Neuroblastom

Neuroblastom är en medfödd tumör som utvecklas från embryonala neuroblaster i det sympatiska nervsystemet.

Termen "neuroblastom" introducerades av James Wright år 1910. För närvarande förstås neuroblastom som en embryonal tumör som uppstår från prekursorcellerna i det sympatiska nervsystemet. En av de viktiga differentialdiagnostiska egenskaperna hos tumören är ökad produktion av katekolaminer och utsöndring av deras metaboliter i urinen.

Epidemiologi för neuroblastom

Neuroblastom står för 7–11 % av alla maligna tumörer hos barn och rankas som nummer fyra i frekvens bland solida neoplasmer i barndomen. Incidensen är 0,85–1,1 per 100 000 barn under 15 år. Beroende på ålder varierar denna indikator avsevärt: under det första levnadsåret är den 6:100 000 barn (den vanligaste tumören hos barn under ett år), i åldern 1–5 år - 1,7:100 000, i åldern 5–10 år - 0,2:100 000, bland barn över 10 år minskar incidensen till 0,1:100 000.

Incidensen av neuroblastom är 6–8 personer per 1 miljon barn per år, eller 10 fall per 1 miljon levande födda. Vid obduktioner av barn som dött av andra orsaker före 3 månaders ålder upptäcks neuroblastom i 1 fall per 259 obduktioner.

Den typiska åldern för sjukdomsmanifestation är cirka 2 år, även om neuroblastom kan diagnostiseras redan från nyföddhetsperioden. I 2/3 av fallen diagnostiseras neuroblastom före 5 års ålder.

Liksom andra medfödda tumörer kännetecknas neuroblastom av en kombination med utvecklingsdefekter. Med denna tumör är kromosomavvikelser möjliga - aneuploidi av tumör-DNA och amplifiering av N-myc-onkogenen i tumörceller. Aneuploidi av tumör-DNA är associerat med en relativt gynnsam prognos, särskilt i den yngre åldersgruppen, medan amplifiering av N-myc indikerar en dålig prognos i alla åldersgrupper.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hur yttrar sig neuroblastom?

Neuroblastom är en tumör som syntetiserar hormoner som kan utsöndra katekolaminer - adrenalin, noradrenalin och dopamin, såväl som deras metaboliter - vanillin-mandelsyra (VMA) och homovanillsyra (HVA). I 95 % av fallen är den hormonella aktiviteten hos neuroblastom högre ju högre graden av malignitet det är. Effekterna av utsöndrade hormoner orsakar specifika kliniska symtom på neuroblastom - kriser i ökad artärfunktion.

Neuroblastom utvecklas i lokaliseringsställena för ganglierna i det sympatiska nervsystemet, belägna på båda sidor av ryggraden längs kroppens axel och från binjuremärgen, medan lokaliseringen av neuroblastom i binjurarna återspeglar den gemensamma nämnaren för embryogenesen av cellerna i ganglierna i det sympatiska nervsystemet och kromaffinocyterna i binjuremärgen.

Frekvens av neuroblastomlokaliseringar

• Binjurarna – 30 %
• Paravertebralutrymme - 30%
• Bakre mediastinum – 15 %
• Bäckenområdet – 6 %
• Halsområdet – 2 %
• Andra lokaliseringar – 17 %.

Neurogena tumörer härrör oftast från binjurarna, det paravertebrala retroperitoneala rummet och det bakre mediastinum. När tumören är lokaliserad i nackområdet kan det första tecknet på en tumör vara Bernard-Horners syndrom och opsoklonus-multiklonus, eller "dansande ögon"-syndromet. Det senare är hyperkinesi i ögonen i form av samtidiga snabba, oregelbundna, ojämna rörelser i amplitud, vanligtvis i horisontalplanet, mest uttalade i början av blickfixeringen. Man tror att olsoklonus-myoklonus är baserad på en immunologisk mekanism. Patienter med opsoklonus-myoklonus diagnostiseras vanligtvis med låggradiga tumörer och en relativt gynnsam prognos. Opsoklonus-myoklonus kombineras ofta med neurologiska störningar, inklusive psykomotorisk retardation.

Neuroblastom kännetecknas av hematogena (till lungor, benmärg, skelett, lever, andra organ och vävnader) och lymfogena metastaseringsvägar. När tumören är lokaliserad i det bakre mediastinum och retroperitoneala rummet växer den i vissa fall genom de intervertebrala öppningarna in i ryggmärgskanalen, vilket leder till kompression av ryggmärgen med utveckling av extremitetspares och dysfunktion i bäckenorganen. Ibland är förlamning det första tecknet på sjukdomen. I vissa fall utvecklas thorakoabdominala tumörer - med paravertebral tillväxt av neuroblastom från det retroperitoneala rummet in i mediastinum eller vice versa.

Den kliniska bilden av neuroblastom beror på dess lokalisering och prevalens, graden av malignitet och tumörförgiftning. Svårigheten att snabbt diagnostisera neuroblastom beror på förekomsten av ett stort antal masker i denna sjukdom.

Kliniska masker av neuroblastom

• "Rickets" - förstoring av buken, deformation av bröstet, berusning, aptitlöshet, viktminskning, slöhet.
• Tarminfektion - gastroenterokolit, pankreatit, diarré och kräkningar, berusning, hypertermi, viktminskning
• Vegetativ-vaskulär dystoni av sympatisk typ - Hypertermi, kriser med förhöjt blodtryck, takykardi, torr hud, emotionell labilitet
• Bronkial astma, bronkit, akuta luftvägsinfektioner, lunginflammation - Attacker av andnöd, väsande andning i lungorna
• Meningit, cerebral pares - förlamning av extremiteterna, dysfunktion i bäckenorganen

[ 6 ]

Klinisk stadieindelning

Det vanligaste stadiesystemet för neuroblastom för närvarande är INSS-systemet.

• Stadium 1 - lokaliserat, makroskopiskt fullständigt avlägsnat, med eller utan detektion av tumörceller längs resektionslinjen. De identifierade ipsilaterala lymfkörtlarna är inte mikroskopiskt påverkade. Lymfkörtlar omedelbart intill tumören, avlägsnade tillsammans med primärtumören, kan vara påverkade av maligna celler.
• Stadium 2A - lokaliserat, makroskopiskt inte helt borttaget. Ipsilaterala lymfkörtlar som inte ligger direkt intill tumören är mikroskopiskt sett inte påverkade av maligna celler.
• Stadium 2B - lokaliserat med eller utan makroskopisk fullständig resektion. Ipsilaterala lymfkörtlar som inte ligger direkt intill tumören är mikroskopiskt involverade med maligna celler. Förstorade kontralaterala lymfkörtlar är mikroskopiskt fria från tumör.
• Steg 3:
  • icke-avtagbar primär, korsar mittlinjen
  • lokaliserad primärtumör som inte sträcker sig över mittlinjen,
  • om tumören påverkar de kontralaterala lymfkörtlarna;
  • en tumör belägen i mittlinjen och växande bilateralt
  • i vävnad (ej borttagbar), eller med tumörskada på lymfkörtlarna.
• Stadium 4 - alla primärtumörer med spridning till avlägsna lymfkörtlar, ben, benmärg, lever, hud och/eller andra organ, förutom fall som faller inom definitionen av stadium 4S.
• Stadium 4S - lokaliserat primärt neuroblastom (enligt definitionen för stadier 1, 2A, 2B) med spridning begränsad till hud, lever och/eller benmärg. Detta stadium tilldelas endast barn under 1 år, och andelen maligna celler i benmärgsaspiratet bör inte överstiga 10 % av alla cellulära element. Mer massiva lesioner bedöms som stadium 4. Resultaten av MIBG-scintigrafi bör vara negativa hos patienter med upptäckta benmärgsmetastaser.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Klassificering

Histologisk struktur och histologisk klassificering

Histologisk markör för en tumör - detektion av typiska "rosetter" som bildas av maligna celler.

Det finns fem grader av malignitet hos tumörer som härrör från nervvävnad: fyra maligna och en godartad.

Maligna former av neurogena tumörer (i minskande ordning efter cellulär atypism):

• odifferentierat neuroblastom:
• dåligt differentierat neuroblastom;
• differentierat neuroblastom;
• ganglioneuroblastom.

Den godartade varianten är ganglioneurom.

I hushållspraxis behåller den traditionella fyrstegsgraderingen av neurogena tumörer efter deras malignitet fortfarande sin betydelse. I detta fall representeras maligna former (i fallande ordning efter malignitet) av följande typer av neuroblastom:

• sympatogoniom:
• sympatoblastom;
• ganglioneuroblastom.

Den godartade varianten är ganglioneurom.

En unik egenskap hos neuroblastom är dess förmåga att "mogna" i sällsynta fall spontant, och oftare under inverkan av kemoterapi, och gå från ett mer malignt till ett mindre malignt och till och med godartat ganglioneurom. Ibland, vid histologisk undersökning av det kirurgiska materialet, hittas endast 15-20% av maligna celler i ganglioneuroblastomvävnaden, resten representeras av ganglioneurom. Men även ett sådant "mognet" ganglioneuroblastom förblir en malign tumör, kapabel till fjärrmetastaser, och kräver antitumörbehandling.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Hur upptäcks neuroblastom?

Diagnostik av neuroblastom baseras på morfologisk verifiering av diagnosen. Den föregående konservativa undersökningen består av följande steg.

• Diagnostik av det primära tumörstället (ultraljud, röntgen, datortomografi och magnetresonanstomografi av det drabbade området, utsöndringsurografi).
• Utvärdering av dess biologiska aktivitet: bestämning av utsöndringen av katekolaminer i urin, samtidigt som man bör komma ihåg att även om innehållet av homovanillin- och vanillylmandelinsyra har ett betydande diagnostiskt värde, är det i hushållspraxis mer tillgängligt att mäta innehållet av adrenalin, noradrenalin och dopamin, samt innehållet av neuronspecifik enolas (NSE) i blodserumet.
• Diagnostik av eventuella metastaser: datortomografi av bröstorganen, myelogramundersökning, radioisotopundersökning av skelettet, scintigrafi med metyljodbensylguanidin (MIBG), ultraljud av bukhålan, retroperitonealrummet och andra områden med möjlig metastaslokalisering.

Obligatoriska och ytterligare studier på patienter med misstänkt neurogen tumör

Obligatoriska diagnostiska tester

• Fullständig fysisk undersökning med bedömning av lokal status
• Klinisk urinanalys
• Biotiskt blodprov (elektrolyter, totalt protein, leverfunktionstester, kreatinin, urea, laktatdehydrogenas, alkaliskt fosfat, fosfor-kalciummetabolism) Koagulogram
• Ultraljud av det drabbade området
• Ultraljud av bukorganen och peritonealutrymmet
• PICT (MPT) av det drabbade området
• Röntgen av bröstorganen i fem projektioner (raka, två laterala, två sneda)
• Urinanalys för utsöndring av homovanillinsyra, vamiliminsyror, adrenalin, noradrenalin, dopamin
• Bestämning av neuronspecifikt enolasinnehåll
• Benmärgspunktion från två punkter
• Radioisotopstudie av skelettet
• MIBG-scintigrafi
• EKG
• EchoCG
• Audiogram
• Det sista steget är en biopsi (eller fullständigt avlägsnande) för att verifiera den histologiska diagnosen. Det är lämpligt att ta biopsiutskrifter för cytologisk undersökning.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Ytterligare forskning

• Vid misstanke om metastaser till lungorna – datortomografi av bröstorganen
• Vid misstanke om hjärnmetastaser - EkoEG och datortomografi av hjärnan. Riktad skelettröntgen vid misstanke om skelettmetastaser.
• Ultraljudsfärgduplexskanning av det drabbade området
• Angiografi
• Konsultation med neurokirurg och neuropatolog vid tumörtillväxt i ryggmärgskanalen och/eller neurologiska störningar

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Differentialdiagnostik

Vid differentialdiagnos av retroperitoneal neuroblastom bör uppmärksamhet ägnas åt sådana tecken som skiljer det från nefroblastom, som upptäcks under utsöndringsurografi, såsom bevarande av det kontrasterande njurbäckensystemet, förskjutning av njuren genom en volumetrisk formation, förskjutning av urinledaren genom en tumörbildning, avsaknaden av en koppling mellan njuren och den, och i vissa fall en synlig gräns mellan njuren och tumörbildningen.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Hur behandlas neuroblastom?

Modern komplexbehandling av neuroblastom inkluderar kemoterapi, strålbehandling av området med primärtumören och metastaser, och kirurgiskt avlägsnande av primärt neuroblastomet och metastaser om de är resektbara.

När den kliniska bilden av neuroblastom med neurologiska störningar (nedre slapp parapares, dysfunktion i bäckenorganen) manifesterar sig, är snabb dekompression av ryggmärgen nödvändig, eftersom irreversibla förändringar i ryggmärgen inträffar flera veckor efter de neurologiska symtomens debut, och återställande av förlorade nervfunktioner är omöjlig. Det finns två olika strategier för ryggmärgsdekompression. En av dem innebär snabb laminektomi med avlägsnande av tumörkomponenten från kotkanalen, medan diagnosen neuroblastom bekräftas baserat på histologisk undersökning av det kirurgiska materialet. Nackdelen med den kirurgiska dekompressionsmetoden är risken för ryggmärgsskada, ryggradsinstabilitet och utveckling av kyfoskolos. En alternativ strategi består av biopsi/avlägsnande av huvudtumörkomponenten och, om diagnosen neuroblastom är morfologiskt bekräftad, en kemoterapikur för att uppnå regression av tumörens intravertebrala komponent och återställande av funktioner i nedre extremiteter och bäckenorgan. Dekompression med kemoterapi kan dock vara ineffektiv vid individuell tumörresistens mot cytostatika.

Om neuroblastomet är lokaliserat i posterior superior mediastinum utförs främre eller posterolateral torakotomi; om det är lokaliserat i retroperitonealrummet utförs en median laparoskopi med eventuella ytterligare incisioner. Om tumören är lokaliserad i binjuren är i vissa fall en mer bekväm metod transversell laparotomi. Neuroblastom i den presakrala regionen avlägsnas genom perineal eller abdominoperineal metod.

Vid borttagning av neuroblastom är det nödvändigt att vara uppmärksam på tumörens "ben" - de strängar som sträcker sig från den i riktning mot de intervertebrala hålen. "Benen" måste isoleras och avlägsnas så distalt från tumören som möjligt. Lungmetastaser vid neuroblastom, om de är resektbara, avlägsnas genom en torakotomi- eller sternotomi-metod.

I fall av icke-avtagbara tumörer är radikal kemoradioterapi och kirurgi i form av subtotal resektion eller utökad biopsi den korrekta taktiken som säkerställer ett gynnsamt resultat.

Vid neuroblastom utförs polykemoterapi med kemoterapiläkemedel som vinkristin, cyklofosfamid, ifosfamid, cisplatin, karboplatin, etopozand, doxorubicin och dakarbazin. Vid återfall av neuroblastom, tumörmetastaser till ben och benmärg, samt förekomst av NMYC-genamplifiering, ordineras patienter högdoskemoterapi med benmärgstransplantation.

Prognos

Prognosen för neuroblastom beror på flera faktorer. Prognosen är bättre för mer mogna morfologiska varianter, hos barn under 2 år, i avsaknad av NMYC-genamplifiering. Beroende på stadium observeras de bästa resultaten vid lokaliserade former av neuroblastom: i stadium I överlever 90 % av patienterna, i stadium II - 70 %. i stadium III - 50 %. I stadium IV överlever endast ett fåtal patienter. I stadium III och IV av sjukdomen är den bästa prognosen för barn under 1 år. I stadium 4S överstiger överlevnaden 90 %.

[ 36 ], [ 37 ]