Leukemi hos barn

Barnleukemi är en allmän term för maligna tumörer som härrör från hematopoetiska celler, vilka står för ungefär 1/3 av all onkologisk sjuklighet hos barn. Onkologisk sjuklighet (leukemi, lymfom och solida tumörer) i Ukraina är cirka 15 fall per år per 10 000 barn och ungdomar, vilket i absoluta tal är mer än 15 000 barn som nyligen diagnostiseras med sjukdomen per år.

Incidensen av leukemi i olika regioner varierar från 4 till 5 per 100 000 barn under 15 år med en topp vid åldern 3,5–4 år. 75 % av patienterna är barn med akut lymfatisk leukemi (ALL); 15–20 % - med akut icke-lymfoblastisk leukemi (ANLL); 1–3 % - med kronisk myeloisk leukemi (KML); resten - med oidentifierbara varianter av akut leukemi (AL).

Akut leukemi är en heterogen grupp av tumörsjukdomar i blodsystemet (hemoblastoser), där primär skada på benmärgen uppstår av tumörceller av hematopoetiskt ursprung, med undertryckande av normal hematopoes och infiltration av olika vävnader och organ av tumörceller.

Den första beskrivningen av en patient med leukemi gjordes av den franske läkaren Alfred Velpeau, som år 1827 behandlade en 63-årig blomsterhandlare med svår svaghet, feber, hepatosplenomegali och stenar i urinvägarna. Velpeau noterade likheten mellan patientens blod och flytande havregryn och föreslog att sjukdomen var förknippad med vissa "vita blodkroppar". Termen "leukemi" (översatt från grekiska - "vitt blod") introducerades i den vetenskapliga cirkulation 1856 av den tyske patologen Rudolf Virchow. Eftersom Virchow inte kunde förklara orsaken till den kraftiga ökningen av antalet vita blodkroppar (leukocyter), angav han helt enkelt den bild han såg i det perifera blodet. Efter att vissa data om sjukdomens patogenes erhölls på 1920-talet föreslog sovjetiska forskare (Ellerman, Kassirsky) nya termer för att beskriva sjukdomen - "leukemi" och "hemoblastos", vilket enligt deras mening bättre motsvarade sjukdomens essens, eftersom leukemi inte förekommer hos alla patienter, och själva sjukdomen är inte förknippad med blod, utan med benmärg. På andra europeiska språk bevaras fortfarande den traditionella, virchowiska termen "leukemi".

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi för leukemi hos barn

Incidensen av akut leukemi i barndomen är 2–5 fall per 100 000 barn per år. Akut lymfatisk leukemi (ALL) förekommer i 75–85 % av leukemifallen hos barn, vilket gör den till den vanligaste onkologiska sjukdomen i barndomen. ALL förekommer oftast hos barn i åldrarna 2 till 5 år. Pojkar är något mer benägna att insjukna än flickor (1,3:1).

Akut icke-lymfoblastisk leukemi (ANLL) förekommer med en frekvens av 0,6–0,8 fall per 100 000 barn och står för 18–20 % av all leukemi hos barn. Hos vuxna är ANLL den vanligaste formen av leukemi och står för 70 % av fallen. Medelåldern för de drabbade är 60 år. Hos barn är ANLL vanligare under de första levnadsåren, oftare hos pojkar.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Orsaker till leukemi hos barn

Det är känt att akut leukemi är en "klonal" sjukdom. En mutation som inträffar i en hematopoetisk cell leder till att dess differentiering misslyckas i stadiet av de mest omogna formerna (de så kallade blasterna) med deras efterföljande proliferation. I detta fall bildas en malign tumör som ersätter benmärgen och förhindrar normal hematopoies. Tumörceller (blaster) lämnar benmärgen till blodet och sprider sig genom kroppen med dess flöde, vilket orsakar leukemisk infiltration av olika vävnader och organ. Penetration av blaster genom blod-hjärnbarriären med efterföljande infiltration av membran och hjärnsubstans av blastceller kallas neuroleukemi.

Alla tumörceller har gemensamma biokemiska, morfologiska och immunologiska egenskaper, vilket bevisar att de härstammar från en enda muterad cell. Huvudfrågan är orsakerna till denna somatiska mutation, samt kroppens försvarssystems oförmåga att motstå tumörprocessen.

I de allra flesta fall är det omöjligt att hitta någon etiologisk faktor i sjukdomen hos en specifik patient. Endast ett fåtal riskfaktorer kan diskuteras på ett tillförlitligt sätt. Det är känt att incidensen av ALL hos barn ökade kraftigt i Japan efter bombningarna av Hiroshima och Nagasaki. Det finns dock för närvarande inga bevis för effekten av låga doser av strålning (till exempel röntgen) på utvecklingen av akut leukemi. Användning av strålbehandling, kemoterapi, särskilt läkemedel som etoposid, teniposid, cyklofosfamid (cyklofosfamid), prokarbazinhydroklorid (prokarbazin) för behandling av någon onkologisk sjukdom leder till utveckling av akut leukemi (vanligtvis ALL) hos vissa patienter efter 2-9 år, vilket har speciella egenskaper. Detta faktum gjorde det möjligt att särskilja sekundär ALL som en separat variant av akut leukemi enligt den moderna klassificeringen.

B-cells-ALL är associerat med infektion orsakad av Epstein-Barr-viruset. Rollen av andra virus, särskilt retrovirus som orsakar leukemi hos försöksdjur och också är ansvariga för utvecklingen av T-leukemi hos vuxna, i uppkomsten av akut leukemi hos barn har inte bevisats.

Akut leukemi förekommer betydligt oftare hos personer som lider av vissa genetiska sjukdomar. Dessa är först och främst DNA-reparationssjukdomar, såsom Fanconis anemi, Blooms syndrom, Nijmegens syndrom med flera. Vid primära immunbrister (ataxi-telangiektasi Louis-Barr, X-länkad agammaglobulinemi, svår kombinerad immunbrist, etc.) drabbas först den antitumörmässiga immuniteten, vilket leder till utveckling av maligna tumörer. Akut leukemi förekommer också oftare än genomsnittet i befolkningen hos barn med andra genetiska sjukdomar, såsom Downs syndrom.

Vad orsakar leukemi hos ett barn?

Symtom på leukemi hos ett barn

Kliniska symtom på akut leukemi hos barn är mycket varierande och består av symtom som uppstår till följd av tumörutbyte av benmärg (och det resulterande upphörandet av normal hematopoies), samt symtom på infiltration av organ och vävnader av blaster (tumörceller). Vid bedömning av patientens kliniska status särskiljs följande syndrom.

Anemiskt syndrom: allmän svaghet, snabb trötthet, blek hud, systoliskt blåsljud i hjärtspetsen, som en följd av anemi i samband med otillräcklig bildning av röda blodkroppar i benmärgen. Detta leder till utveckling av hemisk hypoxi.

Hemorragiskt syndrom, som uppstår enligt den mikrocirkulerande (petekiala-fläckiga) typen av blödning. Dess manifestationer varierar i svårighetsgrad: från små petekier och ekkymoser på hud och slemhinnor till stora subkutana blödningar, svåra blödningar från slemhinnor (näsa, mag-tarm, njurar, livmoder). De viktigaste kännetecknen för blödningar är asymmetrin i lesionen, sambandet med det skadliga ämnet genom plats och tidpunkt för uppkomsten. Orsaken till blödning vid leukemi är trombocytopeni i samband med försvinnandet eller undertryckandet av megakaryocyter och otillräcklig produktion av blodplättar i benmärgen, som helt ersätts av tumörceller.

Hyperplastiskt syndrom: förstoring av lever och mjälte (hepatosplenomegali), lymfkörtlar (lymfadenopati), uppkomsten av leukemiska infiltrat på huden (leukemider), i olika vävnader och organ (klorom eller - en mer modern term - myeloida sarkom). Bensmärta är ett vanligt symptom i samband med blastinfiltration av benmärgen, osteoporos och sträckning av periosteum. Förstorade lymfkörtlar är vanligtvis smärtfria, täta, "kalla", inte sammansmälta med omgivande vävnader. Vid palpering av lever och mjälte identifieras en stenig kant, det kan finnas smärta på grund av sträckning av organkapseln.

Vanliga infektionssjukdomar uppstår på grund av störningar i produktionen av leukocyter i benmärgen. I detta fall insjuknar barnet i allvarliga bakteriella, svamp- och virusinfektioner utan någon uppenbar orsak hos sina nära och kära. Förekomsten av flera infektionshärdar i orelaterade områden är typisk (till exempel lunginflammation och grovt brott, öroninflammation och furunkulos).

Tumörförgiftning: omotiverade ökningar av kroppstemperaturen utan synliga infektionsfokus, aptitlöshet, viktminskning, asteni i centrala nervsystemet.

Neurologiska symtom på leukemi hos barn kan tyda på spridning av den leukemiska processen till centrala nervsystemet (neuroleukemi). Den kliniska bilden beror på processens lokalisering; lesionen kan ofta vara helt asymptomatisk. De mest karakteristiska kliniska tecknen är huvudvärk, yrsel, ökad aptit med viktökning. Det kan finnas smärta i musklerna i extremiteterna, kramper, kräkningar, stelhet i nackmusklerna, Kerning- och Brudzinsky-symtom, fokala symtom.

Tillsammans med de beskrivna tecknen, karakteristiska för alla typer av akut leukemi i allmänhet, har dess olika varianter också sina egna kliniska egenskaper, vilka dock inte motsäger sjukdomens allmänna tecken.

Generaliserad lymfadenopati är mer typisk för olika varianter av ALL, såväl som för M4- och M5-varianter av AML. Vid T-linjär ALL förekommer oftare skador på mediastinums lymfoida organ (tymus och lymfkörtlar), vars komplikation är obstruktion av luftvägarna, kompressionssyndrom i vena cava superior (svullnad av övre kroppshalvan). Mogen B-linjär ALL kännetecknas av snabb tillväxt av tumörmassan, och hyperplastiskt syndrom manifesteras oftare av en ökning av lymfoidvävnad i huvud- och halsområdet.

I M2-varianten av APL förekommer klorom oftare än vid andra typer av leukemi. I M4- och M5-varianterna av APL observeras gingival hyperplasi oftare. Vid akut promyelocytisk leukemi (leukemi t(15; 17) eller M3 enligt FAB) uppstår allvarligt hemorragiskt syndrom, främst associerat med koagulopati och därför åtföljt av en hematomliknande blödning. Manifestationer av disseminerat intravaskulärt koagulationssyndrom kan också börja med sjukdomens manifestation i M4-varianten av APL. M4-varianten kännetecknas av en mer frekvent förekomst av initial skada på centrala nervsystemet - neuroleukemi. Artralgi, serosit och hemolytisk anemi är karakteristiska för erytroblastisk leukemi i den kliniska bilden. Den megakaryoblastiska varianten av ONLL kännetecknas av myelofibros och osteoskleros, vilket i hög grad komplicerar benmärgspunktionsbiopsi och gör tolkningen av den morfologiska undersökningen av punkteringen problematisk.

Symtom på leukemi hos barn

Klassificering av leukemi

Redan 1889 föreslog Ebstein leukemins polymorfism och att den skulle delas in i akut och kronisk, och Naegeli 1900 i lymfoid och myeloid. Med fördjupad kunskap om sjukdomens natur, framväxten av nya metoder för att undersöka patienter och jämförelsen av behandlingsresultat, som tidigare verkade vara liknande varianter av samma form av leukemi, blir det allt tydligare hur stor och heterogen en grupp av sjukdomar som döljer sig under namnet "leukemi".

Den fransk-amerikansk-brittiska klassificeringen (FAB), som föreslogs 1976, är fortfarande allmänt accepterad i världen. Den möjliggör indelning av akuta leukemier enligt tumörcellernas morfologiska egenskaper. Akut lymfatisk leukemi och akut icke-lymfatisk leukemi skiljs åt.

Akut lymfatisk leukemi (ALL).

• L1 - ALL med liten lymfoblastmorfologi.
• L2 - ALL med stor polymorf lymfoblastmorfologi.
• L3 - ALL med morfologin hos stora polymorfa lymfoblaster med vakuoler.

Akut icke-lymfoblastisk leukemi (ANLL).

• M0 - odifferentierad leukemi.
• Ml - myeloblastisk leukemi utan mognad.
• M2 - myeloblastisk leukemi med mognad.
• M3 - promyelocytisk leukemi.
• M4 - myelomonocytisk leukemi och myelomonocytisk leukemi med eosinofili (M4eo).
• M5 - monoblastisk leukemi (M5a) och monocytisk leukemi (M5b).
• MB - erytromyelos.
• M7 - megakaryoblastisk leukemi.

Tyvärr visade det sig att tumörcellernas morfologiska egenskaper inte ger oss fullständig information om varianter, förväntad prognos och inte alltid tillåter oss att navigera i valet av behandlingstaktik för en specifik patient. Därför föreslog Världshälsoorganisationen (WHO) år 2001 en ny klassificering av akut leukemi, som var tänkt att förena kliniker och morfologer. Akut icke-lymfoblastisk leukemi (ANLL).

ONLL med karakteristiska genetiska avvikelser:

• ONLL med translokation av kromosom 8 till kromosom 21, vilket resulterar i bildandet av AML1/ETO-genen (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL med inversion eller translokation av kromosom 16 (inv 16(p 13q22) eller t(16;16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL med translokation av kromosom 15 till kromosom 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL med olika anomalier i kromosom 11 (11 r23).
• ONLL med multilinjaledysplasi:
• ONLL mot bakgrund av preleukemisk sjukdom (myelodysplastiskt syndrom eller myeloproliferativ sjukdom);
• ONLL utan bevisad preleukemisk sjukdom, men med dysplasi hos minst 50 % av cellerna, med tecken på flera linjer av myeloid differentiering.
• Terapiassocierad ANLL är sekundär ANLL. Denna typ utvecklas hos patienter som tidigare har fått kemoterapi för någon annan onkologisk sjukdom.
• ONLL, som inte ingår i de tre föregående grupperna, klassificeras enligt de morfologiska kriterierna i RAV-klassificeringen, där 8 subtyper urskiljs. I denna grupp särskiljs varianter som förekommer separat (extremt sällan) i barndomen:
  • akut basofil leukemi;
  • akut panmyelos med myelofibros;
  • myeloiskt sarkom.

Akut bifenotypisk leukemi särskiljs separat, där tumörceller uppvisar morfologiska, cytokemiska, immunologiska tecken på myeloid- och lymfoiddifferentieringslinjer eller samtidigt B- och T-linjära tecken. De så kallade bilinjära varianterna, när tumören består av flera oberoende kloner av blastceller, ingår också i denna grupp av akut leukemi.

Akut lymfatisk leukemi (ALL) delas in i varianter enligt de immunologiska egenskaperna hos lymfoblaster som svarar på misslyckande i olika stadier av differentiering till T- eller B-lymfocyter.

T-linjära alternativ:

• pro-T;
• pre-T;
• mogen T.

B-linjära alternativ:

• pro-B;
• pre-pre-B (eller allmän);
• före B;

F är en mogen B-cellsvariant som har b3-cellsmorfologi enligt FAB.

Dessutom utmärks ALL med karakteristiska genetiska avvikelser.

• ALLA med Philadelphiakromosom t(9;22)(q34;ql1) BCR/ABL.
• ALL med translokation t(4;l1)(q21;q23) MLL/AF4.
• ALLA med translokation t(12;21) TEL/AM L.

WHO-klassificeringen möjliggör en mer exakt identifiering av olika terapeutiska grupper och bestämning av sjukdomsprognosen. Varianter av ONLL med t(8;21), t(15;17), inv 16 och ungefär motsvarande morfologiska varianter enligt FAB (M2, M3, M4eo) kännetecknas av en relativt gynnsam prognos under polykemoterapi. Samtidigt kännetecknas varianter av ONLL med llq23 MLL, sekundär ONLL, ONLL med multilinjär dysplasi av en extremt dålig prognos, trots att kemoterapin utförs enligt moderna protokoll.

Vid ALL observeras den minst gynnsamma prognosen vid fall av ALL med Philadelphiakromosomen och infantil ALL t(4;11), vilket uppstår under det första levnadsåret. Samtidigt svarar ALL t(12;21) och hyperdiploida varianter, där antalet kromosomer i tumörcellerna är förhöjt, relativt bra på behandling.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Hur man känner igen leukemi hos barn?

Diagnosen baseras på den karakteristiska kliniska bilden, anamnestiska data och laboratorietester. Vid misstanke om akut leukemi är det nödvändigt att göra ett fullständigt blodstatus med obligatorisk beräkning av vita blodkroppar. De viktigaste kännetecknen för ett fullständigt blodstatus vid akut leukemi kommer också att vara tecken som indikerar depression av normal hematopoes - anemi, trombocytopeni, agranulocytos (minskade nivåer av hemoglobin, erytrocyter, blodplättar och neutrofiler). Vid beräkning av vita blodkroppar är leukemisk gapbildning karakteristisk - uppkomsten av tidiga granulocytprekursorer (blaster, myeloblaster, promyelocyter), som normalt saknas i perifert blod, och mogna segmenterade neutrofiler i frånvaro av sena prekursorer, som kan förekomma i en leukemoidreaktion (bandneutrofiler, metamyelocyter). Förekomsten av blastceller i leukocytformeln i närvaro av anemi, trombocytopeni och agranulocytos gör diagnosen akut leukemi uppenbar redan under ett allmänt blodprov, men för att bekräfta diagnosen och bestämma typen av akut leukemi är en benmärgsbiopsi nödvändig.

Benmärgsundersökning utförs vanligtvis med en punktionsbiopsi av den främre eller bakre övre iliacryggen. Ibland utförs en punktion av den övre tredjedelen av bröstbenet (sternalpunktion), och hos barn under de första levnadsveckorna - en punktion av hälbenet eller tibial tuberositas. Detta producerar flytande röd benmärg, som genomgår morfologisk, cytokemisk, immunologisk och genetisk testning för att fastställa typen av akut leukemi. Vid biopsi bör principen om referenstestning (att utföra liknande analyser i olika, oberoende laboratorier) alltid användas.

Morfologisk (cytologisk) undersökning av benmärg är en räkning av antalet hematopoetiska celler (myelokaryocyter) med standardfärgning. Myelogram är resultatet av denna räkning och visar andelen benmärgscellpopulationer. Kriteriet för diagnos av akut leukemi är mer än 30 % leukemiska (blast) celler (WHO-kriterium - mer än 20 %). Morfologisk undersökning bestämmer också blastcellernas strukturella egenskaper, vilket tillsammans med deras cytokemiska egenskaper ligger till grund för RAB-klassificeringen av leukemi.

Cytokemisk undersökning baseras på detektion av olika differentieringslinjer hos blastceller genom att bedöma närvaron av olika biokemiska markörer (främst enzymer) i dem. Hög myeloperoxidas (MPO)-aktivitet är specifik för den myeloida, granulocytiska differentieringslinjen. Lymfoblaster och megakaryoblaster är alltid MP O-negativa. Monoblaster kan vara antingen MPO-positiva eller negativa. Reaktionen på lipider med Sudansvart är mindre specifik, den är vanligtvis positiv i samma celler som MPO. I sällsynta fall noteras Sudan-positiva lymfoblaster. Således inkluderar MPO- och Sudan-positiva varianter av leukemi M1-, M2-, M3- och M4-varianter enligt FAB. Markören för den monocytiska och megakaryocytiska differentieringsserien är ospecifik esteras (alfa-naftylesteras) hämmad av natriumfluorid, dvs. M4-, M5- och M7-varianter enligt FAB kan betraktas som NE-NaP-positiva. Glykogenfärgning (PAS-reaktion) används för differentialdiagnostik mellan ALL och ALL. I lymfoblaster uppträder PAS-reaktionen som granuler, medan man i celler av myeloid ursprung noterar diffus färgning av cytoplasman. Det finns andra cytokemiska tester, men denna metod tillåter inte att bestämma alla typer av akut leukemi, som kännetecknas av WHO-klassificeringen. Dess huvudsakliga tillämpningsområde är myeloid leukemi. I varje specifikt fall kan diagnosen av olika typer av akut leukemi endast ställas på grundval av alla forskningsmetoder (morfologiska, cytokemiska, immunologiska, genetiska).

Immunologisk testning är av stor betydelse, först och främst för att bestämma ALL-varianter, såväl som för differentialdiagnos av AML-varianter. Metoden baseras på att bestämma membran- och cytoplasmatiska markörer hos leukemiceller med olika differentieringslinjer och mognadsstadier med hjälp av märkta monoklonala antikroppar. Den uppsättning tumörcellsmarkörer som bestäms med denna metod kallas immunofenotyp. På senare år har flödescytometrimetoden blivit mest använd för att utvärdera resultaten av immunofenotypning, vilket möjliggör automatisk räkning av antalet märkta cellulära element och därmed en slutgiltig slutsats på dagen för benmärgspunktion. Det internationella systemet för differentieringskluster (CD) av leukocytantigener används för att utvärdera immunofenotypen hos blastceller. För diagnos av ALL är det viktigt att bestämma de så kallade tidiga markörerna som finns på odifferentierade lymfoblaster (CD34, CD10) och antigener från B-cells- (CD19, CD20, CD22) och T-cells- (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) differentieringslinjer. Baserat på immunofenotypen kan en slutgiltig diagnos av ALL-varianten ställas i enlighet med den moderna klassificeringen. Vid ANLL är det nödvändigt att bestämma antigener från blodstamceller (CD34), myeloblaster och monoblaster (CD 13, CD33), megakaryoblaster (CD61), erytroblaster (glykoforin A) och andra markörer som finns på celler med olika differentieringslinjer i olika mognadsstadier.

Genetisk testning innebär vanligtvis att man söker efter de mest karakteristiska och frekvent förekommande genetiska avvikelserna som krävs för att ställa en korrekt diagnos enligt WHO:s klassificering. För detta ändamål används molekylärgenetisk testning, som är baserad på polymeraskedjereaktionsprincipen (PCR). Specifika mutationer (chimära gener) söks efter. PCR möjliggör inte bara diagnostisering av olika typer av leukemi, utan också utvärdering av behandlingsresultaten, den så kallade minimala residualsjukdomen (MRD), i en situation där en population av blastceller som inte kan särskiljas under morfologisk testning finns kvar i benmärgen. I vissa fall används standard cytogenetisk testning (karyotypning), vilket gör det möjligt att utvärdera hela kromosomuppsättningen. Det är oumbärligt för att diagnostisera förändringar i antalet kromosomer, såväl som för att söka efter sällsynta avvikelser. Dessutom används fluorescerande in situ-hybridiseringsmetoden (FISH), som gör det möjligt att detektera chimära gener med hög noggrannhet med hjälp av DNA-prober, till exempel med hjälp av färdiga cytologiska preparat av benmärg.

För att upptäcka skador på centrala nervsystemet (neuroleukemi) är det också nödvändigt att undersöka cerebrospinalvätskan; för detta utförs en lumbalpunktion. Nivån av protein och glukos bestäms, och en cytologisk undersökning av sedimentet (cytos) utförs. Detektion av 5 eller fler blastceller per mikroliter är diagnostisk. Vid karakteristiska neurologiska symtom och avsaknad av ett diagnostiskt antal tumörceller i cerebrospinalvätskan utförs en dator- eller magnetisk resonanstomografi av huvudet för att diagnostisera neuroleukemi.

För att diagnostisera neuroleukemi är det nödvändigt att söka hjälp av specialistläkare (neurolog och ögonläkare). I detta avseende är undersökning av ögonbotten av grundläggande betydelse. Karakteristiskt försvinner skillnaderna i färgen på artärer och vener. Venerna är vidgade, slingrande och fullblodiga, det långsamma blodflödet i dem liknar sand som hälls i ett timglas. Venväggarna i de perifera sektionerna är täckta med en vitaktig "hylsa", vilket representerar paravasala ansamlingar av blaster. Ibland finns vitaktiga knölar omgivna av en rödaktig kant. Grumling av näthinnan och expansion av synnervsskivans gränser observeras ofta. Ibland kan blödningar och den resulterande näthinneavlossningen ses.

Ultraljudsundersökning (US) av bukhålan och retroperitonealrummet utförs på alla patienter med misstänkt akut leukemi. Det möjliggör identifiering av fokala leukemiska lesioner i parenkymorgan, förstorade lymfkörtlar och bildning av klorom i visceral vävnad. Ultraljud av testiklarna hos pojkar är av stor betydelse för att diagnostisera deras lesioner, eftersom de ofta kan bli en källa till återfall i framtiden.

Röntgen av lungan används för att diagnostisera skador på lungorna och lymfoida organ i mediastinum.

Akut leukemi hos barn är en allvarlig systemisk sjukdom som påverkar alla organ och system i kroppen på ett eller annat sätt. För att diagnostisera dessa lesioner genomgår därför alla patienter ett biokemiskt blodprov med obligatorisk bestämning av kvarvarande kväve (urinsyra, urea, kreatinin), lever- och pankreasenzymaktivitet (ALAT, AST, g-GTP, alkaliskt fosfatas, LDH, amylas), total proteinkoncentration, direkt och indirekt bilirubin, elektrolyter, akutfasresponsindikatorer (C-reaktivt protein, seromukoid). Av primär betydelse är bestämningen av cellnedbrytningsindikatorer (kaliumkoncentration, urinsyra, LDH-aktivitet), vilket kan indikera förekomsten av en så formidabel komplikation som akut tumörlyssyndrom, vilket kräver omedelbar behandling.

För att fastställa allvarliga systemiska störningar utvärderas även hjärtmuskelns (elektrokardiografi, ekokardiografi), hemostassystemet (koagulogram) och urinvägarnas (allmän urinanalys). Studier av serumimmunoglobulinnivåer, serologiska tester för en rad transfusionsrelaterade infektioner (hiv, syfilis, hepatit, SMU) samt opportunistiska infektioner (mykoplasma, klamydia, herpesvirus, vattkoppor, Epstein-Barr) utförs.

Differentialdiagnostik

Differentialdiagnostik utförs först och främst med de så kallade leukemoidreaktionerna, där förändringar sker i det allmänna blodprovet (prekursorceller, atypiska leukocyter, anemi detekteras), och det kan också finnas hepatosplenomegali, lymfadenopati. Dessa förändringar är reaktiva manifestationer av sjukdomen (oftast en infektiös process).

Infektiös mononukleos är en sjukdom orsakad av Epstein-Barr-viruset. Den kännetecknas av feber, hepatosplenomegali, generaliserad lymfadenopati, atypiska mononukleära celler i det allmänna blodprovet, anemi och trombocytopeni.

Generaliserade cytomegalovirusinfektioner och andra infektioner orsakade av opportunistiska patogener kan uppstå med liknande symtom, vilket är särskilt typiskt för små barn. Hos äldre barn måste ofta differentialdiagnos ställas för tuberkulos.

Vid svåra septiska processer kan anemi, trombocytopeni, leukocytos med uppkomsten av prekursorceller, upp till blaster, förekomma i det allmänna blodprovet.

Vid ett antal systemiska bindvävssjukdomar, främst systemisk lupus erythematosus och pannikulit, kan pancytopeni förekomma i kombination med feber, hepatosplenomegali och hemorragisk utslag.

Andra systemiska blodsjukdomar är aplastisk anemi, kronisk myeloisk leukemi i blastkrisstadiet, etc. Pancytopeni kan åtfölja svår B12- och folatbristanemi. Liknande manifestationer av hemorragiskt syndrom och trombocytopeni förekommer även vid idiopatisk trombocytopen purpura, ibland tillsammans med posthemorragisk anemi och lymfadenopati (av reaktivt infektiöst ursprung). Pancytopeni kan åtfölja förloppet av aplastisk kris, och anemi och leukocytos med uppkomsten av tidiga prekursorer - förloppet av hemolytisk kris vid olika hemolytiska anemier.

Pancytopeni med detektion av blastceller i benmärgen kan uppstå vid metastasering av solida tumörer.

Det speciella med reaktiva förändringar i det allmänna blodprovet är avsaknaden av ett leukemiskt gap som är karakteristiskt för akut leukemi, prekursorcellerna har en morfologi som skiljer sig från tumören. En detaljerad anamnes och utnämning av ytterligare, främst serologiska studier kan vara till god hjälp vid differentialdiagnos. I alla tveksamma fall rekommenderas att utföra en punkteringsbiopsi av benmärgen. Man bör komma ihåg att upptäckten av en infektionssjukdom inte utesluter diagnosen akut leukemi, utan tvärtom kan vara ett av de symptom som gör att man misstänker det.

Diagnos av leukemi hos ett barn

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Behandling av leukemi hos barn

Behandling av akut leukemi hos barn bör endast utföras på ett specialiserat sjukhus där det finns nödvändiga tekniska resurser: laboratorieanläggningar, intensivvårdsavdelning eller avdelning, utrustning för blodtransfusioner, utbildad och kvalificerad personal.

Grunden för behandling av akut leukemi hos barn är polykemoterapi, som, liksom vid behandling av andra onkologiska sjukdomar, föreskrivs i behandlingsprotokollet. Protokollet är en uppsättning regler som återspeglar tidpunkt, doser, metod och villkor för administrering av ett specifikt kemoterapiläkemedel, definierar en lista över obligatoriska studier både för primärdiagnostik och för utvärdering av terapins effektivitet, samt övervakar den så kallade minimala residualsjukdomen. Protokollet definierar också tidpunkt och villkor för dispensärobservation. Beroende på förekomstfrekvensen i populationen av en viss form av onkologisk sjukdom finns det internationella och nationella protokoll som förenar hela nätverk av hematologiska kliniker. En av dessa kliniker ansvarar för forskningscentret för en viss nosologisk form av onkologisk sjukdom och bedriver insamling, vetenskaplig och statistisk bearbetning av information om behandlingen av varje specifik patient, ger rådgivande hjälp, referensrevision av diagnostiska tester, utvecklar en uppdatering av protokollet baserat på den empiriska erfarenheten och modern grundläggande utveckling. En annan viktig funktion för forskningscentret är randomisering av patienter. Patienter med liknande diagnos och klinisk status får olika behandlingar i olika stadier av behandlingen. Behandlingsresultaten för de resulterande grupperna jämförs och de erhållna data används för att förbättra protokollet.

Den moderna metoden inkluderar specifik behandling av olika varianter av akut leukemi hos barn, och delas in i olika terapeutiska grupper enligt ett antal tecken i enlighet med riskfaktorer. Olika kliniker använder olika protokoll för behandling av olika former av akut leukemi. Kombinationer av kemoterapiläkemedel, doser och administreringsmetoder skiljer sig åt. I olika stadier av ALL-behandling används vanligtvis glukokortikoider (prednisolon, dexametason, metylprednisolon), alkaloider (vinkristin), antracykliner (daunorubicin), enzymer (beta-asparaginas), antimetaboliter (metotrexat, merkaptopurin, tioguanin, cytarabin), alkylerande medel (cyklofosfamid, ifosfamid) etc. För behandling av AML används huvudsakligen antracykliner (daunorubicin, idarubicin, mitoxantron), antimetaboliter (cytarabin, purinetol), alkaloider (etoposid) etc.

De klassiska principerna för polykemoterapi för akut leukemi hos barn är implementeringen av stegvis terapi: induktion av remission, konsolidering, underhållsbehandling, förebyggande eller behandling av komplikationer (till exempel neuroleukemi).

Huvudmålet med induktion är att uppnå klinisk och hematologisk remission - försvinnandet av kliniska symtom på sjukdomen och blastceller från benmärgen (mindre än 5% i myelogrammet).

Nästa steg är konsolidering, under vilken andra kombinationer av kemoterapiläkemedel vanligtvis används, som syftar till att bekämpa minimala manifestationer av sjukdomen (resttumörmassa i benmärgen, som inte kan detekteras genom rutinmässig cytologisk undersökning och kräver användning av molekylärgenetiska metoder). Försvinnandet av minimal restsjukdom kännetecknar molekylär remission.

Underhållsbehandling innebär långvarig användning av lågdoserade kemoterapiläkemedel som används för att förhindra tidiga återfall av sjukdomen. För närvarande används inte underhållsbehandling för alla typer av akut leukemi.

Behandling av neuroleukemi är en svår uppgift, eftersom kemoterapiläkemedel, när de administreras oralt eller parenteralt, penetrerar blod-hjärnbarriären dåligt. Hos patienter utan skador på centrala nervsystemet är det nödvändigt att utföra profylax mot neuroleukemi, vilket består av regelbunden intratekal administrering av kemoterapiläkemedel under lumbalpunktioner och profylaktisk kranial bestrålning. Intratekal administrering av kemoterapiläkemedel följt av bestrålning används också för att behandla neuroleukemi. I detta fall installeras dock en speciell Ommaya-reservoar, vilket gör att kemoterapiläkemedel kan administreras i centrala nervsystemet (direkt in i hjärnans ventriklar) med större frekvens.

Under senare år har särskild uppmärksamhet ägnats åt att inkludera alternativa läkemedel, såsom differentieringsmedel och monoklonala antikroppar, i behandlingsprotokoll tillsammans med kemoterapi. För behandling av akut promyelocytisk leukemi [APML 1(15;17)], tillsammans med kemoterapi, används ett vitamin A-derivat, tretinoin (ATRA). Det har ingen cytostatisk effekt, dvs. det dödar inte tumörceller, men låter dem mogna, differentiera och därefter genomgå apoptos, liksom alla icke-tumörceller i kroppen. Användningen av tretinoin vid behandling av APML 1(15;17) har gjort det möjligt att uppnå en oöverträffat hög överlevnadsgrad för myeloisk leukemi - 85 % i denna patientgrupp.

Dessutom används monoklonala anti-CD20-antikroppar (rituximab) för närvarande för att behandla mogna cellers B-ALL, vilket gör att tumörceller kan fixeras för att förstärka effekten av kemoterapiläkemedel på dem. Andra differentierande medel utvecklas i klinisk prövningsfas - tyrosinkinashämmare (imatinibmesylat), histonacetylashämmare (depakin), monoklonala antikroppar - anti-CD33 (gemtuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab), interleukiner och många andra.

Ett av huvudområdena för utveckling av terapeutiska protokoll är utvecklingen av metoder för att bedöma den så kallade minimala residualsjukdomen (MRD) - ett tillstånd där en liten population av tumörceller kvarstår, oupptäckbar med ljusmikroskopi. I denna situation kan förekomsten av blaster endast bestämmas med molekylära metoder. Det är just mot att bekämpa MRD som all behandling inriktas efter avslutad första etapp - induktion av remission. Standardisering av MRD-bedömningsmetoder möjliggör en ny identifiering av riskgrupper hos patienter som redan befinner sig i efterföljande stadier av polykemoterapi, och ett mer effektivt förebyggande av återfall av sjukdomen.

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) (benmärg, perifera blodstamceller, navelsträngsblod) används för att behandla ett antal akuta leukemivarianter, främst återfall och primärpatienter från högriskgrupper. Indikationer och egenskaper hos HSCT-metoden bestäms också i varje specifikt fall av behandlingsprotokollet och beror på den akuta leukemivarianten, riskgruppen, tillgången på en relaterad donator och graden av transplantatets histokompatibilitet. Huvudprincipen för verkningen är myeloablation (radikal borttagning av mottagarens benmärg innehållande tumörceller), samt aktivering av antitumörimmunitet baserat på fenomenet "graft-versus-leukemia".

Hur behandlas leukemi hos barn?

Prognos för leukemi hos barn

Akut leukemi hos barn, liksom andra onkologiska sjukdomar, leder utan specifik behandling till döden i 100 % av fallen. Vid bedömning av resultaten av modern terapi talar man om en femårig överlevnadsfrekvens, som kan vara generell (exklusive förekomst av återfall) och händelsefri (med hänsyn till fall av återfallsutveckling). Den viktigaste faktorn som bestämmer dessa indikatorer är tumörens biologi, främst dess genetiska variant, såväl som morfologiska, immunologiska varianter, som nämnts ovan. En viss roll spelar också patientens kliniska status vid diagnostillfället. I detta fall är mängden leukocytos i perifert blod, närvaron eller frånvaron av neuroleukemi och patientens ålder viktiga. För den allmänna gruppen patienter med ALL är den händelsefria överlevnaden 70 %, för patienter med ONLL - 50 %.

Öppenvårdsobservation och rekommendationer bestäms i varje specifikt fall av behandlingsprotokollet och beror på typen av akut leukemi och riskgruppen. Öppenvårdsobservation måste utföras på ett specialiserat hematologiskt center. Dess huvudprinciper: bekräftelse av sjukdomsremission, regelbundna undersökningar, allmänt blodprov och, om indicerat, övervakning av minimal kvarvarande sjukdom, inre organs funktioner och centrala nervsystemets tillstånd.

Patienter som har genomgått HSCT genomgår särskild uppföljning. Dessa patienter behöver övervakning av transplantationsstatus (testning för chimerism - förekomst av molekylära markörer i donatorns hematopoetiska system), övervakning av den så kallade "graft versus host"-sjukdomen och bedömning av infektionsstatus (främst regelbunden screening för en rad virusinfektioner).