Meningit orsakad av kryptokocker

Inflammation i hjärnhinnorna kan orsakas inte bara av bakterier, virus och protister, utan även av svampinfektioner. Kryptokockmeningit orsakas av inkapslade jästsvampar Cryptococcus neoformans, som är en opportunistisk patogen hos människor. [ 1 ] Den fick namnet Busse-Buschkes sjukdom på grund av dess första beskrivning av Otto Busse och Abraham Buschke år 1894. [ 2 ]

Enligt ICD-10 är sjukdomskoden G02.1 (i avsnittet om inflammatoriska sjukdomar i centrala nervsystemet), och även B45.1 i avsnittet om mykoser (det vill säga svampsjukdomar).

Epidemiologi

Åtta av tio fall av kryptokockmeningit förekommer hos personer som är infekterade med hiv/aids.

Enligt data som publicerades i The Lancet Infectious Diseases våren 2017 orsakar svampen cirka 220 000 fall av kryptokockmeningit varje år bland personer med hiv eller aids, och mer än 180 000 dör. De flesta fallen av kryptokockmeningit inträffar i Afrika söder om Sahara.

Enligt WHO-statistik registrerades 165,8 tusen fall av kryptokockmeningit år 2017 i Afrika, 43,2 tusen i asiatiska länder, 9,7 tusen i Nord- och Sydamerika och 4,4 tusen fall av sjukdomen i europeiska länder.

Orsaker kryptokockmeningit

Orsakerna till denna typ av hjärnhinneinflammation är infektion med svampen Cryptococcus neoformans (klass Tremellomycetes, släktet Filobasidiella), som lever i miljön: i jorden (inklusive damm), på ruttnande trä, i spillning från fåglar (duvor) och fladdermöss, etc. Infektion sker genom luften - genom inandning av aerosolbasidiosporer från svampen, även om C. neoformans hos de flesta människor med tillräcklig immunitet mot sjukdomsutveckling inte leder och förblir en fakultativ intracellulär opportunistisk mikroorganism (som inte kan infektera andra människor). Läs även - Kryptokocker - orsakande agenser för kryptokockos [ 3 ]

Kryptokockmeningit utvecklas som regel hos HIV-infekterade individer (i stadium IVB) – som en sekundär infektion, såväl som hos personer med dåligt fungerande immunförsvar vid andra sjukdomar som åtföljs av långvarig immunsuppression. [ 4 ]

Kryptokockmeningit anses vara en cerebral eller extrapulmonell form av kryptokockos, som utvecklas efter hematogen spridning av C. neoformans från luftvägarna och lungorna till hjärnan och ryggmärgen.[ 5 ]

Riskfaktorer

Faktorer som ökar risken för att utveckla kryptokockmeningit inkluderar:

• nyföddhetsperioden (nyföddhetsperioden) och prematuritet hos spädbarn;
• försvagning av immunförsvaret vid onkologiska sjukdomar (inklusive leukemi, multipelt melanom, lymfosarkom), hos patienter med HIV-infektion och AIDS;
• diabetes;
• viral hepatit och andra immunkomplexsjukdomar;
• sicklecellanemi;
• kemoterapi i närvaro av en onkologisk diagnos;
• överskridande av den tillåtna nivån av joniserande strålning;
• långa kurer med antibiotika- eller steroidbehandling;
• installation av intravaskulära katetrar och shuntar;
• benmärgstransplantation eller inre organtransplantation.

Patogenes

Kryptokocker, skyddade från mänskliga immunceller av en polysackaridkapsel (som hämmar fagocytos), utsöndrar proteaser, ureas, fosfolipas och nukleas – enzymer som kan förstöra värdceller. [ 6 ]

Och patogenesen för kryptokockos ligger i det faktum att dessa enzymer skadar celler genom att lysera membran, modifiera molekyler, störa cellorganellernas funktioner och förändra cytoskelettet. [ 7 ]

Svampiga serinproteaser förstör peptidbindningarna i cellulära proteiner, klyver immunoglobuliner och proteiner i immuneffektorceller, och C. neoformans-replikation sker i mononukleära fagocyter (makrofager), vilket underlättar deras spridning. [ 8 ]

Dessutom, genom att passera genom endotelceller och genom att transporteras inuti infekterade makrofager, stör kryptokocker blod-hjärnbarriärens (BBB) integritet. Svampen sprider sig genom blodomloppet in i cerebrospinalvätskan och sedan in i hjärnans mjuka membran, och bildar "kolonier" av svampceller i hjärnvävnaden i form av gelatinösa pseudocystor. [ 9 ]

Symtom kryptokockmeningit

De första tecknen på kryptokockmeningit är feber (temperaturen stiger till +38,5–39 °C) och svår huvudvärk.

Kliniska symtom inkluderar även illamående och kräkningar, kramper, nackstelhet, ökad ögonkänslighet för ljus och störningar i medvetande och beteende. [ 10 ]

Som experter noterar är utvecklingen av meningealt syndrom långsammare än vid bakteriell infektion i hjärnhinnorna.

Komplikationer och konsekvenser

Komplikationer och konsekvenser av svamphinneinflammation orsakad av kryptokocker är:

• signifikant ökning av intrakraniellt tryck;
• isolerad skada på kranialnerverna med pares/förlamning av ansiktsnerven och atrofiska förändringar i synnerven (vilket leder till oftalmologiska problem);
• spridningen av den inflammatoriska processen till vävnaderna i subcortex och hjärnhalvorna - kryptokockmeningoencefalit;
• utveckling av hjärnabscess (kryptokocker);
• utgjutning i subduralrummet (under hjärnans dura mater);
• ryggmärgsskada;
• mentala förändringar och minskade kognitiva funktioner.

Diagnostik kryptokockmeningit

Förutom anamnes och fysisk undersökning inkluderar diagnosen av C. neoformans-infektion vid hjärnhinneinflammation nödvändigtvis blodprover: allmänna kliniska och biokemiska, blodserumanalys för antikroppar mot C. neoformans-proteiner och blododling.

En lumbalpunktion utförs och en analys av cerebrospinalvätskan för antigen och en bakterioskopisk analys (bakteriekultur) av cerebrospinalvätskan görs. [ 11 ]

Instrumentell diagnostik utförs med hjälp av lungröntgen och magnetisk resonanstomografi av hjärnan.

Differentiell diagnos

Differentialdiagnos inkluderar hjärnhinneinflammation och meningoencefalit av bakteriell och viral etiologi, hjärnskador orsakade av svampar som Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis eller amöbor (inklusive Naegleria fowleri).

Behandling kryptokockmeningit

Etiologisk behandling syftar till att utrota kryptokocker, för vilka svampdödande läkemedel används.

Behandlingsregimen inkluderar intravenös administrering (dropp, via central venkateter eller peritoneal infusion) av det polyeniska svampdödande antibiotikumet Amfotericin B (Amphocyl) i kombination med det svampdödande läkemedlet Flucytosin (5-fluorocytosin) eller Flukonazol, som har en svampdödande och fungistatisk effekt. Doseringen av dessa läkemedel beräknas beroende på patientens kroppsvikt.

Ständig övervakning av patientens tillstånd är nödvändig, eftersom Amfotericin B har en toxisk effekt på njurarna, och biverkningarna av Flucytosin kan inkludera hämning av benmärgens hematopoetiska funktion, andnings- eller hjärtstillestånd, utveckling av hudskador i form av epidermal nekrolys, etc.

Enligt rekommendationerna som publicerades i IDSA:s (Infectious Diseases Society of America) uppdatering från 2010 har behandlingen inte förändrats på tio år. Förstahandsbehandling mot svampdödande medel baseras på induktion, konsolidering och underhållsbehandling av följande tre patienttyper: [ 12 ]

HIV-relaterade sjukdomar

• Induktionsbehandling
  • Amfotericin B-deoxikolat (0,7–1,0 mg/kg/dag) + flucytosin (100 mg/kg/dag oralt) i 2 veckor (Evidens A1)
  • Liposomalt amfotericin B (3–4 mg/kg/dag) eller lipidkomplexet amfotericin B (5 mg/kg/dag; övervaka njurfunktionen) + flucytosin (100 mg/kg/dag) i 2 veckor (Evidens B2)
  • Amfotericin B-deoxikolat (0,7 till 1,0 mg/kg/dag) eller liposomalt amfotericin B (3 till 4 mg/kg/dag) eller amfotericin B-lipidkomplex (5 mg/kg/dag, för patienter som inte tolererar flucytosin) i 4 till 6 veckor (Evidens B2)
• Alternativ till induktionsbehandling
• Amfotericin B-deoxikolat + flukonazol (Evidens B1)
• Flukonazol + flucytosin (Evidens B2)
• Flukonazol (Evidens B2)
• Itrakonazol (Evidens C2)
• Flukonazol (400 mg/dag) i 8 veckor (Data A1)
• Flukonazol (200 mg/dag) i 1 år eller mer (Evidens A1)
• Itrakonazol (400 mg/dag) i 1 år eller mer (Evidens C1)
• Amfotericin B-deoxikolat (1 mg/kg/vecka) i 1 år eller mer (Evidens C1)
• Konsolideringsterapi
• Stödjande terapi
• Alternativ till underhållsbehandling

Transplantationsrelaterade sjukdomar

• Induktionsbehandling
  • Liposomalt amfotericin B (3–4 mg/kg/dag) eller lipidkomplexet amfotericin B (5 mg/kg/dag) + flucytosin (100 mg/kg/dag) i 2 veckor (Evidens B3)
• Alternativ till induktionsbehandling
• Liposomalt amfotericin B (6 mg/kg/dag) eller lipidkomplexet amfotericin B (5 mg/kg/dag) i 4–6 veckor (Evidens B3)
• Amfotericin B-deoxikolat (0,7 mg/kg/dag) i 4–6 veckor (Evidens B3)
• Flukonazol (400 till 800 mg/dag) i 8 veckor (Evidens B3)
• Flukonazol (200 till 400 mg/dag) i 6 månader till 1 år (Evidens B3)
• Konsolideringsterapi
• Stödjande terapi

Icke-HIV-/transplantationsrelaterad sjukdom

• Induktionsbehandling
  • Amfotericin B-deoxikolat (0,7 till 1,0 mg/kg/dag) + flucytosin (100 mg/kg/dag) i 4 veckor eller mer (Evidens B2)
  • Amfotericin B-deoxikolat (0,7–1,0 mg/kg/dag) i 6 veckor (Evidens B2)
  • Liposomalt amfotericin B (3–4 mg/kg/dag) eller lipidkomplexet amfotericin B (5 mg/kg/dag) i kombination med flucytosin, 4 veckor (Evidens B3)
  • Amfotericin B-deoxikolat (0,7 mg/kg/dag) + flucytosin (100 mg/kg/dag) i 2 veckor (Evidens B2)
• Konsolideringsterapi
• Flukonazol (400 till 800 mg/dag) i 8 veckor (Evidens B3)
• Flukonazol (200 mg/dag) i 6–12 månader (Evidens B3)
• Stödjande terapi

Kombinationen av amfotericin B och flucytosin har visat sig vara den mest effektiva för att eliminera infektionen och har visat en större överlevnadsfördel än enbart amfotericin. På grund av dess kostnad är dock flucytosin ofta otillgängligt i resursbegränsade miljöer där sjukdomsbördan är hög. Kombinationer av amfotericin B och flukonazol har studerats och har visat överlägsna resultat jämfört med enbart amfotericin B. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Utan behandling fortskrider det kliniska förloppet till förvirring, kramper, minskad medvetandenivå och koma.

Huvudvärk som inte är känslig för smärtstillande medel kan behandlas med spinal dekompression efter adekvat neuroavbildningsbedömning med datortomografi eller magnetresonanstomografi. Den säkra maximala volymen CSF som kan dräneras med en enda lumbalpunktion är oklar, men upp till 30 ml tas ofta bort med tryckkontroll efter varje 10 ml borttagning.[ 16 ]

Förebyggande

Förebyggande av infektion med svampen Cryptococcus neoformans är först och främst nödvändigt vid svagt immunförsvar. [ 17 ] Det rekommenderas att undvika dammiga platser och arbete med jord, och HIV-infekterade personer bör få kontinuerlig antiretroviral behandling.

Prognos

Utan behandling är prognosen för svamphinneinflammation dålig.

Den initiala prognosen beror på dödlighetsprediktorer såsom följande [ 18 ], [ 19 ]:

• Öppningstrycket i cerebrospinalvätskan är mer än 25 cm H2O.
• Lågt antal vita blodkroppar i cerebrospinalvätskan
• Sensorisk nedsättning
• Sen diagnos
• Förhöjda antigentitrar i cerebrospinalvätska
• Andelen infektioner som utrotas
• Mängden jäst i cerebrospinalvätskan överstiger 10 mm3 ⁽ vanlig praxis i Brasilien) [ 20 ]
• Icke-HIV-relaterade patienter och prognostiska faktorer hos dessa patienter, utöver de som redan nämnts:
  • Markörer för ett svagt inflammatoriskt svar
  • Inga huvudvärkar
  • Primär hematologisk malignitet
  • Kronisk njur- eller leversjukdom

Dödligheten varierar från land till land beroende på resursinställningar. Den är fortfarande hög i USA och Frankrike, med 10-veckorsdödlighet som varierar från 15 % till 26 %, och ännu högre hos HIV-oinfekterade patienter på grund av sen diagnos och dysfunktionella immunsvar. Å andra sidan, i resursfattiga länder, ökar dödligheten från 30 % till 70 % vid 10 veckor på grund av sen presentation och bristande tillgång till läkemedel, blodtrycksmätare och optimal övervakning.