Wiskott-Aldrichs syndrom.

Wiskott-Aldrich syndrom (WAS) (OMIM #301000) är en X-länkad sjukdom som kännetecknas av mikrotrombocytopeni, eksem och immunbrist. Sjukdomen drabbar ungefär 1 av 250 000 pojkfödda.

Sjukdomens historia

År 1937 beskrev Wiskott först tre bröder med manifestationer av trombocytopeni, melena, eksem och frekventa infektioner. År 1954 föreslog Aldrich ett X-länkat nedärvningsmönster för sjukdomen baserat på beskrivningen av flera manliga patienter från en familj. År 1994 kartlades den gen vars mutationer leder till sjukdomen i två laboratorier (Derry, Kwan). Trots att mer än 200 familjer med Wiskott-Aldrich syndrom har beskrivits hittills, har sjukdomens patogenetiska mekanismer inte helt klarlagts.

Patogenesen av Wiskott-Aldrich syndrom

WAS är för närvarande en sjukdom som involverar en enda gen, kartlagd genom positionell kloning och kallad WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein). Genen är belägen på Xp11.23 och består av 12 exoner.

WASP-proteinet uttrycks uteslutande i hematopoetiska celler. Dess funktion är inte helt känd, men det antas att WASP spelar rollen som en mediator för att aktivera cellulära signaler och efterföljande omorganisation av cellskelettet.

Mutationer i WASP-genen omfattar hela spektrumet: missense, nonsense, deletioner, insertioner, splitsningsställesmutationer och stora deletioner. Fördelningen av mutationer längs genens längd är ojämn, även om mutationer har hittats i alla 12 exoner av genen. Vissa mutationer är belägna i "hotspots" (C290T, G257A, G431A) - dessa mutationer förekommer i flera familjer.

Trombocytopeni förekommer hos alla patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom: trombocytantalet är vanligtvis mindre än 50 000/μl, och trombocytvolymen är reducerad till 3,8–5,0 tl. Tillgängliga studier tyder på att trombocytopeni vid Wiskott-Aldrichs syndrom huvudsakligen beror på ökad trombocytdestruktion.

Symtom på Wiskott-Aldrich syndrom

Svårighetsgraden av sjukdomsmanifestationer hos patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom varierar från intermittent trombocytopeni med minimala hemorragiska manifestationer till svår sjukdom med uttalade infektiösa och autoimmuna syndrom. Därför har det för närvarande inte varit möjligt att fastställa ett tydligt samband mellan sjukdomens svårighetsgrad och mutationstyp. Skillnader mellan flera forskargrupper kan förklaras av avsaknaden av en tydlig klassificering av Wiskott-Aldrichs syndrom och som ett resultat klassificerar forskare patienter med liknande sjukdomssvårighetsgrad olika. I allmänhet åtföljs dock de flesta missense-mutationer i exon 2 av ett milt sjukdomsförlopp, medan nonsens- och SRS-mutationer leder till allvarligt Wiskott-Aldrichs syndrom.

Symtom på Wiskott-Aldrich syndrom

Klassificering av Wiskott-Aldrich syndrom

Det finns för närvarande inget enhetligt klassificeringssystem för WAS. Det vanligaste är det poängsystem som beskrivs i översikten av Ochs 1998. Detta system bygger på förutsättningen att alla patienter med WAS har mikrotrombocytopeni och att de flesta, om inte alla, patienter utvecklar någon grad av immunbrist. Ingen anamnes på eksem eller mild, behandlingsbar eksem och milda, sällsynta, okomplicerade infektioner motsvarar ett milt förlopp av WAS (poäng 1–2). Svårt eksem, återkommande infektioner som inte svarar på behandling, autoimmuna sjukdomar och maligniteter är karakteristiska för den så kallade klassiska WAS, som poängsätts till 3–4 (måttlig) och 5 (svår).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Diagnos av Wiskott-Aldrich syndrom

Eftersom Wiskott-Aldrichs syndrom har ett brett spektrum av kliniska manifestationer bör diagnosen övervägas hos alla pojkar med blödning, medfödd eller tidig trombocytopeni. Infektioner och immunologiska störningar kan saknas eller, omvänt, vara uttalade. Vissa patienter kan utveckla autoimmuna sjukdomar.

Enligt den diagnostiska konsensus som antagits av ESID (European Society for Immunodeficiencies) är det absoluta kriteriet för diagnos av WAS detektion av en signifikant minskning av koncentrationen av WASP-protein i blodkroppar och/eller detektion av en genmutation.

Diagnos av Wiskott-Aldrich syndrom

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Behandling av Wiskott-Aldrich syndrom

Förstahandsvalet för behandling av WAS är hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). Överlevnadsgraden för WAS-patienter efter HSCT från HLA-identiska syskon är så hög som 80 %. Transplantation från HLA-identiska, icke-besläktade donatorer är mest effektiv hos barn under 5 år. Till skillnad från HSCT från en HLA-identisk donator har resultaten av HSCT från delvis matchade (haploidentiska) besläktade donatorer inte varit lika imponerande, även om många angorashundar rapporterar 50–60 % överlevnad, vilket är helt acceptabelt med tanke på den dåliga prognosen för sjukdomen utan HSCT.

Splenektomi minskar risken för blödning men är förknippad med en ökad risk för sepsis. Splenektomi resulterar i en ökning av antalet cirkulerande blodplättar och deras storlek.

Behandling av Wiskott-Aldrich syndrom