Multipla endokrina tumörsyndrom

Termen ”multipel endokrin tumörsyndrom” (MES) omfattar sjukdomar där tumörer av neuroektodermalt ursprung (adenom eller cancer) och/eller hyperplasi (diffus, nodulär) detekteras i mer än två endokrina organ.

Orsaker av multipla endokrina tumörsyndrom.

De flesta fall av multipla endokrina tumörsyndrom förekommer i familjer med autosomalt dominant uttryck av vissa gener, så de kallas även familjära multipla endokrina tumörsyndrom (FMETS).

Det första förslaget om inblandning av många endokrina organ i syndromet framfördes av H. Erdheim år 1904. Han beskrev en patient med hypofysadenom och hyperplasi av bisköldkörtlarna. Senare beskrevs olika kombinationer av endokrina körteltumörer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Symtom av multipla endokrina tumörsyndrom.

För närvarande finns det tre huvudtyper av SSMEO: I, IIa och IIb, III.

De viktigaste kliniska symtomen på multipelt endokrint tumörsyndrom

I (Wermers syndrom)	II		III
	IIa (Sipple syndrom)	IIb
Tumörer i bisköldkörtlarna (solitära, sällan multipla) eller hyperplasi av alla körtlar Ötumörer (insulinom, glukagonom, gastrinom, VIPom, etc.) Tumörer (somatotropinom, prolaktinom, kortikotropinom, etc.)	Medullär sköldkörtelcancer Feokromocytom Hyperparatyreoidism (50 % av fallen)	Medullär sköldkörtelcancer Feokromocytom Hyperparatyreoidism (sällsynt) Neurom i slemhinnorna Muskel- och skelettpatologi Neuropati	Hyperparatyreoidism Feokromocytom Karcinoid i tolvfingertarmen

Multipelt endokrint tumörsyndrom typ I

Denna grupp av sjukdomar omfattar främst patienter med den familjära formen av hyperparatyreoidism. Detta syndrom kännetecknas av hyperplasi av alla bisköldkörtlar i kombination med en tumör i bukspottkörteln och/eller hypofysen, som kan utsöndra gastrin, insulin, glukagon, VIP, PRL, STH, ACTH i överskott, vilket orsakar utveckling av motsvarande kliniska manifestationer. Multipla lipom och karcinom kan kombineras med syndromet med multipla endokrina tumörer typ I. Hyperparatyreoidism är den mest uttryckta endokrinopatin vid syndromet med multipla endokrina tumörer typ I, och den observeras hos mer än 95 % av patienterna. Mindre vanliga är gastrinom (37 %) och prolaktinom (23 %). Ännu mindre vanliga, i 5 % av fallen, är insulinom, somatotropinom, ACTH-producerande hypofystumör, VIPom, karcinoider etc.

Ett karakteristiskt drag för hyperparatyreoidism vid multipelt endokrint tumörsyndrom typ I är dess snabba återfall efter initial resektion av bisköldkörtlarna. Hyperparatyreoidism är oftast den första manifestationen av syndromet. Upptäckt av hyperplasi av bisköldkörtlarna hos patienter är en anledning till screening för att identifiera andra neuroendokrina sjukdomar (upptäckt av patologi i den endokrina bukspottkörteln och hypofysen). Vid detta syndrom manifesterar sig hyperparatyreoidism ensam sällan före 15 års ålder. Hyperplasi av bisköldkörtlarna är av humoralt ursprung, eftersom det på senare år har visat sig att plasman hos dessa patienter innehåller en faktor som stimulerar tillväxten av bisköldkörtelceller in vitro. Det har också visat sig att dess mitogena aktivitet i genomsnitt är 2500 % högre än plasman hos friska personer, och många gånger högre än hos patienter med sporadiska fall av hyperparatyreoidism ensam. Denna faktor har visat sig vara relaterad till de huvudsakliga orsakerna till fibroblasttillväxt, och den är tydligen också involverad i hyperplasi av epitelceller i bisköldkörtlarna och möjligen i bildandet av tumörer i bukspottkörteln och hypofysen.

Pankreaspatologi vid multipelt endokrint tumörsyndrom typ I består av multifokal proliferation av neuroendokrina celler i Langerhans öar och deras duktala prekursorer. I ungefär 10 % av fallen är betaceller med hyperproduktion av insulin och utveckling av hypoglykemi huvudsakligen involverade i den patologiska processen. Insulom kan vara multipla och utsöndra inte bara insulin, utan även glukagon, somatostatin, pankreatisk polypeptid (II), etc. När andra neuroendokrina celler i Langerhans öar är involverade i den patologiska processen varierar de kliniska manifestationerna och beror på vilken typ av eutopiskt eller ektopiskt hormon som produceras av neoplastiska celler. När överskott av gastrin bildas utvecklas magsår (Zollinger-Ellisons syndrom), när det finns ett överskott av VIP - vattnig diarré (Werner-Morrison syndrom), och när det finns ett överskott av glukagon - glukagonomsyndrom. Det finns kända fall av ektopisk bildning av STH-RH av dessa tumörer, vilket leder till utveckling av den kliniska bilden av akromegali. Hos sådana patienter är STH-RH-testet negativt: den administrerade STH-RH eller dess analog påverkar inte nivån av STH i blodet, vilket är ett tillförlitligt differentialdiagnostiskt kriterium som möjliggör differentiering av ektopisk bildning av STH-RH.

Skador på hypofysen (hyperplastiska förändringar eller adenom) utvecklas hos 1/3 av patienterna med multipelt endokrint tumörsyndrom typ I. I detta fall kan även kliniska tecken på hypofysinsufficiens eller syndrom orsakade av överskott av olika hypofyshormoner förekomma.

För att identifiera familjer med multipelt endokrint tumörsyndrom typ I utförs årlig screening av dess medlemmar, vilket inkluderar bestämning av serumkalcium- och bisköldkörtelhormonnivåer i blodet för tidig upptäckt av skador på bisköldkörteln. Radioimmunoassay av gastrin och andra pankreatiska hormoner i blodet bör utföras för tidig diagnos av skador på pankreatiska öapparater. För tidig upptäckt av adenohypofysskador är det lämpligt att bestämma nivåerna av PRL och andra hypofyshormoner, samt att utföra en röntgenundersökning av sella turcica.

Multipelt endokrint tumörsyndrom typ IIa

Det kännetecknas av förekomsten av medullär sköldkörtelcancer, feokromocytom och hyperplasi eller tumörer i bisköldkörtlarna hos patienter. Kombinationen av medullär sköldkörtelcancer med feokromocytom beskrevs först i detalj av Sipple (1961), så denna variant av multipelt endokrint tumörsyndrom kallas Sipple syndrom. Det ärvs också autosomalt dominant med hög penetrans, men med varierande uttryck. Mutationen i de flesta fall av multipelt endokrint tumörsyndrom typ IIa och IIb reduceras till en deletion av den korta armen på kromosom 20.

Hyperparatyreoidism förekommer hos en betydande andel patienter (cirka 50 % av fallen) och är ofta det första kliniska symptomet på sjukdomen. Hyperplasi av bisköldkörtlarna upptäcks ibland även i frånvaro av kliniska tecken på dysfunktion, under operation för medullär sköldkörtelcancer. Allvarlig hyperkalcemi hos sådana patienter är sällsynt och, liksom vid multipelt endokrint tumörsyndrom typ I, åtföljs av bildandet av njursten.

Medullär sköldkörtelcancer av C-cellsursprung, ofta åtföljd av eller föregången av C-cellshyperplasi. Denna tumör producerar amyloid och olika polypeptider. Mer sällan utsöndrar dessa tumörer serotonin, vilket orsakar utveckling av karcinoidsyndrom, ACTH, med utveckling av Itsenko-Cushings syndrom. Diarré orsakad av tumörens utsöndring av VIP förekommer hos 32 % av patienter med medullär sköldkörtelcancer. Medullär sköldkörtelcancer är maligna, mestadels bilaterala tumörer (till skillnad från sporadiska fall), och metastaserar ofta till cervikala och mediastinala lymfkörtlar, lungor och lever. Typiska tumörmarkörer är kalcitonin och histaminas. Höga nivåer av kalcitonin, karcinoembryonalt antigen (CEA), histaminas etc. bestäms i patienternas blod.

För att diagnostisera medullär sköldkörtelcancer bestäms kalciumnivån i blodet under basala förhållanden och under tester med pentagastrin och intravenös administrering av kalcium. Dessa föreningar stimulerar frisättningen av kalcitonin och möjliggör diagnosen C-cellshyperplasi och MTC. Det mest informativa testet är med pentagastrin (med en hastighet av 0,5 mcg/kg i 5-10 ml fysiologisk lösning), administrerat intravenöst i 60 sekunder. Blod för studien tas före testet vid den 2:a, 5:e, 10:e, 15:e, 20:e och 30:e minuten efter injektionsstart.

Kalciumbelastning: kalciumklorid i 50 ml normal saltlösning till en slutlig koncentration av 3 mg/kg kroppsvikt genom långsam intravenös injektion under 10 minuter. Blodprov tas före, i slutet av injektionen och efter 5, 10 och 20 minuter för att bestämma kalcitoninnivåerna. Medullär sköldkörtelcancer uppträder vanligtvis vid en scan som en kall nodul eller lesion. Liksom feokromocytom kan medullär sköldkörtelcancer ibland ta upp ¹³¹ 1-metyljodbensylguanidin, vilket å ena sidan indikerar deras förmåga att producera katekolaminer, och å andra sidan indikerar att detta läkemedel kan användas för diagnostiska och terapeutiska ändamål vid sådana varianter av medullär sköldkörtelcancer. Behandling av patienter med medullär sköldkörtelcancer är kirurgisk. Total tyreoidektomi med avlägsnande av regionala lymfkörtlar är indicerat.

Feokromocytom vid multipelt endokrint tumörsyndrom typ IIa är ofta (hos 70 % av patienterna) multipla och bilaterala. Även vid unilaterala tumörer har den motsatta binjuren ofta hyperplasi av medullacellerna, vilket i sin tur är källan till tumören eller tumörerna. Feokromocytom detekteras i familjer med multipelt endokrint tumörsyndrom typ II i cirka 50 % av fallen och i 40 % av familjer med medullär sköldkörtelcancer. Feokromocytom utsöndrar huvudsakligen adrenalin, till skillnad från sporadiska fall, där det huvudsakliga hormonet som produceras av tumören är noradrenalin. Bilaterala binjurefeokromocytom kan kombineras med paragangliom i Zuckerkandls organ. En betydande andel av feokromocytomen vid multipelt endokrint tumörsyndrom typ IIa är godartade. Deras kliniska manifestationer varierar kraftigt och möjliggör i de flesta fall inte snabb diagnos. Majoriteten av patienterna har inte klassiska paroxysmer i kombination med hypertensiva kriser. Många klagar över snabb trötthet, takykardianfall och svettningar. För diagnostiska ändamål används allmänt accepterade metoder för att bestämma nivån av katekolaminer i blod och urin med mätning av adrenalin/noradrenalin-förhållandet, såväl som provokativa tester med hämning (klonidin) och stimulering (histamin och pentolamin) av frisättningen av katekolaminer. För att undvika allvarliga komplikationer används de senare dock inte i stor utsträckning. Dessutom har klonidin begränsad användning för att detektera feokromocytom vid multipelt endokrint tumörsyndrom typ II på grund av att dessa tumörer, till skillnad från sporadiska fall, huvudsakligen producerar adrenalin, inte noradrenalin, vars utsöndring primärt hämmas av klonidin. Ett enkelt icke-invasivt träningstest används också, vilket kan användas av patienter i alla åldrar och fysiska tillstånd. Det utförs med submaximal träning på en elcykelergometer, som gradvis ökas tills patienten börjar uppleva obehag och mild trötthet. Vid denna tidpunkt mäts puls, blodtryck och EKG. Blodprov för studien tas före testets början efter en lätt frukost genom en venkateter, efter 30 minuters vila och omedelbart efter att arbetet avslutats i ryggläge. Hos patienter med feokromocytom är ökningen av adrenalinnivåerna statistiskt signifikant högre än hos individer utan feokromocytom. Detsamma gäller för adrenalin- dopamin -förhållandet. Datortomografi gör det möjligt att detektera feokromocytom med en diameter på mer än 1 cm, och ¹³¹ 1-metyljodbensylguanidin gör det möjligt att fastställa feokromocytommetastaser. Behandlingen är kirurgisk, vanligtvis bilateral adrenalektomi.

Screening för multipelt endokrint tumörsyndrom typ II omfattar tre komponenter: anamnes (en detaljerad livshistoria över 2-3 generationer), undersökning av patienten, inklusive identifiering av tecken på förekomst av sköldkörteltumörer, kromaffinvävnad etc.; manifestationer av syndromet i dess olika varianter; laboratorieundersökning av patienten och dennes närmaste släktingar.

Multipelt endokrint tumörsyndrom typ IIb

När det gäller kliniska symtom liknar syndromet multipelt endokrint tumörsyndrom typ IIa, men skiljer sig genetiskt från det. Det manifesterar sig hos yngre individer, bisköldkörtlarna är sällan drabbade. Patienterna har vanligtvis normokalcemi och normala nivåer av immunreaktivt paratyroidhormon (PTH). PTH-nivån minskar dock inte vid intravenös kalciumadministrering, vilket inte observeras hos patienter med multipelt endokrint tumörsyndrom typ II.

Den huvudsakliga skillnaden mellan syndromet med multipla endokrina tumörer typ IIb är förekomsten av multipla neurom i slemhinnorna i munhålan, läpparna, ögonlocken, vilka ofta upptäcks redan i barndomen. De är särskilt tydligt synliga på tungans spets och laterala yta i form av multipla knutor upp till 1 cm i diameter. Neurom bildas nästan längs hela mag-tarmkanalen, upp till anus. Många patienter med detta syndrom har ett Marfan-liknande utseende och andra skelett- och muskulära manifestationer: hästfot, glidning av lårbenshuvudet, kyfos, skolios, deformation av den främre bröstkorgen. Alla dessa fenotypiska förändringar ger patienterna ett karakteristiskt utseende. Prognosen för detta syndrom är sämre än för syndromet med multipla endokrina tumörer typ IIa, på grund av tumörtillväxtens aggressiva natur. Hos patienter med syndromet med multipla endokrina tumörer typ IIb framträder ofta kliniska manifestationer associerade med förekomsten av medullär sköldkörtelcancer. Det senare är i dessa fall den vanligaste dödsorsaken hos patienter.

Det finns en uppfattning att det också finns ett typ III-syndrom med multipla endokrina tumörer, som förenar ett antal sjukdomar: feokromocytom, Recklinghausens sjukdom, duodenumkarcinoid. Det finns också data om blandade syndrom med multipla endokrina tumörer. I dessa syndrom kombineras en viss specifik komponent av en av de tydliga typerna av syndrom med multipla endokrina tumörer med element från en annan. Således finns det familjer där en ö-tumör i bukspottkörteln kombineras med feokromocytom som härrör från binjuremärgen, och i dessa fall ärvs sjukdomen enligt den autosomalt dominanta typen. Hypofysadenom kan kombineras med paragangliom. Hos vissa av dessa patienter är bisköldkörtlarna också involverade i den patologiska processen. I dessa fall upptäcks hyperkalcemi. Hypofysadenom kan också kombineras med andra varianter av multipla endokrina tumörsyndrom typ IIa och IIb.

Kombinerade olika syndrom av multipla endokrina tumörer stöder teorin om förekomsten av en enda progenitorcell för alla celler i APUD-systemet, även om det är möjligt att under malign tillväxt sker dedifferentiering av celler, under vilken tumörceller börjar producera olika polypeptider.

Prognos

Snabb upptäckt av individer med multipla endokrina tumörsyndrom i deras olika manifestationer och adekvat kirurgisk behandling förbättrar sjukdomens prognos och förlänger patienternas livslängd.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]