Polycystiskt ovariesyndrom.

Polycystiskt ovariesyndrom är en multifaktoriell heterogen patologi som kännetecknas av menstruationscykelrubbningar, kronisk anovulation, hyperandrogenism, cystiska förändringar i äggstockarna och infertilitet. Polycystiskt ovariesyndrom kännetecknas av måttlig fetma, oregelbunden menstruation eller amenorré, och symtom på androgenöverskott (hirsutism, akne). Äggstockarna innehåller vanligtvis många cystor. Diagnosen baseras på graviditetstest, hormonnivåer och undersökning för att utesluta en viriliserande tumör. Behandlingen är symtomatisk.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologi

Incidensen av polycystiskt ovariesyndrom bland kvinnor i reproduktiv ålder är 8–15 %, bland orsakerna till infertilitet 20–22 %, bland kvinnor med endokrin infertilitet – 50–60 %.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Orsaker polycystiskt ovariesyndrom

Polycystiskt ovariesyndrom är en vanlig endokrin patologi i reproduktionssystemet som förekommer hos 5–10 % av patienterna. Den kännetecknas av anovulation och överskott av androgener av okänd etiologi. Äggstockarna kan vara normala i storlek eller förstorade, med en slät, förtjockad kapsel. Som regel innehåller äggstockarna många små, 26 mm stora follikulära cystor; ibland förekommer stora cystor som innehåller atretiska celler. Östrogennivåerna ökar, vilket leder till en ökad risk för endometriehyperplasi och i slutändan endometriecancer. Androgennivåerna är ofta förhöjda, vilket ökar risken för metabolt syndrom och hirsutism.

[ 13 ]

Patogenes

Kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) har avvikelser i androgen- och östrogenmetabolismen och nedsatt androgensyntes. Sjukdomen åtföljs av höga serumkoncentrationer av androgenhormoner såsom testosteron, androstendion, dehydroepiandrosteronsulfat och (DHEA-S). Emellertid kan ibland normala androgennivåer fastställas.

PCOS är också associerat med insulinresistens, hyperinsulinemi och fetma. Hyperinsulinemi kan också leda till hämning av SHBG-syntes, vilket i sin tur kan förstärka androgena egenskaper.

Dessutom är insulinresistens vid PCOS associerad med adiponectin, ett hormon som utsöndras av adipocyter och som reglerar lipidmetabolism och blodsockernivåer.

Ökade androgennivåer åtföljs av en ökning av den stimulerande effekten av luteiniserande hormon (LH) som utsöndras av den främre hypofysen, vilket leder till tillväxt av äggstockarnas thecaceller. Dessa celler ökar i sin tur syntesen av androgener (testosteron, androstendion). På grund av en minskad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i förhållande till LH kan äggstockarnas granulära celler inte aromatisera androgener till östrogener, vilket leder till en minskning av östrogennivåerna och efterföljande anovulering.

Viss evidens tyder på att patienter har en funktionell nedsättning av cytokrom P450c17, 17-hydroxylas, vilket hämmar androgenbiosyntesen.

Polycystiskt ovariesyndrom är ett genetiskt heterogent syndrom. Studier av familjemedlemmar med PCOS visar autosomalt dominant nedärvning. Nyligen har ett genetiskt samband mellan PCOS och fetma bekräftats. En variant av FTO-genen (rs9939609, som predisponerar för generell fetma) är signifikant associerad med mottaglighet för utveckling av PCOS. Polymorfismer av 2p16-locuset (2p16.3, 2p21 och 9q33.3) associerade med polycystiskt ovariesyndrom har identifierats, liksom genen som kodar för receptorn för luteiniserande hormon (LH) och humant koriongonadotropin (hCG).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Symtom polycystiskt ovariesyndrom

Symtom på polycystiskt ovariesyndrom börjar under puberteten och avtar med tiden. Regelbunden menstruation under en tid efter menark utesluter diagnosen polycystiskt ovariesyndrom. Undersökning visar vanligtvis rikligt med livmoderhalssekret (vilket återspeglar höga östrogennivåer). Diagnosen polycystiskt ovariesyndrom kan misstänkas om en kvinna har minst två typiska symtom (måttlig fetma, hirsutism, oregelbunden menstruation eller amenorré).

Den vanligaste kombinationen av kliniska symtom är:

• menstruationscykelstörningar (oligomenorré, dysfunktionell uterinblödning, sekundär amenorré);
• anovulation;
• infertilitet;
• hirsutism;
• störning av fettmetabolismen (fetma och metabolt syndrom);
• diabetes;
• obstruktivt sömnapnésyndrom.

Formulär

Konventionellt kan följande former av polycystiskt ovariesyndrom särskiljas:

• central genes;
• binjuregenes;
• äggstocksgenes.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diagnostik polycystiskt ovariesyndrom

Diagnosen baseras på uteslutning av graviditet (graviditetstest) och undersökning av östradiol, FSH, TSH och prolaktin i blodserum. Diagnosen bekräftas med ultraljud, vilket visar mer än 10 folliklar i äggstocken; folliklarna sitter vanligtvis i periferin och liknar ett pärlband. Om folliklar i äggstockarna och hirsutism observeras bör testosteron- och DHEAS-nivåerna bestämmas. Patologiska nivåer bedöms som vid amenorré.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Anamnes och fysisk undersökning

Genom noggrant insamlande anamnes identifieras ärftliga faktorer för utveckling av polycystiskt ovariesyndrom. Vid undersökning beräknas kroppsmasseindex och midjemått (normalt ≤ 0,8) för att diagnostisera övervikt och fetma.

Polycystiskt ovariesyndrom kännetecknas av polymorfism av kliniska och laboratoriemässiga tecken.

[ 29 ], [ 30 ]

Speciella diagnostiska metoder för polycystiskt ovariesyndrom

En hormonell undersökning är obligatorisk på 3–5:e dagen av den menstruationsliknande reaktionen: blodnivåerna av LH, FSH, prolaktin, testosteron, binjureandrogener - DHEAS, 17-hydroxiprogesteron bestäms. Polycystiskt ovariesyndrom kännetecknas av ett högt LH/FSH-index -> 2,5–3 (på grund av en ökning av LH-nivåer) och hyperandrogenism.

För att klargöra orsaken till hyperandrogenism utförs ett ACTH-test för differentialdiagnostik vid hyperandrogenism orsakad av en mutation i genen som kodar för 21-hydroxylasenzymet i binjurarna (diagnos av latenta och latenta former av adrenogenitalt syndrom). Teknik: Klockan 9 på morgonen tas blod från kubitalvenen, sedan administreras 1 mg av läkemedlet synacthen-depot intramuskulärt, och efter 9 timmar tas blodprov igen. Koncentrationen av kortisol och 17-hydroxiprogesteron bestäms i båda blodportionerna, sedan beräknas en koefficient med hjälp av en speciell formel, vars värden inte bör överstiga 0,069. I dessa fall är testet negativt och kvinnan (eller mannen) är inte bärare av 21-hydroxylasgenmutationen.

Difenintestet utförs för att upptäcka centrala former av polycystiskt ovariesyndrom och möjligheten till behandling med neurotransmittorläkemedel. Testteknik: initialkoncentrationen av LH och testosteron bestäms i blodet, sedan tas difenin 1 tablett 3 gånger om dagen i 3 dagar, varefter koncentrationen av samma hormoner bestäms i blodet igen. Testet anses positivt om nivån av LH och testosteron minskar.

• Ultraljud av könsorganen avslöjar förstorade äggstockar (10 cm3 ^eller mer), flera folliklar upp till 9 mm i diameter, förtjockning av äggstocksstroma och förtjockning av kapseln.

• Dessutom, om man misstänker insulinresistens, utförs ett glukostoleranstest för att bestämma insulin- och glukosnivåer före och efter träning.
• Om man misstänker binjurebarksubstans i samband med polycystiskt ovariesyndrom rekommenderas genetisk rådgivning och HLA-genotypning.
• Hysterosalpingografi.
• Laparoskopi.
• Utvärdering av makens spermiers fertilitet.

I november 2015 släppte American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), American College of Endocrinology (ACE) och Androgen Excess and PCOS Society (AES) nya riktlinjer för diagnos av PCOS. Dessa riktlinjer är:

1. Diagnostiska kriterier för PCOS måste inkludera ett av följande tre kriterier: kronisk anovulation, klinisk hyperandrogenism och polycystisk ovariesjukdom.
2. Förutom kliniska fynd bör serumnivåerna av 17-hydroxiprogesteron och anti-Müllerska hormonet mätas för att diagnostisera PCOS.
3. Nivåer av fritt testosteron är känsligare för att detektera androgenöverskott än totala testosteronnivåer.

Differentiell diagnos

Differentialdiagnostik utförs med andra sjukdomar där menstruationscykelstörningar, hyperandrogenism och infertilitet också observeras: adrenogenitalt syndrom, binjure- och äggstockstumörer, Itsenko-Cushings syndrom.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Behandling polycystiskt ovariesyndrom

Kvinnor med anovulatoriska menstruationscykler (historia av uteblivna eller oregelbundna menstruationer och inga tecken på progesteronproduktion), ingen hirsutism och ingen önskan att bli gravid ges ett intermittent progestin (t.ex. medroxiprogesteron 5 till 10 mg oralt en gång dagligen i 10 till 14 dagar varje månad i 12 månader) eller p-piller för att minska risken för endometriehyperplasi och cancer samt för att minska cirkulerande androgennivåer.

Kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom med anovulatoriska cykler, med hirsutism och som inte planerar graviditet, behandlingen syftar till att minska hirsutism och reglera serumtestosteron- och DHEAS-nivåerna. Kvinnor som vill bli gravida genomgår infertilitetsbehandling.

Behandling av infertilitet vid polycystiskt ovariesyndrom utförs i två steg:

• Steg 1 - förberedande;
• Steg 2 – ägglossningsstimulering.

Terapi i förberedelsestadiet beror på den kliniska och patogenetiska formen av polycystiskt ovariesyndrom.

• Vid polycystiskt ovariesyndrom och fetma rekommenderas att man förskriver läkemedel som hjälper till att minska insulinresistens: det valda läkemedlet är metformin, som tas oralt med 500 mg 3 gånger om dagen i 3–6 månader.
• Vid ovariell form av polycystiskt ovariesyndrom och höga LH-nivåer används läkemedel som bidrar till att minska hypotalamus-hypofyssystemets känslighet för fullständig hämning av äggstocksfunktionen (serumöstradiolnivå < 70 pmol/l):
  • buserelinspray, 150 mcg i varje näsborre 3 gånger dagligen från menstruationscykelns 21:a eller 2:a dag, kur 1–3 månader, eller
  • buserelin depot intramuskulärt 3,75 mg en gång var 28:e dag från den 21:a eller 2:a dagen i menstruationscykeln, kur 1–3 månader, eller
  • leuprorelin subkutant 3,75 mg en gång var 28:e dag från den 21:a eller 2:a dagen i menstruationscykeln, kur 1–3 månader, eller
  • triptorelin subkutant 3,75 mg en gång var 28:e dag eller 0,1 mg en gång dagligen från och med den 21:a eller 2:a dagen i menstruationscykeln, kur 1–3 månader.

Det spelar i princip ingen roll från vilken dag (21:a eller 2:a) i menstruationscykeln GnRH-agonister förskrivs, men förskrivning från den 21:a dagen är att föredra, eftersom det i detta fall inte bildas några cystor på äggstockarna. Vid förskrivning från cykelns andra dag sammanfaller aktiveringsfasen som föregår hämmande fas i GnRH-agonistens verkningsmekanism med cykelns follikulärfas och kan orsaka bildandet av cystor på äggstockarna.

Alternativa läkemedel:

• etinylestradiol/dienogest oralt 30 mcg/2 mg en gång dagligen från menstruationscykelns 5:e till 25:e dag, kur 3–6 månader eller
• etinylestradiol/cyproteronacetat oralt 35 mcg/2 mg en gång dagligen från menstruationscykelns 5:e till 25:e dag, kur 3–6 månader.
• Vid den adrenala formen av polycystiskt ovariesyndrom är administrering av glukokortikoidläkemedel indicerat:
  • dexametason oralt 0,25–1 mg en gång dagligen, kur 3–6 månader, eller
  • metylprednisolon oralt 2–8 mg en gång dagligen, kur 3–6 månader, eller
  • prednisolon oralt 2,5–10 mg en gång dagligen, kur 3–6 månader.
• För den centrala formen av polycystiskt ovariesyndrom används antikonvulsiva medel:
  • difenin 1 tablett oralt 1-2 gånger om dagen;
  • karbamazepin oralt 100 mg 2 gånger dagligen, kur 3-6 månader.

I det andra steget utförs ägglossningsstimulering.

Valet av läkemedel och deras administreringsscheman bestäms med hänsyn till kliniska och laboratoriedata. Under ägglossningsinduktion utförs noggrann ultraljuds- och hormonövervakning av den stimulerade cykeln.

Det är oacceptabelt att framkalla ägglossning med några läkemedel utan ultraljudsövervakning. Det är olämpligt att påbörja ägglossningsinduktion vid cystiska formationer i äggstockarna med en diameter på > 15 mm och en endometrietjocklek på > 5 mm.

Ägglossningsinduktion med klomifen är indicerat för unga kvinnor med kort sjukdomshistoria och tillräckliga östrogennivåer (serumöstradiol < 150 pmol/l) och låga LH-nivåer (> 15 IE/l).

Klomifen förskrivs oralt 100 mg en gång om dagen från den 5:e till den 9:e dagen i menstruationscykeln vid samma tidpunkt på dagen.

En kontrollultraljudsundersökning utförs på cykelns 10:e dag, där den dominerande follikelns diameter och endometriets tjocklek bedöms. Undersökningar utförs varannan dag, under periovulatoriska perioden - dagligen. Det är inte cykeldagen som spelar roll, utan storleken på den ledande follikeln: om dess diameter är mer än 16 mm är det nödvändigt att utföra ett ultraljud dagligen tills den når en storlek på 20 mm.

Alternativa behandlingsregimer (med uttalad antiöstrogen effekt):

Schema 1:

• klomifen oralt 100 mg 1 gång per dag från den 5:e till den 9:e dagen i menstruationscykeln vid samma tidpunkt på dagen +
• etinylestradiol (EE) oralt 50 mcg 2 gånger dagligen från den 10:e till den 15:e dagen i menstruationscykeln eller
• östradiol oralt 2 mg 2 gånger dagligen från den 10:e till den 15:e dagen i menstruationscykeln.

Schema 2:

• klomifen oralt 100 mg 1 gång per dag från den 3:e till den 7:e dagen i menstruationscykeln vid samma tidpunkt på dagen +
• menotropiner intramuskulärt 75–150 IE en gång dagligen vid samma tidpunkt från menstruationscykelns 7:e–8:e dag eller
• follitropin alfa intramuskulärt 75–150 IE en gång dagligen vid samma tidpunkt med början från den 7:e–8:e dagen i menstruationscykeln.

Ägglossningsinduktion med klomifencitrat är inte indicerat i följande situationer:

• vid hypoöstrogenism (serumöstradiolnivå < 150 pmol/l);
• efter preliminär beredning med GnRH-agonister (som ett resultat av minskad känslighet i hypotalamus-hypofys-äggstockssystemet utvecklas hypoöstrogenism);
• hos kvinnor i hög reproduktiv ålder, med en lång sjukdomshistoria och höga LH-nivåer i serum (> 15 IE/L). Det är olämpligt att öka klomifendosen till 150 mg/dag under upprepade stimuleringskurer, eftersom den negativa perifera antiöstrogena effekten ökar.

Det rekommenderas inte att genomföra mer än 3 på varandra följande kurer med klomifenstimulering; om behandlingen är ineffektiv bör gonadotropiner användas.

Stimulering av ägglossning med gonadotropiner är indicerat i avsaknad av adekvat follikulogenes efter stimulering med klomifen, i närvaro av en uttalad perifer antiöstrogen effekt och otillräcklig östrogenmättnad. Det kan utföras både hos unga patienter och i sen reproduktiv ålder.

Valfria läkemedel:

• menotropiner intramuskulärt 150–225 IE en gång dagligen från menstruationscykelns 3–5:e dag samtidigt, kur 7–15 dagar eller
• urofollitropin intramuskulärt 150–225 IE en gång dagligen från 3–5:e dagen i menstruationscykeln samtidigt, kur 7–15 dagar.

Alternativa läkemedel (vid hög risk att utveckla ovariellt hyperstimuleringssyndrom):

• follitropin alfa intramuskulärt 100–150 IE en gång dagligen från och med den 3:e–5:e dagen i menstruationscykeln, kur 7–15 dagar. Induktion av ägglossning med gonadotropiner med användning av GnRH-analoger är indicerat vid polycystiskt ovariesyndrom med höga nivåer av LH i blodserum (> 15 IE/L).

Valfria läkemedel:

• buserelin i form av en sprayning på 150 mcg i varje näsborre 3 gånger om dagen från och med menstruationscykelns 21:a dag eller
• buserelin depot intramuskulärt 3,75 mg en gång på menstruationscykelns 21:a dag;
• leuprorelin subkutant 3,75 mg en gång på menstruationscykelns 21:a dag;
• triptorelin subkutant 3,75 mg en gång på menstruationscykelns 21:a dag eller 0,1 mg en gång dagligen från menstruationscykelns 21:a dag +
• menotropiner intramuskulärt 225–300 IE en gång dagligen från och med den 2:a–3:e dagen i den efterföljande menstruationscykeln samtidigt.

Alternativa läkemedel (vid hög risk att utveckla ovariellt hyperstimuleringssyndrom):

• menotropiner intramuskulärt 150–225 IE en gång dagligen från och med den 2:a–3:e dagen i menstruationscykeln samtidigt eller
• follitropin alfa intramuskulärt 150–225 IE en gång dagligen från och med den 2:a–3:e dagen i menstruationscykeln samtidigt +
• ganirelix subkutant 0,25 mg en gång dagligen, med början från den 5:e–7:e dagen av gonadotropinanvändning (när den dominerande follikeln når en storlek på 13–14 mm);
• cetrorelix subkutant 0,25 mg en gång dagligen, med början från den 5:e–7:e dagen av gonadotropinanvändning (när den dominerande follikeln når en storlek på 13–14 mm).

Induktion av ägglossning hos patienter i sen reproduktiv ålder (med svagt äggstockssvar på gonadotropa läkemedel).

Valfria läkemedel:

• menotropiner intramuskulärt 225 IE en gång om dagen från 3:e till 5:e dagen i menstruationscykeln samtidigt +
• triptorelin subkutant 0,1 mg en gång dagligen från och med menstruationscykelns andra dag.

Alternativa läkemedel:

• triptorelin subkutant 0,1 mg en gång dagligen från och med menstruationscykelns andra dag +
• follitropin alfa intramuskulärt 200–225 IE en gång dagligen från den 3:e till 5:e dagen i menstruationscykeln samtidigt.

I alla behandlingsscheman som använder gonadotropiner bedöms dosen av de senares lämplighet utifrån follikeltillväxtens dynamik (normalt 2 mm/dag). Vid långsam follikeltillväxt ökas dosen med 75 IE, vid för snabb tillväxt minskas den med 75 IE.

I alla scheman, om det finns en mogen follikel som mäter 18–20 mm och endometrietjockleken är minst 8 mm, avbryts behandlingen och humant koriongonadotropin administreras intramuskulärt i en engångsdos på 10 000 IE.

Efter att ägglossningen har bekräftats stöds den luteala fasen av cykeln.

Valfria läkemedel:

• dydrogesteron oralt 10 mg 1-3 gånger dagligen, kur 10-12 dagar eller
• Progesteron oralt 100 mg 2–3 gånger dagligen, eller vaginalt 100 mg 2–3 gånger dagligen, eller intramuskulärt 250 mg 1 gång dagligen, kur 10–12 dagar. Alternativt läkemedel (vid frånvaro av symtom på ovariell hyperstimulering):
• humant koriongonadotropin intramuskulärt 1500–2500 IE en gång dagligen på dag 3,5 och 7 av lutealfasen.

Andra läkemedel som används vid behandling av PCOS:

• Antiandrogener (t.ex. spironolakton, leuprolid, finasterid).
• Hypoglykemiska läkemedel (t.ex. metformin, insulin).
• Selektiva östrogenreceptormodulatorer (t.ex. klomifencitrat).
• Aknemediciner (t.ex. bensoylperoxid, tretinoinkräm (0,02–0,1 %)/gel (0,01–0,1 %)/lösning (0,05 %), adapalenkräm (0,1 %)/gel (0,1 %, 0,3 %)/lösning (0,1 %), erytromycin 2 %, klindamycin 1 %, natriumsulfetamid 10 %).

Biverkningar av behandlingen

Vid användning av klomifen utvecklar de flesta patienter en perifer antiöstrogen effekt, som består i att endometrietillväxten sänks efter follikeltillväxten och mängden cervixsekret minskar. Vid användning av gonadotropiner, särskilt humant menopausal gonadotropin (menotropiner), kan ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) utvecklas; vid användning av rekombinant FSH (follitropin alfa) är risken för ovariellt hyperstimuleringssyndrom lägre. Vid användning av behandlingar som inkluderar GnRH-agonister (triptorelin, buserelin, leuprorelin) ökar risken för ovariellt hyperstimuleringssyndrom, och användning av GnRH-agonister kan orsaka symtom på östrogenbrist - värmevallningar, torr hud och slemhinnor.

Prognos

Effektiviteten av infertilitetsbehandling vid polycystiskt ovariesyndrom beror på de kliniska och hormonella egenskaperna hos sjukdomsförloppet, kvinnans ålder, tillräckligheten av förberedande behandling och korrekt val av ägglossningsinduktionsregim.

Hos 30 % av unga kvinnor med kort sjukdomshistoria kan graviditet uppnås efter förberedande behandling utan ägglossningsinduktion.

Effektiviteten av ägglossningsstimulering med klomifen överstiger inte 30 % per kvinna; 40 % av patienter med polycystiskt ovariesyndrom är klomifenresistenta.

Användningen av menotropiner och urofollitropin möjliggör graviditet hos 45–50 % av kvinnorna, men dessa läkemedel ökar risken för att utveckla ovariellt hyperstimuleringssyndrom.

De mest effektiva är scheman som använder GnRH-agonister, vilket gör det möjligt att undvika "parasitiska" LH-toppar: upp till 60 % av graviditeterna per kvinna. Men vid användning av dessa läkemedel noteras den högsta risken för komplikationer - allvarliga former av ovariellt hyperstimuleringssyndrom, flerbörd. Användningen av GnRH-antagonister är inte mindre effektiv, men är inte förknippad med en hög risk för ovariellt hyperstimuleringssyndrom.

[ 34 ]