Symtom på Wiskott-Aldrichs syndrom.

Svårighetsgraden av symtom hos patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom varierar från intermittent trombocytopeni med minimala hemorragiska manifestationer till svår sjukdom med uttalade infektiösa och autoimmuna syndrom. Därför har det för närvarande inte varit möjligt att fastställa ett tydligt samband mellan sjukdomens svårighetsgrad och mutationstyp. Skillnader mellan flera forskargrupper kan förklaras av avsaknaden av en tydlig klassificering av WAS och följaktligen klassificerar forskare patienter med liknande sjukdomssvårighetsgrad olika. I allmänhet åtföljs dock de flesta missense-mutationer i exon 2 av ett milt sjukdomsförlopp, medan nonsens- och SRS-mutationer leder till allvarligt Wiskott-Aldrichs syndrom.

Hemorragiskt syndrom

Medelåldern vid diagnos av Wiskott-Aldrichs syndrom i en studie från 1994 var 21 månader, och 90 % av patienterna hade hemorragiskt syndrom vid diagnos. Eftersom trombocytopeni vanligtvis förekommer vid födseln kan sjukdomen uppvisa blödning från navelsträngen, såväl som symtom som melena, epistaxis, hematuri, petechialutslag och livshotande intrakraniell och gastrointestinal blödning. År 1994 noterades blödning som den främsta dödsorsaken vid Wiskott-Aldrichs syndrom.

Patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom diagnostiseras ofta med idiopatisk trombocytopen purpura (ITP), vilket avsevärt fördröjer den faktiska diagnosen.

Hos vissa patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom är trombocytopeni och hemorragiska manifestationer de enda symtomen på sjukdomen, och under många år, innan genen som är ansvarig för detta syndrom identifierades, klassificerades dessa patienter som att ha X-länkad trombocytopeni. Vid närmare undersökning fann man att några av dem hade laboratorieavvikelser i immunsvaret i frånvaro av eller minimala kliniska manifestationer av immunbrist.

Eksem eller atopisk dermatit av varierande svårighetsgrad uppträder vanligtvis under det första levnadsåret och åtföljs ofta av lokal infektion. Hos patienter med ett milt förlopp av WAS kan eksem saknas eller vara milt och övergående.

Infektiösa manifestationer

De flesta patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom utvecklar progressiva tecken på immunbrist med åldern. På grund av nedsatt humoral och cellulär immunitet har patienter med måttligt till svårt Wiskott-Aldrichs syndrom frekventa infektioner, vilka ofta uppstår under de första sex månaderna i livet. De vanligaste av dessa är otit (78 %), bihåleinflammation (24 %) och lunginflammation (45 %). Samma retrospektiva studie visade att 24 % av patienterna hade sepsis, 7 % hade hjärnhinneinflammation och 13 % hade gastrointestinala infektioner. De vanligaste patogenerna är H. influenzae, S. pneumoniae, P. carinii och C. albicans. Mindre vanliga är virusinfektioner, inklusive vattkoppor och herpesinfektioner. Svampinfektioner är sällsynta. Hos patienter med milt Wiskott-Aldrichs syndrom kan frekventa infektioner vara obetydliga.

Autoimmuna sjukdomar

Enligt Sullivan observeras autoimmuna sjukdomar hos 40 % av patienterna med Wiskott-Aldrichs syndrom. De vanligaste är hemolytisk anemi, vaskulit och njurskador. Autoimmuna sjukdomar är karakteristiska för svår sjukdom. Vissa patienter utvecklar mer än en autoimmun sjukdom. Ofta utvecklar WAS-patienter immun trombocytopeni, åtföljd av en ökad nivå av trombocyt-IgG. Hos patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom, som har ett normalt trombocytantal som ett resultat av splenektomi, observeras ibland en upprepad minskning av trombocytantalet som ett resultat av en sekundär autoimmun process.

Maligna tumörer

Maligna tumörer utvecklas oftast hos vuxna eller ungdomar med Wiskott-Aldrichs syndrom, men kan även förekomma hos barn. Medelåldern för utveckling av maligna tumörer hos patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom är 9,5 år. Tidigare, hos WAS-patienter över 5 år, var incidensen av tumörsjukdomar i genomsnitt 18-20%. Med ökningen av den förväntade livslängden för patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom på grund av förbättrad medicinsk vård har andelen patienter som utvecklar tumörsjukdomar ökat. De flesta tumörer är av lymforetikulärt ursprung, bland dem är icke-Hodgkins lymfom vanligast, medan neuroblastom, rabdomyosarkom, Ewings sarkom etc., typiska för barndomen, saknas. Lymfom är ofta extranodala och kännetecknas av en ogynnsam prognos.

Laboratoriepatologi

Som nämnts ovan är den mest konsekventa manifestationen av Wiskott-Aldrich syndrom trombocytopeni med minskad trombocytvolym. Minskad trombocytvolym är ett praktiskt taget unikt symptom som möjliggör differentialdiagnos med andra trombocytopenier. Bestämning av funktionella egenskaper hos trombocyter i en klinisk laboratoriemiljö rekommenderas inte, eftersom denna studie kompliceras av den minskade trombocytvolymen hos WAS-patienter.

Immunstörningar vid Wiskott-Aldrich syndrom inkluderar både humorala och cellulära störningar. T-cellsimmunitetsstörningar inkluderar främst lymfopeni, vilket observeras hos WAS-patienter från tidig ålder. CD8-lymfocyter är reducerade i större utsträckning hos patienter. Dessutom har WAS-patienter en minskad respons på mitogener, minskad proliferation som svar på stimulering med allogena celler och monoklonala antikroppar mot CD3, och försämrade fördröjda överkänslighetsreaktioner mot specifika antigener. Fördröjda överkänslighetsreaktioner är försämrade hos 90% av patienterna. I den humorala länken finns en måttlig minskning av B-lymfocyter, minskade IgM-nivåer, normala eller minskade IgG-nivåer och en ökning av IgA och GdE. En intressant egenskap hos WAS-patienters immunstatus är den relativa och absoluta ökningen av naturliga mördare. Det finns bevis för att detta faktum har patogenetisk betydelse.

Wiskott-Aldrichs syndrom kännetecknas också av patienters oförmåga att syntetisera antikroppar mot polysackaridantigener. Denna defekt beskrevs först som avsaknad av isogenagglutininer hos dessa patienter. Senare visades det att patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom inte kan producera antikroppar som svar på sådana antigener som pneumokockpolysackarider, lipopolysackarid VI E. coli-antigener från salmonella.

Standardstudier av neutrofil- och makrofagkopplingarna i immunitet, inklusive studier av neutrofilmobilitet, fagocytisk respons och granulfrisättning, visade inga avvikelser. Det finns rapporter om nedsatt kemotaxi av neutrofiler och monocyter.