Non-Hodgkins lymfom

Icke-Hodgkins lymfom är en heterogen grupp av sjukdomar som kännetecknas av monoklonal proliferation av maligna lymfoida celler i lymforetikulära zoner, inklusive lymfkörtlar, benmärg, mjälte, lever och mag-tarmkanalen.

Sjukdomen uppvisar vanligtvis perifer lymfadenopati. I vissa former finns dock ingen förstoring av lymfkörtlarna, men det finns onormala lymfocyter i det cirkulerande blodet. Till skillnad från Hodgkins lymfom kännetecknas sjukdomen av spridning av processen vid diagnostillfället. Diagnosen baseras på resultatet av en lymfkörtel- eller benmärgsbiopsi. Behandlingen inkluderar strålbehandling och/eller kemoterapi, stamcellstransplantation utförs vanligtvis som räddningsterapi vid ofullständig remission eller återfall av sjukdomen.

Non-Hodgkins lymfom är vanligare än Hodgkins lymfom. Det är den sjätte vanligaste cancerformen i USA, med cirka 56 000 nya fall av non-Hodgkins lymfom som rapporteras varje år i alla åldersgrupper. Non-Hodgkins lymfom är dock inte en enskild sjukdom utan en kategori av lymfoproliferativa maligniteter. Incidensen ökar med åldern (medianåldern är 50 år).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Orsaker till icke-Hodgkins lymfom

De flesta icke-Hodgkins lymfom (80 till 85 %) härrör från B-celler, medan resten härrör från T-celler eller naturliga mördarceller. I samtliga fall är källan tidiga eller mogna progenitorceller.

Orsaken till icke-Hodgkins lymfom är okänd, även om det, liksom vid leukemi, finns starka indikationer på ett viralt ursprung (t.ex. human T-cellsleukemi/lymfomvirus, Epstein-Barr-virus, HIV). Riskfaktorer för utveckling av icke-Hodgkins lymfom inkluderar immunbrist (sekundär immunsuppression efter transplantation, AIDS, primära immunsjukdomar, torra ögon-syndrom, RA), Helicobacter pylori-infektion, exponering för vissa kemikalier och tidigare behandling för Hodgkins lymfom. Icke-Hodgkins lymfom är den näst vanligaste cancerformen hos HIV-infekterade patienter, och många patienter med primärt lymfom utvecklar AIDS. C-myc-omlagringen är karakteristisk för vissa AIDS-associerade lymfom.

Leukemi och non-Hodgkins lymfom har många gemensamma drag, eftersom båda patologierna involverar proliferation av lymfocyter eller deras förstadier. Vid vissa typer av non-Hodgkins lymfom finns en klinisk bild som liknar leukemi med perifer lymfocytos och benmärgsengagemang hos 50 % av barn och 20 % av vuxna. Differentialdiagnos kan vara svår, men lymfom diagnostiseras vanligtvis hos patienter med engagemang av många lymfkörtlar (särskilt mediastinum), ett litet antal cirkulerande onormala celler och blastbildningar i benmärgen (< 25 %). Den leukemiska fasen utvecklas vanligtvis vid aggressiva lymfom, med undantag för Burkitts lymfom och lymfoblastiska lymfom.

Hypogammaglobulinemi, orsakad av en progressiv minskning av immunglobulinproduktionen, förekommer hos 15 % av patienterna och kan predisponera för utveckling av allvarliga bakterieinfektioner.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Symtom på icke-Hodgkins lymfom

Hos många patienter manifesterar sig sjukdomen med asymptomatisk perifer lymfadenopati. Förstorade lymfkörtlar är elastiska och rörliga, senare sammanfogas de till konglomerat. Hos vissa patienter är sjukdomen lokaliserad, men hos de flesta finns det flera områden där de är involverade. Mediastinal och retroperitoneal lymfadenopati kan orsaka kompressionssymtom i olika organ. Extranodala lesioner kan dominera den kliniska bilden (till exempel kan gastrisk involvering simulera cancer; tarmlymfom kan orsaka malabsorptionssyndrom; hos patienter med HIV är det centrala nervsystemet ofta påverkat).

Hud och ben är initialt involverade hos 15 % av patienter med aggressiva lymfom och hos 7 % med indolenta lymfom. Ibland utvecklar patienter med omfattande buk- eller bröstsjukdom kylös ascites eller pleurautgjutningar på grund av obstruktion av lymfkanalerna. Viktminskning, feber, nattliga svettningar och asteni tyder på spridd sjukdom. Patienter kan också ha splenomegali och hepatomegali.

Två symtom är typiska vid NHL och är sällsynta vid Hodgkins lymfom: det kan förekomma rodnad och svullnad i ansikte och hals på grund av kompression av vena cava superior (superior vena cava syndrom eller superior mediastinal syndrom), kompression av urinledaren från retroperitoneala och/eller bäckenlymfkörtlar försämrar urinflödet genom urinledaren och kan leda till sekundär njursvikt.

Anemi förekommer initialt hos 33 % av patienterna och utvecklas gradvis hos de flesta patienter. Anemi kan bero på följande orsaker: blödning från gastrointestinalt lymfom med eller utan trombocytopeni; hypersplenism eller Coombs-positiv hemolytisk anemi; benmärgsinfiltration av lymfomceller; myelosuppression orsakad av kemoterapi eller strålbehandling.

T-cellslymfom/leukemi (HTLV-1-associerat) har en akut debut, ett kraftigt kliniskt förlopp med hudinfiltration, lymfadenopati, hepatosplenomegali och leukemi. De leukemiska cellerna är maligna T-celler med förändrade kärnor. Hyperkalcemi utvecklas ofta, mer associerat med humorala faktorer än med skelettskador.

Patienter med anaplastiskt storcelligt lymfom har snabbt progressiva hudlesioner, adenopati och involvering av viscerala organ. Sjukdomen kan misstas för Hodgkins lymfom eller metastaser från odifferentierad cancer.

Stadieindelning av icke-Hodgkins lymfom

Även om lokaliserade icke-Hodgkins lymfom ibland förekommer, är sjukdomen vanligtvis spridd vid diagnos. Stadieindelningstester inkluderar datortomografi, PET-undersökning av bröstkorg, buk och bäcken samt benmärgsbiopsi. Definitiv stadieindelning av icke-Hodgkins lymfom, liksom vid Hodgkins lymfom, baseras på kliniska och histologiska fynd.

Klassificering av icke-Hodgkins lymfom

Klassificeringen av icke-Hodgkins lymfom fortsätter att utvecklas, vilket återspeglar ny kunskap om den cellulära naturen och den biologiska grunden för dessa heterogena sjukdomar. Den mest använda är WHO-klassificeringen, som återspeglar cellernas immunofenotyp, genotyp och cytogenetik; andra systematiseringar av lymfom finns (t.ex. Lyon-klassificeringen). De viktigaste nya typerna av lymfom som ingår i WHO-klassificeringen är slemhinneassocierade lymfoida tumörer; mantelcellslymfom (tidigare diffust småklyvt celllymfom); och anaplastiskt storcelligt lymfom, en heterogen sjukdom med T-cellsursprung hos 75 %, B-cellsursprung hos 15 % och oklassificerbar hos 10 %. Trots mångfalden av lymfomtyper är deras behandling ofta densamma, förutom för enskilda typer av T-cellslymfom.

Lymfom delas vanligtvis in i indolenta och aggressiva. Indolenta lymfom utvecklas långsamt och svarar på behandling, men är obotliga. Aggressiva lymfom utvecklas snabbt, men svarar på behandling och är ofta botbara.

Hos barn är icke-Hodgkins lymfom nästan alltid aggressiva. Follikulära och andra indolenta lymfom är mycket sällsynta. Behandling av aggressiva lymfom (Burkitts, diffusa stora B-cellslymfom och lymfoblastiskt lymfom) kräver speciella tillvägagångssätt på grund av engagemang av områden som mag-tarmkanalen (särskilt i terminala ileum); hjärnhinnor och andra organ (såsom hjärna, testiklar). Det är också nödvändigt att ta hänsyn till eventuell utveckling av biverkningar av behandlingen, såsom sekundära maligniteter, kardiorespiratoriska komplikationer och behovet av att bevara fertiliteten. För närvarande syftar forskningen till att lösa dessa problem, samt att studera utvecklingen av tumörprocessen på molekylär nivå, prognostiska faktorer för barnlymfom.

Subtyper av icke-Hodgkins lymfom (WHO-klassificering)

B-cellstumörer

T- och NK-cellstumörer

Från B-cellsprekursorer B-cellsprekursor lymfoblastisk leukemi/lymfom Från mogna B-celler B-cells kronisk lymfatisk leukemi/litet lymfatisk lymfom. B-cells prolymfocytisk leukemi. Lymfoplasmacytiskt lymfom. B-cellslymfom i mjältens marginalzon. Hårcellsleukemi. Plasmacellsmyelom/plasmacytom. Extranodalt marginalzon lymfoidvävnad B-cellslymfom (MALT-lymfom). B-cellslymfom i nodulär marginalzon. Follikulärt lymfom. Mantelcellslymfom. Diffusa storcellslymfom av B-celler (inklusive mediastinalt storcellslymfom av B-celler, primärt exsudativt lymfom). Burkitts lymfom

Från T-cellsprekursorer T-cellsprekursor lymfoblastisk leukemi/lymfom. Från mogna T-celler T-cells prolymfocytisk leukemi. T-cellsleukemi av stora granulära leukocyter. Aggressiv NK-cellsleukemi. Vuxen T-cellsleukemi/lymfom (HTLV1-positiv). Extranodalt I-MKD-cellslymfom, nasal typ. Hepatospleniskt T-cellslymfom. Subkutant pannikulitliknande T-cellslymfom. Mycosis fungoides/Sezary syndrom. Anaplastiskt storcelligt lymfom av T/NK-celler, primär kutan typ. Perifert T-cellslymfom, ospecifikt. Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom

MALT - slemhinneassocierad lymfoid vävnad.

NK - naturliga mördare.

HTLV 1 (humant T-cellsleukemivirus 1) - humant T-cellsleukemivirus 1.

Aggressiv.

Indolent.

Lat men snabbt progressiv.

[ 9 ]

Diagnos av icke-Hodgkins lymfom

Non-Hodgkins lymfom misstänks hos patienter med smärtfri lymfadenopati eller när mediastinal adenopati detekteras vid rutinmässig lungröntgen. Smärtfri lymfadenopati kan vara ett resultat av infektiös mononukleos, toxoplasmos, cytomegalovirusinfektion eller leukemi.

Röntgenfynd kan likna lungcancer, sarkoidos eller tuberkulos. Mindre vanligt upptäcks sjukdomen på grund av lymfocytos i perifert blod och ospecifika symtom. I sådana fall inkluderar differentialdiagnos leukemi, Epstein-Barr-virusinfektion och Duncans syndrom.

En lungröntgen utförs om detta inte gjorts tidigare, och en lymfkörtelbiopsi utförs om lymfadenopati bekräftas med CG- eller PET-skanning. Om de mediastinala lymfkörtlarna är förstorade bör patienten genomgå en lymfkörtelbiopsi under kontroll av CG- eller mediastinoskopi. Följande tester utförs rutinmässigt: fullständig blodstatus, alkaliskt fosfatas, njur- och leverfunktionstester, LDH, urinsyra. Andra tester utförs baserat på preliminära data (t.ex. MR för symtom på ryggmärgskompression eller CNS-avvikelser).

Histologiska kriterier för biopsi inkluderar störningar i den normala lymfkörtelstrukturen och kapselinvasion, samt detektion av karakteristiska tumörceller i intilliggande fettvävnad. Immunofenotypning bestämmer cellernas natur, identifierar specifika subtyper och hjälper till att bestämma prognosen och behandlingen av patienten; dessa studier bör också utföras på perifera blodkroppar. Närvaron av pan-leukocytantigen CD45 hjälper till att utesluta metastatisk cancer, vilket ofta detekteras vid differentialdiagnos av odifferentierade cancerformer. Bestämning av gemensamt leukocytantigen och genomlagring (dokumenterar B- eller T-cellsklonalitet) är obligatorisk på fixerade vävnader. Cytogenetiska studier och flödescytometri kräver nya biopsier.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Behandling av icke-Hodgkins lymfom

Behandling av icke-Hodgkins lymfom varierar avsevärt beroende på lymfomets celltyp, och det finns många behandlingsprogram, vilket inte tillåter oss att behandla dem i detalj. Metoderna för behandling av lokaliserade och disseminerade stadier av lymfom, såväl som aggressiva och indolenta lymfom, är fundamentalt olika.

Lokaliserat icke-Hodgkins lymfom (stadium I och II)

Indolent lymfom diagnostiseras sällan i det lokaliserade stadiet, men när lokal sjukdom föreligger kan regional strålbehandling resultera i långvarig remission. Sjukdomen kan dock återkomma mer än 10 år efter strålbehandling.

Ungefär hälften av patienterna med aggressiva lymfom diagnostiseras i lokaliserat stadium, i vilket fall polykemoterapi med eller utan regional strålbehandling vanligtvis är effektivt. Patienter med lymfoblastiska lymfom eller Burkitt-lymfom, även med lokaliserad sjukdom, bör behandlas med intensiva polykemoterapiregimer med CNS-profylax. Underhållsbehandling kan krävas (vid lymfoblastiskt lymfom), men fullständig återhämtning är möjlig.

Vanlig form av icke-Hodgkins lymfom (stadium III och IV)

Det finns olika behandlingsmetoder för indolenta lymfom. En avvaktande metod, behandling med ett enda alkylerande medel eller en kombination av 2 eller 3 kemoterapimedel kan användas. Valet av behandlingsstrategi baseras på ett antal kriterier, inklusive ålder, funktionsstatus, sjukdomsomfattning, tumörstorlek, histologisk variant och förväntat svar på behandlingen. Rituximab (anti-CD20-antikropp mot B-celler) och andra biologiska medel är effektiva, används i kombination med kemoterapi eller som monoterapi. Nyligen rapporterade antikroppar konjugerade till radioisotoper är lovande. Även om överlevnaden kan mätas i år är den långsiktiga prognosen dålig på grund av förekomsten av sena återfall.

För patienter med aggressiva B-cellslymfom (t.ex. diffust storcelligt B-cellslymfom) är standardkombinationen R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon). Fullständig sjukdomsregression förekommer hos mer än 70 % av patienterna och beror på riskkategorin (definierad av IPI). Mer än 70 % av patienterna med fullständigt svar på behandlingen återhämtar sig, återfall 2 år efter avslutad behandling är sällsynta.

Användningen av autolog transplantation i första linjens behandling studeras. Enligt IPT kan högriskpatienter väljas ut för dosintensifierade behandlingar. Huruvida denna behandlingsstrategi förbättrar chanserna till bot studeras för närvarande. Utvalda patienter med mantelcellslymfom kan också vara kandidater för denna typ av behandling.

Återfall av aggressivt lymfom

Det första återfallet efter första linjens behandling behandlas nästan alltid med autolog hematopoetisk stamcellstransplantation. Patienterna måste vara yngre än 70 år, ha god funktionsstatus, svara på standardkemoterapi och ha det erforderliga antalet CD34+ stamceller insamlade (från perifert blod eller benmärg). Konsolideringsmyeloablativ terapi inkluderar kemoterapi med eller utan strålbehandling. Användning av immunterapi (t.ex. rituximab, vaccination, IL-2) efter avslutad kemoterapi studeras.

Vid allogen transplantation samlas stamceller in från en kompatibel donator (bror, syster eller kompatibel, icke-besläktad donator). Allogen transplantation ger en dubbel effekt: återställande av normal hematopoes och en "transplantat kontra sjukdom"-effekt.

Återhämtning förväntas hos 30–50 % av patienter med aggressiva lymfom som behandlas med myeloablativ behandling. Vid indolenta lymfom är återhämtning efter autolog transplantation tveksam, även om remission kan uppnås oftare än med enbart palliativ behandling. Patientmortaliteten efter användning av en myeloablativ behandling varierar från 2 till 5 % efter autolog transplantation och cirka 15 % efter allogen transplantation.

Konsekvenserna av standard- och högdoskemoterapi är sekundära tumörer, myelodysplasi och akut myeloisk leukemi. Kemoterapi i kombination med strålbehandling ökar denna risk, även om incidensen av dessa komplikationer inte överstiger 3 %.

Prognos för icke-Hodgkins lymfom

Prognosen för patienter med T-cellslymfom är generellt sämre än för patienter med B-cellslymfom, även om nyare intensiva behandlingsprogram förbättrar prognosen.

Överlevnaden beror också på många faktorer. International Prognostic Index (IPI) används ofta för aggressiva lymfom. Det baseras på 5 riskfaktorer: ålder över 60 år, dålig funktionsstatus [enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], förhöjt LDH, extranodal sjukdom, stadium III eller IV. Behandlingens effektivitet försämras med en ökning av antalet riskfaktorer; den faktiska överlevnaden beror också på tumörens celltyp, till exempel vid storcelligt lymfom är 5-årsöverlevnaden hos patienter med 0 eller 1 riskfaktor 76 %, medan den hos patienter med 4 eller 5 riskfaktorer endast är 26 %. Vanligtvis bör patienter med > 2 riskfaktorer genomgå mer aggressiv eller experimentell behandling. För indolenta lymfom används ett modifierat Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI).