Charcot-Marie-Tooth sjukdom

Peroneal muskelatrofi, syndrom eller Charcot-Marie-Tooth-sjukdom är en hel grupp av kroniska ärftliga sjukdomar med skador på perifera nerver.

Enligt ICD-10 i avsnittet om sjukdomar i nervsystemet är koden för denna sjukdom G60.0 (ärftlig motorisk och sensorisk neuropati). Det ingår också i listan över föräldralösa sjukdomar.

Epidemiologi

Enligt klinisk statistik är förekomsten av alla typer av Charcot-Marie-Tooth-sjukdom per 100 tusen invånare 19 fall (enligt andra källor ett fall per 2,5-10 tusen invånare).

CMT typ 1 står för ungefär två tredjedelar av fallen (ett fall per 5-7 tusen befolkning) och nästan 70% av dem är associerade med duplicering av PMP22-genen. I världen drabbar denna typ av sjukdom mer än 1,2 miljoner människor.

Förekomsten av typ 4 CMT uppskattas till 1-5 fall per 10 tusen barn. [1]

Orsaker charcot-Marie-Tooth sjukdom

Enligt  klassificeringen av polyneuropatiska syndrom , peroneal (peroneal) muskelatrofi, Charcot-Marie-Tooth neural amyotrofi eller Charcot-Marie-Tooth sjukdom (förkortad CMT) hänvisar till genetiskt bestämda motoriska sensoriska polyneuropatier. [2]

Det vill säga orsakerna till dess förekomst är genetiska mutationer. Och beroende på arten av genetiska abnormiteter skiljer sig huvudtyperna eller typerna av detta syndrom åt: demyeliniserande och axonal. Den första gruppen inkluderar typ 1 Charcot-Marie-Tooth-sjukdom (CMT1), som uppstår som ett resultat av duplicering av PMP22-genen på kromosom 17, som kodar för ett transmembrant perifert myelinprotein 22. Som ett resultat segmental demyelinisering av axonal mantel (processer av nervceller) och en minskning av nervledningens hastighet uppstår. Dessutom kan det finnas mutationer i vissa andra gener.

Den axonala formen är Charcot-Marie-Tooth sjukdom typ 2 (CMT2), som påverkar axonerna själva och är associerad med patologiska förändringar i MFN2-genen på 1p36.22-locus, vilket kodar för membranproteinet mitofusin-2, vilket är nödvändigt för mitokondriell fusion och bildandet av funktionella mitokondriella nätverk i cellernas perifera nerver. Det finns mer än ett dussin undertyper av CMT2 (med mutationer i specifika gener).

Det bör noteras att mer än hundra gener nu har identifierats, vars skada, ärvt, orsakar olika undertyper av Charcot-Marie-Tooth sjukdom. Till exempel utvecklar mutationer i RAB7-genen typ 2B CMT; en förändring av SH3TC2-genen (som kodar för ett av proteinerna i Schwann-cellmembranen) orsakar typ 4C CMT, som manifesterar sig i barndomen och kännetecknas av demyelinisering av motoriska och sensoriska nervceller (ett och ett halvt dussin former av typ 4 av denna sjukdom skiljer sig).

En sällsynt typ 3 SMT (kallad Dejerine-Sott syndrom), orsakad av mutationer i PMP22, MPZ, EGR2 och andra gener, börjar också utvecklas i tidig barndom.

När CMT typ 5 uppträder vid 5-12 års ålder noteras inte bara motorneuropati (i form av spastisk parapares i nedre extremiteterna) utan också skador på optiska och hörselnerven.

Muskelsvaghet och optisk nervatrofi (med synförlust), liksom balansproblem, är karakteristiska för CMT typ 6. Och med typ 7 Charcot-Marie-Tooth-sjukdom observeras inte bara motor-sensorisk neuropati utan också retinal sjukdom i form av retinitis pigmentosa.

Den vanligaste X-bundna SMT- eller Charcot-Marie-Tooth-sjukdomen med tetrapares av extremiteterna (försvagning av rörelserna för båda armar och ben) bland män är en demyeliniserande typ och anses vara resultatet av en mutation i GJB1-genen på långa armen av X-kromosomen, som kodar för connexin 32, ett transmembranprotein Schwann-celler och oligodendrocyter, som reglerar överföringen av nervsignaler. [3]

Riskfaktorer

Den huvudsakliga riskfaktorn för CMT är förekomsten av denna sjukdom i en familjehistoria, det vill säga hos nära släktingar.

Enligt genetiker, om båda föräldrarna är bärare av den autosomala recessiva genen från Charcot-Marie-Tooth-sjukdomen, är risken att få ett barn som kommer att utveckla denna sjukdom 25%. Och risken för att ett barn kommer att bära denna gen (men han själv kommer inte att ha några symtom) uppskattas till 50%.

I fallet med X-kopplat arv (när den muterade genen är på kvinnans X-kromosom) finns det en 50% risk att mamman kommer att överföra denna gen till sin son och han kommer att utveckla CMT-sjukdom. När ett kvinnligt barn föds kan sjukdomen kanske inte uppstå, men dotters söner (barnbarn) kan ärva den defekta genen - med sjukdomens utveckling.

Patogenes

I någon typ av Charcot-Marie-Tooth-sjukdom beror dess patogenes på en ärftlig anomali av perifera nerver: motorisk (motorisk) och sensorisk (sensorisk).

Om CMT-typen är demyeliniserande leder förstörelsen eller defekten av myelinhöljet, som skyddar axonerna i de perifera nerverna, till en avmattning i överföringen av nervimpulser i det perifera nervsystemet - mellan hjärnan, musklerna och sensoriska organ.

I den axonala typen av sjukdomen påverkas axonerna direkt, vilket negativt påverkar nervsignalernas styrka, vilket är otillräckligt för full stimulering av muskler och sensoriska organ.

Läs också:

• Ärftliga neuropatier
• Orsaker och patogenes av polyneuropati

Hur sprids Charcot-Marie-Tooth syndrom? Defekta gener kan ärvas på ett autosomalt dominant eller autosomalt recessivt sätt.

Det vanligaste - autosomal dominerande arv - inträffar när det finns en kopia av den muterade genen (bärs av en av föräldrarna). Och sannolikheten för överföring av CMT till vart och ett av de födda barnen uppskattas till 50%. [4]

Vid autosomal recessiv arv kräver sjukdomen två kopior av den defekta genen (en från varje förälder som inte har några tecken på sjukdomen).

I 40-50% av fallen inträffar en autosomal dominant ärftlig demyelinisering, det vill säga CMT typ 1; i 12-26% av fallen - axonal CMT, det vill säga typ 2. Och i 10-15% av fallen observeras X-länkad arv. [5]

Symtom charcot-Marie-Tooth sjukdom

Vanligtvis börjar de första tecknen på denna sjukdom dyka upp i barndomen och ungdomarna och utvecklas gradvis under hela livet, även om syndromet kan känna sig senare. Kombinationen av symtom är varierande och sjukdomens progression, liksom dess svårighetsgrad, kan inte förutsägas.

Det finns sådana typiska symtom på det inledande skedet som ökad allmän trötthet; minskad ton (svaghet) i musklerna i fötter, fotleder och underben; brist på reflexer. Detta gör det svårt att flytta foten och leder till dysbasi (gångstörning) i form av en högre höjd av benen, ofta med ofta snubblar och faller. Tecken på Charcot-Marie-Tooth-sjukdom hos ett litet barn kan vara uttalad klumpighet och svårigheter att gå, ovanligt för ålder, förknippat med en  bilateral dinglande fot . Deformiteter i foten är också karakteristiska: hög båge (ihålig fot) eller starka platta fötter, böjda (hammarliknande) fingrar.

I fallet med att gå på tårna mot bakgrund av muskulär hypotoni kan neurologen misstänka att barnet har CMT typ 4, där barn från tonåren kanske inte kan gå.

När det fortskrider sprids muskelatrofi och svaghet till de övre extremiteterna, vilket gör det svårt för finmotorik och normala handaktiviteter. En minskning av känsliga känslor och förmågan att känna sig varm och kall, liksom domningar i fötter och händer, indikerar skada på axonerna i de sensoriska nerverna.

Med manifesterad i barndomen Charcot-Marie-Tooth sjukdom av typ 3 och 6, det finns en känslig ataxi (försämrad samordning av rörelser och balans), muskelsvängningar och tremor, skador på ansiktsnerven, optisk atrofi med nystagmus, hörselnedsättning.

I senare skeden kan det finnas okontrollerbara skakningar (skakningar) och frekventa muskelkramper; problem med rörelse kan leda till utveckling av smärta: muskel, led, neuropatisk.

Komplikationer och konsekvenser

Charcot-Marie-Tooth sjukdom kan ha komplikationer och konsekvenser som:

• mer frekventa stukningar och frakturer
• kontrakturer associerade med förkortning av periartikulära muskler och senor;
• skolios (ryggradens krökning)
• andningsproblem - med skador på nervfibrerna som innerverar membranets muskler:
• förlust av förmågan att röra sig självständigt.

Diagnostik charcot-Marie-Tooth sjukdom

Diagnostik inkluderar klinisk undersökning, historia (inklusive familjehistoria), neurologisk och systemisk undersökning.

Tester utförs för att kontrollera rörelseomfång, känslighet och senreflexer. Nervledning kan bedömas med instrumental diagnostik - elektromyografi eller  elektrononeuromyografi . Ultraljud eller MR kan också krävas. [6]

Genetisk eller DNA-diagnostik för att identifiera de vanligaste genetiska mutationerna som orsakar CMT på ett blodprov är begränsad, eftersom DNA-test för närvarande inte är tillgängliga för alla typer av CMT. För detaljer se -  Genetisk forskning

I vissa fall görs biopsi av perifer nerv (vanligtvis gastrocnemius).

Differentiell diagnos

Differentiell diagnos utförs med andra perifera neuropatier, Duchennes muskeldystrofi, myelopatiska och myasteniska syndrom, diabetisk neuropati, med myeloaptier vid multipel och amyotrof lateral skleros, Guillain-Barré syndrom, trauma av peroneal nerv och dess skivatrofi (inklusive ryggrad ), skada på cerebellum eller thalamus, samt biverkningar av kemoterapi (vid behandling med cytostatika som Vincristine eller Paclitaxel). [7]

Behandling charcot-Marie-Tooth sjukdom

Idag består behandlingen av denna ärftliga sjukdom i fysioterapiövningar (syftar till att stärka och sträcka musklerna); arbetsterapi (som hjälper patienter med muskelsvaghet i händerna); med hjälp av ortopediska apparater för att underlätta promenader. Ta vid behov smärtstillande medel eller antikonvulsiva medel. [8]

I fall av uttalade platta fötter kan osteotomi utföras, och vid deformation av hälarna indikeras deras kirurgiska korrigering - artrodes. [9]

Forskning pågår både på den genetiska komponenten i sjukdomen och på metoderna för dess behandling. Användningen av stamceller, vissa hormoner, lecitin eller askorbinsyra har ännu inte gett positiva resultat.

Men tack vare den senaste forskningen, inom en snar framtid, kan en ny verkligen visas i behandlingen av Charcot-Marie-Tooth-sjukdomen. Sedan 2014 har det franska företaget Pharnext utvecklat och sedan mitten av 2019 kliniska prövningar av läkemedlet PXT3003 för behandling av CMT typ 1 hos vuxna, vilket undertrycker det ökade uttrycket av PMP22-genen, förbättrar myeliniseringen av perifera nerver och försvagande neuromuskulära symtom. 

Specialister från läkemedelsföretaget Sarepta Therapeutics (USA) arbetar med en genterapi för typ 1 Charcot-Marie-Tooth sjukdom. Denna behandling kommer att använda ett ofarligt adenoassocierat virus (AAV) av släktet Dependovirus med ett linjärt enkelsträngat DNA-genom, som kommer att bära NTF3-genen in i kroppen, vilket kodar för neurotrofin-3 (NT-3) -proteinet som är nödvändigt för funktionen hos Schwann nervceller.

I slutet av 2020 kommer Helixmith att påbörja kliniska prövningar av Engensis genterapi (VM202) som utvecklats i Sydkorea för att behandla muskelsymtom i typ 1 CMT. [10]

Förebyggande

Förebyggande av CMT kan vara genetisk rådgivning för framtida föräldrar, särskilt om någon från ett gift par har denna sjukdom i familjen. Emellertid har fall av de novo-genpunktmutationer identifierats, det vill säga i frånvaro av sjukdomen i familjens historia.

Under graviditeten kan en korionisk villusprovtagning (från 10 till 13 veckors graviditet) samt analys av fostervätska (vid 15-18 veckor) låta dig kontrollera sannolikheten för Charcot-Marie-Tooth-sjukdom hos ett ofödat barn.

Prognos

I allmänhet beror prognosen för olika typer av Charcot-Marie-Tooth-sjukdom på den kliniska svårighetsgraden, men i alla fall fortskrider sjukdomen långsamt. Många patienter har funktionshinder, även om detta inte minskar livslängden.