Kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati

Kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati (CIDP) är en symmetrisk polyneuropati eller polyradikuloneuropati, som manifesterar sig som muskelsvaghet, minskad känslighet och parestesier.

Kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati är relativt sällsynt i barndomen. En studie beskrev 13 patienter i åldrarna 1,5 till 16 år, varav 3 (23 %) hade ett monofasiskt förlopp, 4 (30 %) hade en enda episod och 6 (46 %) hade flera exacerbationer. Hos barn föregås symtomdebut sällan av infektioner, debuten är ofta gradvis och den första manifestationen är ofta gångförändringar.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patogenes

Precis som vid Guillain-Barrés syndrom tyder inflammationen och demyeliniseringen av rötterna och de proximala nerverna på att sjukdomsförloppet och de patologiska förändringarna bäst förklaras av en serie immunprocesser. I detta avseende kan T- och B-lymfocyter, specifika antikroppar mot neurala antigener, aktiverade makrofager, cytokiner (såsom TNF-α) och komplementkomponenter vara viktiga. Vid kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati är dock den immunologiska kaskaden ännu mindre väl förstådd än vid Guillain-Barrés syndrom. Det är särskilt oklart vilka specifika immunologiska mekanismer som är ansvariga för det längre förloppet och den lägre incidensen av spontana remissioner vid CIDP än vid Guillain-Barrés syndrom. Sökandet efter ett svar på denna fråga kan leda till upptäckten att Guillain-Barrés syndrom och kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati är akuta och kroniska varianter av samma process, som skiljer sig åt i vissa specifika immunmekanismer.

Experimentell allergisk neurit (EAN) ger bevis på immunmekanismernas betydelse i patogenesen av kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati och ett möjligt samband mellan akuta och kroniska inflammatoriska demyeliniserande polyradikuloneuropatier. Kaniner immuniserade med en stor engångsdos perifert myelin utvecklar experimentell allergisk neurit med ett kroniskt progressivt eller återfallande förlopp. De kliniska, elektrofysiologiska och patomorfologiska egenskaperna hos detta tillstånd liknar CIDP hos människor. Även om antimyelinantikroppar har identifierats har specifika T-cellsvar riktade mot dem inte identifierats. Administrering av myelin eller myelinproteinerna P2 och P0 till Lewis-råttor inducerar en mer akut variant av EAN, som kan överföras till syngena djur med hjälp av antigenspecifika T-celler (P2 och P0). Humorala mekanismer kan också vara av viss betydelse om antikroppar kan penetrera den blod-neurala barriären. Den blod-neurala barriären kan experimentellt störas genom administrering av ovalbuminspecifika aktiverade T-lymfocyter följt av intraneural injektion av ovalbumin. Detta följs av endoneural perivenös inflammatorisk infiltration av T-lymfocyter och makrofager med utveckling av ledningsblock och mild demyelinisering, vilket kan förstärkas avsevärt genom samtidig administrering av antimyelinimmunoglobuliner. I denna experimentella modell ackumuleras således T-lymfocyter i de perifera nerverna, förändrar permeabiliteten hos den blod-neurala barriären och orsakar, tillsammans med antimyelinantikroppar, primär demyelinisering, vars verkan är dosberoende.

De element i immunattacken som leder till utvecklingen av kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati hos människor är inte lika välkända som vid Guillain-Barrés syndrom eller i experimentella modeller. I biopsi av suralnerven från patienter med CIDP hittades CD3 ⁺ T-lymfocytinfiltration i 10 av 13 fall, och T-celler hittades i epineuriet i 11 av 13 fall. Dessutom hittas ofta endoneuriella perivaskulära ansamlingar av CD68 ⁺ makrofager. Till skillnad från Guillain-Barrés syndrom är cytokinnivåerna i cerebrospinalvätskan och serum-TNF-α-nivåerna inte förhöjda vid kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati.

Närvaron och rollen av den dominerande gruppen av cirkulerande antikroppar vid kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati har studerats mindre väl än vid Guillain-Barrés syndrom. Antikroppar mot GM1-gangliosid, som tillhör IgM, detekteras endast hos 15 % av patienterna med CIDP, och IgG-antikroppar mot GM1 detekterades inte hos någon patient. Dessutom har endast 10 % av patienterna med CIDP serologiska tecken på C. jejuni-infektion. IgG- och IgM-antikroppar mot andra gangliosider, kondroitinsulfat, sulfatider eller myelinproteiner detekterades i mindre än 10 % av fallen. Monoklonala IgM-antikroppar som band till tubulin i mänsklig hjärna detekterades hos flera patienter med ett långsamt progressivt förlopp och elektrofysiologiska tecken på demyelinisering. I en större serie patienter med CIDP detekterades dock antikroppar mot beta-tubulin genom immunoblotting endast i 10,5 % av fallen. Till skillnad från Guillain-Barrés syndrom är kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati således inte associerad med några specifika infektioner eller förhöjda titrar av antikroppar mot myelin-autoantigener eller glukokonjugater. Ytterligare studier behövs för att identifiera de faktorer som provocerar utvecklingen av kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati och för att bestämma sekvensen av patogenetiska reaktioner som leder till sjukdomens utveckling.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Symtom kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati

Vanligtvis ökar symtomen under minst 2 månader, med möjliga stadigt progredierande, stegvis progredierande eller återfallande varianter av förloppet. Hos vissa patienter kan symtomen öka till döden, medan andra har ett fluktuerande förlopp med multipla exacerbationer och remissioner under en lång tidsperiod. Svaghet kan observeras i både proximala och distala muskler. Senreflexerna försvagas eller försvinner. Engagemang av kranialnerverna, såsom oculomotoriska, trochlea och abducens, är ovanligt, men möjligt.

I en studie, som inkluderade 67 patienter som uppfyllde de kliniska och elektrofysiologiska kriterierna för kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati, hade 51 % av dem vissa avvikelser från den klassiska bilden av kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati, inklusive 10 % med rent motoriska störningar, 12 % med sensoriskt ataxisyndrom, 9 % med en bild av multipel mononeurit, 4 % med paraplegisyndrom och 16 % med ett skovvis förlopp med upprepade episoder som liknade Guillain-Barrés syndrom. I samma serie hade 42 % av patienterna smärtsyndrom, vilket är vanligare än i tidigare observationer. Patienter med diabetes mellitus kan utveckla en progressiv, måttlig, övervägande motorisk polyneuropati som involverar de nedre extremiteterna, vilken uppfyller både elektrofysiologiska och kliniska kriterier för kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostik kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati

Vid kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati, som vid Guillain-Barrés syndrom, är EMG, mätningar av nervledningshastigheten och undersökning av cerebrospinalvätska av stort diagnostiskt värde. Biokemiska blodprover hjälper till att utesluta metabola polyneuropatier, som kan ha liknande manifestationer (till exempel polyneuropatier vid diabetes mellitus, uremi, leverskador och hypotyreos). Det är också viktigt att utesluta polyneuropatier associerade med HIV-infektion och borrelia. Proteinelektrofores hjälper till att utesluta monoklonal gammopati, som kan förekomma vid myelom eller monoklonal gammopati av okänd genes. Detektion av monoklonal gammopati är en indikation för att söka efter osteosklerotiskt myelom eller isolerat plasmacytom med hjälp av skelettröntgen. Dessutom är det i detta fall också nödvändigt att testa urinen för monoklonalt protein, och ibland utföra en benmärgsundersökning.

EMG avslöjar förändringar i motoriska enhetspotentialer karakteristiska för denervation och varierande grader av flimmer, beroende på lesionens varaktighet och svårighetsgrad. Ledningshastigheten i motoriska och sensoriska fibrer i övre och nedre extremiteterna är vanligtvis långsammare med mer än 20 % (om demyeliniseringsprocessen inte är begränsad till spinalnervrötter och proximala nerver). Ledningsblock av varierande grad och tidsmässig spridning av den totala muskelaktionspotentialen eller nervfiberaktionspotentialerna kan detekteras. Distala latenser är vanligtvis förlängda vid denna sjukdom. Ledningshastigheten i proximala nervsegment är långsammare i större utsträckning än i distala segment. Det elektrofysiologiska kriteriet för partiell ledningsblockad vid kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati är en minskning med mer än 20 % av amplituden för den totala muskelaktionspotentialen under proximal nervstimulering jämfört med distal stimulering (t.ex. i armbåge och hand). Multifokal motorisk neuropati anses vara en separat sjukdom som inte är associerad med CIDP. Förekomsten av partiella ledningsblock i motorfibrer vid kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati indikerar dock en viss överlappning av kliniska och elektrofysiologiska data vid multifokal motorisk neuropati och kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati.

Vid undersökning av cerebrospinalvätskan överstiger proteinnivån vanligtvis 0,6 g/l, och cytosen förblir normal (högst 5 celler). Lokal IgG-syntes kan vara förhöjd. En ökning av Q-albuminnivån är också möjlig, vilket indikerar skada på hematoneurala eller hematoencefala barriärer.

En biopsi av suralnerven kan ha ett visst diagnostiskt värde och avslöja tecken på inflammation och demyelinisering, och ibland markant svullnad av myelinskidan. Undersökning av nervfibrer kan avslöja tecken på segmental demyelinisering, men i vissa fall dominerar axonal degeneration.

Under senare år har det förekommit ett antal rapporter om MR:s förmåga att upptäcka tecken på en pågående inflammatorisk process vid kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati. MR av plexus brachialis visar en symmetrisk ökning av signalintensiteten på T2-viktade bilder. En kraftig förtjockning av cauda equina-rötterna kan också detekteras på MR av lumbosakralregionen. Dessutom är det vid CIDP möjligt att förtjocka nervstammarna med en ökning av signalintensiteten i protondensitets- och T2-lägena i de elektrofysiologiskt etablerade demyeliniseringszonerna. Det är intressant att lesionerna slutar ackumulera kontrastmedel efter gadoliniumadministrering med klinisk förbättring. Detta indikerar att fokala ledningsstörningar kan motsvara zoner av inflammatoriska lesioner med en kränkning av den hematoneurala barriären.

[ 15 ]

Behandling kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati

Immunsuppressiv behandling är fortfarande en av de viktigaste metoderna för behandling av kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati. Fram tills nyligen ansågs kortikosteroider vara det första läkemedlet. Deras effektivitet har bevisats i randomiserade kontrollerade studier. Behandling med prednisolon börjar vanligtvis med en dos på 60-80 mg/dag, som patienten tar en gång på morgonen i 8 veckor, sedan minskas dosen långsamt med 10 mg per månad och övergår sedan till att ta läkemedlet varannan dag. En ökning av muskelstyrkan börjar vanligtvis efter flera månaders behandling och fortsätter i 6-8 månader och når maximalt möjliga värde vid denna tidpunkt. När dosen minskas eller kortikosteroider sätts ut är återfall möjliga, vilket kräver en återgång till en högre dos av läkemedlet eller användning av en annan behandlingsmetod. Det största problemet med långvarig användning av kortikosteroider är viktökning, uppkomsten av Cushingoida drag, arteriell hypertoni, minskad glukostolerans, agitation eller irritabilitet, sömnlöshet, osteoporos, aseptisk nekros i lårbenshalsen, katarakt. Dessa biverkningar kan vara ett mycket betydande kliniskt problem, särskilt om läkemedlet måste tas i höga doser. Ibland tvingar de fram ett byte till en annan behandlingsmetod.

Plasmaferes har också visat sig vara effektivt vid kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati. I en tidig prospektiv, dubbelblind, kontrollerad studie gav plasmaferes signifikant förbättring hos ungefär en tredjedel av patienterna med CIDP. I en nyligen genomförd dubbelblind studie randomiserades 18 tidigare obehandlade patienter till två grupper: en grupp fick 10 plasmaferessessioner under 4 veckor, medan den andra gruppen fick en simulerad procedur. Resultaten visade att plasmaferes gav signifikant förbättring av alla bedömda parametrar hos 80 % av patienterna. Efter avslutad plasmafereskur hade 66 % av patienterna ett återfall, vilket gick tillbaka efter återupptagande av plasmaferes med öppen procedur. Det noterades dock att immunsuppressiv behandling är nödvändig för att stabilisera effekten. Prednisolon var effektivt hos patienter som inte svarade på plasmaferesbehandling. Således indikerar de presenterade data effektiviteten av plasmaferes vid kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati. Detta är emellertid en dyr behandlingsmetod som kräver flera procedurer, ensamt eller i kombination med immunsuppressiva medel, såsom prednisolon. Eftersom det inte finns några kontrollerade studier som skulle göra det möjligt för oss att bestämma den optimala frekvensen av plasmaferessessioner när det används ensamt eller i kombination med prednisolon, har olika scheman utvecklats empiriskt. Vissa författare rekommenderar att initialt genomföra 2–3 plasmaferessessioner per vecka i 6 veckor, andra rekommenderar 2 plasmaferessessioner per vecka i 3 veckor och sedan 1 session per vecka i ytterligare 3 veckor. Efter uppnådd förbättring av kliniska och elektrofysiologiska data kan behandlingen avbrytas och patienten bör undersökas en gång var 1–2 vecka. Ibland rekommenderas det att inte avbryta behandlingen utan fortsätta med plasmaferessessioner, men mer sällan. Om förbättring uppnås men täta plasmaferessessioner behövs för att upprätthålla den, kan tillägg av 50 mg prednisolon dagligen minska behovet av plasmaferes. Därefter kan frekvensen av plasmaferessessioner minskas och prednisolon kan ges varannan dag. Om plasmaferes är ineffektiv bör alternativa immunsuppressiva medel övervägas.

Intravenöst immunglobulin vid kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati har i kliniska studier visat sig vara lika effektivt som plasmaferes. I en dubbelblind, placebokontrollerad, prospektiv crossover-studie administrerades 25 patienter sekventiellt immunglobulin (400 mg/kg) eller placebo under 5 dagar i följd. Alla bedömda parametrar var signifikant bättre med immunglobulin än med placebo. Det noterades också att effekten av immunglobulin var högre hos patienter med en sjukdomstid på högst 1 år. Hos 10 patienter med återkommande kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati som svarade på immunglobulin varade synförbättringen i genomsnitt cirka 6 veckor. I detta fall bibehölls och stabiliserades effekten hos alla 10 patienter som använde pulsbehandling med immunglobulin, vilket administrerades i en dos av 1 g/kg. Således är effekten av immunglobulin vid kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati ungefär lika med plasmaferesens. Som redan nämnts är immunglobulin ett dyrt läkemedel, men dess biverkningar är relativt milda. En studie försökte jämföra alla tre behandlingsmetoderna hos 67 patienter med CIDP. Den visade att plasmaferes, intravenöst immunglobulin och kortikosteroider gav förbättring med ungefär samma frekvens, men större funktionell förbättring noterades med plasmaferes. Av de 26 patienter som inte svarade på den initiala behandlingen noterade 9 patienter (35 %) förbättring med den alternativa behandlingsmetoden, och av de 11 som krävde den tredje behandlingsmetoden förbättrades endast 3 patienter (27 %). Sammantaget svarade 66 % av patienterna i denna serie positivt på en av de tre huvudmetoderna för behandling av kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati. Liksom vid Guillain-Barrés syndrom finns det ett behov av att utvärdera effekten av olika kombinationer av de tre huvudbehandlingarna i en prospektiv kontrollerad klinisk prövning.