Mycosis fungoides

Mycosis fungoides är ett låggradigt T-cellslymfom.

Karakteristiskt för denna sjukdom är den primära hudförändringen, som fortskrider under lång tid utan att påverka lymfkörtlar och inre organ. De senare drabbas främst i sjukdomens slutskede.

[ 1 ], [ 2 ]

Patomorfologi hos mykosfungoider

I ett tidigt skede av mycosis fungoides (erytematös) liknar den histologiska bilden i många fall den vid subakut eller kronisk dermatit och eksem. Akantos, hyperkeratos med fjällning, liten fokal parakeratos, fokal spongios i det spinala lagret, ibland med bildandet av subkorneala vesiklar, lymfocytexocytos, liten fokal hydropnisk dystrofi av cellerna i det basala lagret noteras. I dermis finns små, huvudsakligen perivaskulära infiltrat av lymfocyter med en blandning av histiocyter, ett litet antal plasmaceller och eosinofiler. Vid närmare undersökning kan lymfocyter med cerebriforma kärnor (Sezary- eller Lutzner-celler) finnas i infiltratet, om än i små mängder.

I plackstadiet har epidermis vanligtvis uttalad akantos och Potriers mikroabesesser, karakteristiska för denna sjukdom, belägna i dess olika lager. Exocytos av mononukleära celler observeras både i epidermis och i hårsäckarnas epitel med ansamling av munhaltig substans i det senare. Proliferationen är mestadels belägen i ränder, ibland diffust. Uttalad epidermotropism åtföljs av hydropisk dystrofi av cellerna i basalskiktet och förlust av klarhet i basalmembranzonen. Den subepidermala dermis är ödematös, med tecken på proliferation av postkapillära venoler. Ofta sträcker sig proliferationen till djupare delar av dermis. Den är polymorf till sin natur och består huvudsakligen av små och medelstora lymfocyter, delvis med cerebriforma kärnor, immunoblaster och histiocyter, bland vilka finns lymfoplasmacytoida och plasmaceller med en blandning av eosinofila granulocyter. Enstaka binukleära stora celler av Hodgkin-typ kan också observeras. Lymfocyter med karakteristiska cerebriforma kärnor är belägna enskilt eller i grupper. Immunoblaster är större celler med massiv basofil cytoplasma, runda kärnor och en centralt belägen nukleol. Enzymkemisk analys avslöjade mononukleära fagocyter med monocytiska och histiocytiska egenskaper i infiltratet, och immuncytokemisk analys avslöjade ett betydande antal celler med T-lymfocytmarkörer - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, T-cellsreceptor alfa-beta+, vilket gör att vi kan betrakta mycosis fungoides som ett T-hjälparlymfom i huden. I praktiken påträffas dock ibland T-suppressorvarianter (CD4-, CD8+) eller (CD4-, CD8-).

I sjukdomens tumörstadium observeras ett diffust infiltrat genom hela dermis tjocklek med inblandning av subkutant fettvävnad i processen. Proliferatet kan penetrera epidermis, vilket orsakar dess atrofi, förstörelse och sårbildning. Proliferatets sammansättning korrelerar direkt med graden av tumörprogression och följaktligen med svårighetsgraden av mycosis fungoides-förloppet. Således, med ett längre och relativt godartat förlopp, innehåller det ett stort antal fibroblaster, även om det finns många atypiska lymfocyter, bland vilka det finns jätteceller som liknar Berezovsky-Sternberg-celler, vilket orsakar likhet med lymfogranulomatos. Med ett snabbt och svårt förlopp utvecklas ett monomorft infiltrat, huvudsakligen bestående av celler som immunoblaster, lymfoblaster och stora anaplastiska former.

Den erytrodermiska formen av Hallopeau-Besnier har utseendet av generaliserad esfoliativ dermatit. Den histologiska bilden liknar den av det erytematösa stadiet av den klassiska formen av mycosis fungoides, men är mer uttalad. Signifikant akantos, omfattande och tät proliferation innehållande ett stort antal lymfocyter med cerebriforma kärnor noteras. Uttalad proliferation av postkapillära venoler noteras.

Formen av Vidal-Broca demble är ganska sällsynt och kännetecknas kliniskt av uppkomsten av tumörnoder på oförändrad hud utan föregående erytematösa och plackstadier. I detta fall ställs diagnosen först efter histologisk undersökning. Förändringarna liknar dem i den maligna formen av tumörstadiet av mycosis fungoides.

Histogenes

Cellerna som bildar proliferationen i mycosis fungoides är T-lymfocyter med varierande grad av differentiering, allt från stamceller till mogna lymfocyter, med en T-hjälparfenotyp. I de sena stadierna av mycosis fungoides kan vissa av dessa celler förlora sin T-hjälparkaraktär och få en mer omogen fenotyp.

Lymfocyternas proliferativa aktivitet är direkt relaterad till epidermis deltagande i denna process. Hudens epitelvävnad är ett aktivt fungerande system som utför ett antal oberoende immunologiska funktioner och samtidigt är i nära och nödvändig interaktion för immunsvaret med andra immunkompetenta strukturer i huden, inklusive lymfocyter. Keratinocyter kan uppfatta antennsignaler, initiera ett immunsvar, påverka processerna för aktivering, proliferation och differentiering av T-lymfocyter, och funktionellt interagera med andra hudceller. Lymfoepitelial interaktion utförs som ett resultat av direkt kontakt mellan keratinocyter och lymfocyter med hjälp av komplementära immunstrukturer på cytoplasmans yta och cytokiner, av vilka några produceras av epidermala celler. En viktig roll i dessa processer tillhör uttrycket av immunassociativa HLA-DR-antigener, intercellulära adhesionsmolekyler - integriner bE 7, beroende på produktionen av gammainterferon. Ett direkt samband hittades mellan nivån av gammainterferon och svårighetsgraden av kliniska manifestationer vid MLC. Den andra viktiga faktorn som reglerar lymfoepitelial interaktion är systemet av cytokiner och tillväxtfaktorer. Faktorn som utlöser utsöndringen av en kaskad av cytokiner involverade i inflammations- och proliferationsprocesserna i huden är tumörnekrosfaktorn. Den senare stimulerar i synnerhet produktionen av IL-1, identisk i sina egenskaper med den epidermala tymocytaktiverande faktorn, ansvarig för processen för extratymisk differentiering av T-lymfocyter i huden och har kemotaxi i förhållande till lymfocyter, vilket underlättar deras migration till lesionerna i huden, vilket återspeglas i de morfologiska fenomenen exocytos och Potrier-mikroabscesser. IL-6 har ett liknande fokus.

IL-1 stimulerar produktionen av IL-2, en T-cellsproliferationsfaktor. Intensivt uttryck av IL-2 på membranen hos prolifererande lymfocyter (CD25) kan fungera som en säker indikator på omvandlingen av en mindre malign process till en mer malign. Förutom IL-2 har IL-4 en stimulerande effekt; dess producenter, tillsammans med Th2-lymfocyter, är maligna klonala lymfocyter, och dess produktion är associerad med gammopatier och en ökning av innehållet av eosinofila granulocyter i lesionerna. Allt eftersom processen utvecklas i huden bildas en dynamisk balans mellan det ömsesidiga inflytandet av klonala lymfocyter och antitumörövervakningssystemet, vilket i slutändan avgör förloppet av den patologiska processen. Cytotoxiska lymfocyter, naturliga mördare och hudmakrofager ingår i det immunologiska övervakningssystemet. Bland de senare spelar Langerhans-celler en viktig roll, vilka utför antigenspecifik aktivering av T-lymfocyter, deras differentiering och proliferation, samt stimulering av cytotoxiska lymfocyter. Makrofagliknande dendritiska celler med fenotypen CDla och CD36 deltar också i antitumörövervakning genom att aktivera reaktiva T-lymfocyter. I tidiga stadier bestäms cytokinprofilen av reaktiva Thl-lymfocyter som syntetiserar tumörnekrosfaktor, IL-2 och gamma-interferon. När klonen av tumör-Th2-lymfocyter ökar ökar produktionen av IL-4 och IL-10, vilket har en hämmande effekt på Thl-lymfocyter och naturliga mördare och därigenom bidrar till tumörprogression. Detta kan också underlättas av en minskning av tumörcellernas känslighet för den transformerande tillväxtfaktorn -b, vilket har en hämmande effekt på deras proliferation. Tumörstadiet av mycosis fungoides kännetecknas av uttalat uttryck av IL-10 av klonala celler och lågt uttryck av γ-interferon.

Således är malign proliferation baserad på en kränkning av extratymisk differentiering av T-lymfocyter under påverkan av proto-onkogena faktorer, i synnerhet modifierade retrovirus HTLV-I med vissa kränkningar av immuncellulära interaktioner medierade av uttrycket av specifika receptorer, adhesionsmolekyler och cytokiner.

Symtom på mykos fungoider

Mycosis fungoides är mindre vanligt än Hodgkins lymfom och andra typer av icke-Hodgkins lymfom. Mycosis fungoides har en smygande debut och manifesterar sig ofta som ett kroniskt kliande utslag som är svårt att diagnostisera. Det börjar lokalt och kan sprida sig och påverka större delen av huden. Lesionerna liknar plack, men kan manifestera sig som knutor eller sår. Därefter utvecklas systemiska skador på lymfkörtlar, lever, mjälte, lungor, och systemiska kliniska manifestationer tillkommer, vilka inkluderar feber, nattliga svettningar och oförklarlig viktminskning.

Granulomatöst "slapp" hudsyndrom

I EORTC-klassificeringen placeras den i sektionen för mycosis fungoides-varianter. Det är en mycket sällsynt form av T-cellslymfom, där proliferationen av klonala lymfocyter kombineras med uttalad degeneration av kollagenfibrer. Kliniskt bildas massiva infiltrerade formationer av överskottshud utan elasticitet i stora veck.

Patomorfologi kännetecknas av täta diffusa proliferationer av små och stora lymfocyter med cerebriforma kärnor och närvaron av jättelika flerkärniga celler med en makrofagfenotyp (CD68 och CD14). Färgning av elastica avslöjar en praktiskt taget fullständig avsaknad av elastiska fibrer. Prognosen för denna form av lymfom är okänd, men observationer av dess omvandling till lymfogranulomatos har beskrivits.

Former av mykos fungoides

Det finns tre former av mycosis fungoides: den klassiska formen av Alibert-Bazin, den erytrodermiska formen av Hallopeau-Besnier, d'emble-formen av Vidal-Broca och den leukemiska varianten, kallad Sezary syndrom.

Den klassiska formen av Aliber-Bazin är kliniskt och histologiskt uppdelad i tre stadier: erytematös, plack och tumör, även om morfologiska element som är karakteristiska för ett eller annat stadium kan existera samtidigt.

I det erytematösa stadiet observeras polymorfism av utslag, vilket liknar olika dermatoser (eksem, psoriasis, parapsoriasis, seborroisk dermatit, neurodermatit och erytrodermi av olika ursprung). Det finns spridda eller sammanslagna erytematösa, såväl som erytematösa-skivepitelformade, rödaktiga-blåaktiga, intensivt kliande foci.

Plackstadiet kännetecknas av närvaron av flera, skarpt definierade infiltrerade plack av varierande storlek och densitet, med en shagreenliknande yta, mörkröd eller blåaktig i färgen, ofta insjunken i mitten, med bildandet av ringformade och vid sammanslagning - polycykliska figurer. Med regression sker poikilodermiska förändringar.

I det tredje steget, tillsammans med de ovan angivna elementen, uppträder noder med en djupröd färg med en blåaktig nyans, som snabbt sönderfaller med bildandet av djupa ulcerösa lesioner.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Diagnos av mykos fungoider

Diagnosen baseras på hudbiopsi, men histologiska undersökningar kan vara tveksamma i tidiga stadier på grund av avsaknaden av lymfomceller. De maligna cellerna är mogna T-celler (T4, T11, T12). Mikroabscesser är karakteristiska och kan uppträda i epidermis. I vissa fall upptäcks en leukemisk fas som kallas Sezary syndrom, vilken kännetecknas av uppkomsten av maligna T-celler med veckade kärnor i det perifera blodet.

Stadieindelning av mycosis fungoides görs med hjälp av datortomografi och benmärgsbiopsi för att bedöma lesionens omfattning. Om man misstänker att viscerala organ är involverade kan PET utföras.

Differentialdiagnos av mycosis fungoides i tidiga stadier är mycket svår, det finns inga entydiga kriterier. Här råder ett brett spektrum av ospecifika förändringar, vilka finns vid kontaktdermatit, noirodermatit, parapsoriasis, psoriasis och erytrodermi. Potriers mikroabscesser, som också kan observeras vid kontaktdermatit, lichen simplex chronicus och olika andra former av hudlymfom, är inte alltid patognomoniska. Vid polymorfism av proliferationen i tumörstadiet är det nödvändigt att differentiera den från lymfogranulomatos, och vid monomorf proliferation - från lymfom av annan typ. I dessa fall är det nödvändigt att ta hänsyn till kliniska data.

Förändringar i lymfkörtlarna vid mycosis fungoides är ganska vanliga. Deras förstoring är ett tidigt tecken på mycosis fungoides. Enligt L.L. Kalamkaryan (1967) observeras förstoring av lymfkörtlarna i stadium I av sjukdomen i 78 % av fallen, men i stadium II - i 84 %, i stadium III - i 97 % och i den erytrodermiska formen - i 100 %. I stadium I utvecklas en bild av ospecifika reaktiva förändringar i dem - den så kallade dermatopatiska lymfadeniten, som kännetecknas av expansionen av den parakortikala zonen, där makrofager som innehåller melanin och lipider i sin cytoplasma är belägna mellan lymfocyterna. I stadium II av sjukdomen bestäms fokala infiltrat i den parakortikala zonen, ett ökat antal lymfocyter, inklusive de med cerebriforma kärnor. Det finns många retikulära celler, plasma- och vävnadsbasofiler, såväl som eosinofila granulocyter. Patologiska mitoser påträffas. I tumörstadiet finns endast små områden med bevarad lymfkörtelstruktur (B-zonen), medan den parakortikala zonen är helt fylld med atypiska lymfocyter med cerebriforma kärnor och histiocyter. Ibland påträffas flerkärniga Sternberg-Reed-celler.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling av mykos fungoider

Mycket effektiva är accelererad elektronstrålebehandling, som absorberar energin i de yttre 5–10 mm av vävnaden, och lokal kvävesenapsbehandling. Fototerapi och lokala glukokortikoider kan användas för att rikta in sig på plack. Systemisk behandling med alkylerande medel och folatantagonister resulterar i tillfällig tumörregression, men dessa metoder används när andra behandlingar har misslyckats, efter återfall eller hos patienter med dokumenterade extranodala och/eller extrakutana lesioner.

Extrakorporeal fototerapi i kombination med kemosensibiliseringsmedel uppvisar måttlig effekt. Lovande effektmässigt är adenosindeaminashämmarna fludarabin och 2-klordeoxyadenosin.

Prognos för mykos fungoides

De flesta patienter diagnostiseras efter 50 års ålder. Den genomsnittliga förväntade livslängden efter diagnos är cirka 7–10 år, även utan behandling. Patienternas överlevnad beror på i vilket stadium sjukdomen upptäcks. Patienter som fick behandling i stadium IA av sjukdomen har en förväntad livslängd som liknar personer i samma ålder, kön och etnicitet som inte har mycosis fungoides. Patienter som fick behandling i stadium IIB av sjukdomen har en överlevnad på cirka 3 år. Patienter med mycosis fungoides som behandlas i stadium III av sjukdomen har en genomsnittlig överlevnad på 4–6 år, och i stadium IVA eller IVB (extranodala lesioner) överstiger överlevnaden inte 1,5 år.