Prionsjukdomar: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Prionsjukdomar är en grupp neurodegenerativa sjukdomar som kännetecknas av progressiv hjärnskada och död.

ICD-10-kod

A81.9. Långsamma virusinfektioner i centrala nervsystemet, ospecificerade.

Vad orsakar prionsjukdomar?

Orsaken till prionsjukdomar hos människor och djur är ett protein som kallas prion - en konformer (konformationsform) av ett normalt cellulärt protein som finns i kroppen hos alla däggdjur och människor. I människokroppen betecknas genen som kodar för syntesen av cellulärt prionprotein som PRNP. Icke-infektiöst, "cellulärt" prionprotein betecknas vanligtvis PrP ^c (index "C" är den första bokstaven i det engelska ordet cell ). "Cellulärt" prionprotein är involverat i överföringen av fysiologiska signaler, interagerar med komponenterna i synapser, det vill säga det deltar i funktionen hos cellsignalsystem, särskilt neuroner. Halveringstiden för PrP ^c är 4-6 timmar.

För att beteckna den konformationella formen av det cellulära prionproteinet som har infektiösa egenskaper används beteckningen PrP ^Sc. Prionproteinets infektivitet anges med de första bokstäverna i den vanligaste prionsjukdomen - scrapie - "Sc" (från engelskans scrapie). Infektiösa former av prioner är lågmolekylära (molekylvikt 27-30 kDa) proteinpartiklar, ibland betecknade PrP27-30. Längden på deras polypeptidkedja är 253-254 aminosyrarester.

Processen för ackumulering av infektiöst prionprotein orsakas av kontakt mellan två molekyler - det initiala proteinet PrPc ^och det infektiösa prionproteinet PrPsc ^. I processen för interaktion med det normala cellulära proteinet PrPc ^inducerar det infektiösa proteinet strukturella (konformations-) förändringar i det och omvandlar det till ett liknande, irreversibelt infektiöst protein. Således sker processen för ackumulering av infektiöst prionprotein inte som ett resultat av syntes av PrPsc ^{-molekyler i den infekterade organismen, utan som ett resultat av konformationsförändringar av normala PrPc-} molekyler som redan finns i organismen. Processen för ackumulering av infektiöst prionprotein är av lavinliknande natur.

Om celler infekteras med enskilda infektiösa molekyler når antalet PrP₂Sc ^- molekyler som bildas under dagen 500–1000, under året – upp till en halv miljon. Detta är oändligt mycket mindre jämfört med reproduktionshastigheten för bakterier och virus (många miljoner partiklar på timmar), vilket förklarar den långa inkubationstiden för prionsjukdomar.

Prioner från olika djurarter har betydande skillnader i sin primärstruktur. Eftersom det infektiösa prionet endast initierar processen för omvandling av den normala cellulära homologen till PrPS, resulterar den infektiösa processen i prioner med en primärstruktur som endast är karakteristisk för denna art. Molekylärbiologiska bevis har erhållits för att prioner övervinner barriärer mellan arter och förmågan att anpassa sig till en ny värd, dvs. möjligheten att överföra det orsakande agenset för prioninfektioner från djur till människor har bevisats.

Prionernas morfologi

Prioner i infekterade celler finns huvudsakligen i den mikrosomala fraktionen. Morfologiskt representeras prioner i kroppsvävnader av en polymer form (aggregerade molekyler av det infektiösa prionproteinet PrP27-30) och ser ut som stavformade element (fibriller). När det gäller ultrastrukturella och histokemiska egenskaper är de identiska med amyloid, men detta amyloidliknande material är icke-infektiöst, eftersom endast enskilda prionmolekyler har infektiösa egenskaper.

Prioners fysikalisk-kemiska egenskaper

Prioner kännetecknas av en ovanligt hög nivå av resistens mot kemiska och fysikaliska faktorer, vilket inte är typiskt ens för värmestabila proteiner. Prioner är stabila vid en temperatur på 90 °C i 30 minuter och inaktiveras endast genom autoklavering i 30 minuter vid 135 °C. Infektiösa prionmolekyler är hydrofoba och har en uttalad tendens att aggregera med varandra och med cellulära proteiner och strukturer. Prioner (PrP₂Sc₃ ⁾ är resistenta mot följande fysikaliska påverkan och reagens: aldehyder, nukleaser, organiska lösningsmedel, nonjoniska och joniska detergenter, ultraviolett bestrålning och joniserande strålning.

Patogenesen av prionsjukdomar

Primär reproduktion av prioner sker i dendritiska celler, lymfkörtlar, mjälte och tymus. PrP ^Sc ackumuleras i celler och ackumuleras i cytoplasmatiska vesiklar. Prioner kan spridas via axonal transport, från mjälten genom den thorakala lymfkanalen och vidare längs nervstammarna, vilket orsakar skador på hjärnan och övre ryggmärgen. Skillnader i belastning manifesteras i inkubationstidens längd, topografin hos de drabbade hjärnstrukturerna och specificiteten i förhållande till värden.

Kännetecknas av en fullständig avsaknad av immunsvar och inflammatorisk reaktion hos värdorganismen på infektion, vilket förutbestämmer ett kroniskt, progressivt förlopp av sjukdomen utan remissioner.

^{Prioner inducerar apoptos hos infekterade celler. PrP₂Sc-} molekylernas förmåga att blockera mitokondriegenomreplikation och orsaka deras degeneration har bevisats. Ackumulering av PrP₂Sc ⁱ synaptiska strukturer och den associerade desorganisationen av synapser kan vara orsaken till utvecklingen av djupgående neurologiska defekter och demens. Morfologiskt sett noteras gemensamma drag i alla prionsjukdomar. På grund av prionernas skadliga effekt sker vakuolisering och neurondöd, vilket resulterar i att hjärnan visuellt ser ut som en svamp (spongioform degeneration). Makroskopiskt bestäms cerebral atrofi. Histologiskt detekteras spongiform degeneration, atrofi och förlust av nervceller, proliferation av glia (astrocytisk glios), död av vita substansfibrer (leukospongios), amyloida plack innehållande prionprotein och frånvaro av inflammatoriska reaktioner. Sjukdomar i denna grupp skiljer sig patohistologiskt i förhållandet mellan intensiteten av spongios, amyloidos och glios i hjärnvävnaden, dessutom har var och en av dessa sjukdomar betydande kliniska och epidemiologiska egenskaper. Till skillnad från långsamma virala infektioner sker ingen demyeliniseringsprocess.

Vilka är symtomen på prionsjukdomar?

Gerstmann-Sträussler-Scheinkers syndrom

Gerstmann-Sträussler-Scheinkers syndrom är en sällsynt familjär sjukdom som klassificeras som en genetiskt betingad form av spongiform encefalopati med en autosomalt dominant nedärvningstyp (PRNP-genmutationer). Sjukdomen är registrerad med en frekvens av 1 fall per 10 miljoner invånare. Kliniska manifestationer av sjukdomen registreras under det tredje eller fjärde levnadsdecenniet. Till skillnad från Creutzfeldt-Jakobs sjukdom kan demens inte manifestera sig. De initiala manifestationerna av sjukdomen är cerebellära störningar. Beroende på lokaliseringen av mutationen i PRNP kan cerebellära eller extrapyramidala störningar, blickpares eller dövhet och blindhet dominera i sjukdomens avancerade stadium. Sjukdomens varaktighet är 4–5 år.

Familjär dödlig sömnlöshet

Synonym: dödlig familjär sömnlöshet.

Först beskrevs 1986. Familjär dödlig insomnia är en sällsynt sjukdom som ärvs autosomalt dominant. Denna sjukdom kännetecknas av en mutation i kodon 178, vilket också registreras hos patienter med Creutzfeldt-Jakobs sjukdom. Vilken sjukdom som utvecklas beror på vilken aminosyra som finns i position 129: om det är metionin utvecklas familjär dödlig insomnia, om det är valin utvecklas Creutzfeldt-Jakobs sjukdom. En familj har beskrivits där en mutation i kodon 183 registrerades. År 2003 hade 26 familjer från italienska och italiensk-amerikanska familjer beskrivits. Sjukdomen kan debutera vid 25 till 71 års ålder och har ett varierande förlopp (från 6-13 månader till 24-48 månader). De viktigaste symtomen på sjukdomen är: obotlig insomnia, förlust av dygnsrytm, rörelsestörningar och demens. Tidiga symtom inkluderar autonoma störningar: förändringar i svettning och salivproduktion, förstoppning, hypertoni, takykardi, takypné och ibland feber. Svampiga lesioner i hjärnbarken är sällsynta och är huvudsakligen lokaliserade i talamuskärnan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kuru

ICD-10-kod

A81.8. Andra långsamma virusinfektioner i centrala nervsystemet.

Symtom på kuru

Kuru var den första prionsjukdomen vars smittsamhet bevisades genom att experimentellt infektera apor med biologiskt material från människor. Kuru är en endemisk långsam infektion som finns i den östra delen av Nya Guinea. Sjukdomen upptäcktes först 1953 och beskrevs sedan av den amerikanske forskaren D. Gajdusek 1957. Sjukdomen identifierades hos Fore-stammarna, som utövade rituell kannibalism. Representanter för dessa stammar, inklusive barn, åt sina förfäders hjärnor utan att laga mat. När traditionerna med kannibalism avskaffades genom lag minskade sjukdomens förekomst på ön kraftigt, och i slutet av 1900-talet registrerades fall av sjukdomen endast hos personer födda före 1956, då kannibalism officiellt avskaffades. Sjukdomen kan debutera vid 5 till 60 års ålder och äldre. Inkubationsperioden är lång, från 5 till 30 år (i genomsnitt 8,5 år). Det centrala kliniska symptomet på denna sjukdom är progressiv cerebellär ataxi. Sedan ansluter sig dysartri, huvudtremor och okontrollerbart skratt ("kuru" översätts till "skratt" eller "darrande av rädsla"). Sjukdomen varar från 4 månader till 3 år. Patienterna dör av andningssvikt eller bronkopneumoni mot bakgrund av svår muskelhypotoni och muskelsvaghet. Demens uppstår endast i sjukdomens sena stadier. EEG är vanligtvis oförändrat. Obduktion avslöjar atrofi av lillhjärnan, främst vermis. Mikroskopiskt är de största förändringarna också lokaliserade i lillhjärnan. De uttrycks i förlust av neuroner, glios och amyloida plack. I hjärnbarken representeras förändringarna av en mild spongios av neuroglia.

Klassificering av prionsjukdomar

Det finns fyra kända nosologiska varianter av prionsjukdomar hos människor:

• Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (sporadiska, familjära och infektiösa former) - iatrogen och ny variant:
• Gerstmann-Sträussler-Scheinkers syndrom;
• familjär dödlig sömnlöshet;
• kuru.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Hur diagnostiseras prionsjukdomar?

Diagnostik för prionsjukdomar har inte utvecklats.

EEG. Det har fastställts att 60–80 % av patienter med Creutzfeldt-Jakobs sjukdom har generaliserade två- eller trefaskomplex på 0,5–2,0 Hz, som upprepas med en frekvens av 1 gång per sekund (liknande EEG-egenskaper förekommer vid andra hjärnpatologier). Ett negativt EEG-resultat kan dock inte tjäna som grund för att ogiltigförklara diagnosen Creutzfeldt-Jakobs sjukdom.

MR har lågt diagnostiskt värde, eftersom ospecifika signaler registreras hos 80 % av de undersökta. MR tillåter oss dock att upptäcka hjärnatrofi, vars svårighetsgrad förvärras allt eftersom sjukdomen fortskrider.

Undersökning av cerebrospinalvätska. Det är möjligt att testa för förekomst av det neurospecifika proteinet 14-3-3. Denna studie med ELISA eller Western blot visar god sensitivitet och specificitet i sporadiska fall av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom både i tidiga och sena stadier av sjukdomen. Vid familjära former och iatrogen Creutzfeldt-Jakobs sjukdom är denna metod mindre informativ (specificiteten är cirka 50 %).

Blodprover. Identifiering av prioner genom immunoblotting i perifera lymfocyter är möjlig.

Molekylärgenetiska studier. För närvarande har immunoblottingmetoder utvecklats med monoklonala antikroppar (MKA-15BZ), vilka möjliggör igenkänning av ^PrP₂Sc₃ och ^PrP₂c₃.

PCR-metoder används för att utföra sekvensering av det mänskliga genomet och analys av lokaliseringen av PRNP-genmutationer.

Undersökning av obduktionsmaterial. Status spongios (former av vakuolisering av nervvävnad), tecken på cerebral amyloidos, bildning av karakteristiska amyloidplack avslöjas.

Biologiska diagnostiska metoder. Transgena möss som bär genen som kodar för normalt humant PrP rekommenderas av WHO för att testa den infektiösa aktiviteten hos material som misstänks vara kontaminerade med prioner.

Differentialdiagnos av prionsjukdomar

Differentialdiagnostik av prionsjukdomar, inklusive Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, utförs med alla sjukdomar, vars ena manifestation är demens: Alzheimers sjukdom, vaskulit, neurosyfilis, streptokockmeningit, herpesencefalit, myoklonusepilepsi, Parkinsons sjukdom, etc.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Behandling av prionsjukdomar

Det finns ingen behandling för prionsjukdomar.

Patienter med kliniska manifestationer är funktionshindrade. Prionsjukdomar har en ogynnsam prognos, sjukdomen slutar med döden.

Hur förebygger man prionsjukdomar?

Desinfektionsmetoder som rekommenderas för praktisk användning på sjukhus och som syftar till att inaktivera prioner

När det gäller prioner kan inaktiveringsmetodens effektivitet anses bevisad endast efter behandling av det infektiösa materialet med inaktiverande medel följt av intracerebral infektion av försöksdjur med detta behandlade prov. Eftersom ingen konsensus ännu har nåtts om inkubationstidens maximala längd är det också omöjligt att bedöma frånvaron av kvarvarande infektiös aktivitet i provet som behandlats med inaktivatorer. Det finns för närvarande ingen lagstiftande metod för att titrera prionernas infektiösa aktivitet.

WHO rekommenderar för närvarande tre typer av bearbetning av medicinska instrument för engångsbruk:

• fysisk behandling: autoklavering vid 134–138 °C i 18 minuter;
• kemisk behandling: blötläggning i 1 N NaOH-lösning i 1 timme vid 20 °C;
• kemisk behandling: blötläggning i en 2,5–12,5 % blekmedelslösning i 1 timme vid 20 °C.

Bearbetning av patologiska prover innebär en viss risk, så laboratoriepersonal är strikt skyldig att förbränna alla engångsinstrument tillsammans med prover av det material som undersöks.

Använt material som är relaterat till behandling av en patient med Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD) eller en patient som riskerar att drabbas av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom förbränns omedelbart.

Om man misstänker Creutzfeldt-Jakobs sjukdom hos en patient måste endoskopisk utrustning förvaras i karantän. Vid skärsår eller stickskador på vårdpersonalens hud under medicinska ingrepp rekommenderas det att en patient med Creutzfeldt-Jakobs sjukdom behandlar vårdpersonalens sår med blekmedel (12,5 % koncentration) i 5–10 minuter efter noggrann sköljning. Vid kontakt med ögonen med kontaminerat material är det nödvändigt att skölja ögonen noggrant och kontinuerligt med vatten eller isoton natriumkloridlösning.

Prionsjukdomar kan inte förebyggas i en nödsituation, det vill säga att akut förebyggande av infektion av personal inte har utvecklats.