta behandlade prov. Eftersom det fortfarande inte finns någon överenskommelse om inkubationsperiodens maximala varaktighet, är det ännu inte möjligt att bedöma avsaknaden av restinfektionsaktivitet hos provet behandlat med inaktiverare. För närvarande finns det ingen rättsligt accepterad metod för titrerande prion infektionsaktivitet.

WHO, i nuvarande skede, rekommenderar tre typer av behandling av medicinska instrument som inte kan användas:

• fysikalisk bearbetning: autoklavering vid 134-138 ° C under 18 min;
• kemisk behandling: blötläggning i 1 N NaOH-lösning i 1 timme vid 20 ° C;
• kemisk behandling: blötläggning i en 2,5-12,5% lösning av blekmedel i 1 timme vid 20 ° C.

En viss risk är bearbetningen av patoanatomiska prover, så laboratoriepersonal är strängt skyldig att bränna ett enda verktyg tillsammans med prov av det material som undersöks.

Användas material som är förknippat med behandling av en patient med Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD) eller en patient som riskerar att få Creutzfeldt-Jakob sjukdom, bränns omedelbart.

Vid misstanke om Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, måste patienten vara karantän för endoskopisk utrustning. I några snitt eller sjukvårdare hudpunktering under medicinsk manipulation av patientens sjukdom, Creutzfeldt-Jakobs rekommenderar behandling av sår med para blekmedel (12,5% koncentration) under 5-10 minuter efter noggrann tvättning. Vid kontakt med det smittade materialet krävs en noggrann och långvarig ögonkontroll med vatten eller en isotonisk lösning av natriumklorid.

Prionsjukdomar kan inte förebyggas brådskande, det vill säga, förebyggande av nödsituationer för personalföroreningar är inte utvecklad.