Klinefelters syndrom

Klinefelters syndrom, 47,XXY, är ett kliniskt exempel på en könskromosomrubbning.

Klinefelters sjukdom kännetecknas av förekomsten av minst en extra X-kromosom hos pojkar, vilket leder till försämrad pubertet hos dem. Den beskrevs först kliniskt av Klinefelter 1942. Populationsfrekvensen är 1:1000 pojkar. Klinefelters syndrom förekommer hos cirka 1/800 levandefödda pojkar. Barnet får den extra X-kromosomen från modern i 60 % av fallen.

[ 1 ]

Vad orsakar Klinefelters sjukdom?

I de flesta fall förekommer onormal divergens av könskromosomer i föräldrarnas gameter. Mosaikvarianter förekommer också, till exempel 47, XXY/46, XY.

Klinefelters syndrom orsakas av en kromosomavvikelse, oftast representerad som 47XXY. Mosaikformer, 46XY/47XXY, är mycket mindre vanliga. Följande former beskrivs som kasuistiska karyotypvarianter: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Det finns också en observation av en patient med karyotypen 47XXYY46XX/45XO. Orsaken till dessa kromosomavvikelser, en ytterligare X-kromosom i den manliga karyotypen, kan vara icke-disjunktion av X-kromosomen under den första eller andra meiotiska delningen eller försämrad mitotisk divergens av kromosomer under zygotutveckling (mosaikvarianter). DNA-analys visade att 53 % av patienterna med Klinefelters syndrom hade en ytterligare kromosom av faderligt ursprung, vilket var en konsekvens av icke-disjunktion under den första meiotiska delningen. 43 % av patienterna hade en ytterligare kromosom av maternellt ursprung som ett resultat av patologi i den första och andra meiotiska delningen. Tydligen finns det inga skillnader i fenotypen hos patienter med en ytterligare X-kromosom hos modern eller fadern. Födelsefrekvensen för pojkar med Klinefelters syndrom ökar med ökande ålder hos modern. Inget sådant beroende av faderns ålder har observerats. Närvaron av en ytterligare X-kromosom i den manliga karyotypen påverkar inte differentieringen av testiklarna och bildandet av manliga genitalier. Emellertid är könscellernas vitala aktivitet nedsatt, spermatogenesen saknas. Anledningen till detta är aktiviteten hos den ytterligare X-kromosomen i könsceller som normalt har en haploid uppsättning kromosomer. Det har visats att i könscellerna i fostrets äggstock hos flickor sker reaktivering av den andra X-kromosomen innan meiosen inträder (normalt aktiveras endast en). Hos pojkar med XXY-karyotypen bevaras också den pre-meiotiska processen för reaktivering av den andra X-kromosomen, men divergensprocessen störs, och könscellen kan innehålla två aktiva X-kromosomer, vilket leder till dess död redan under de första dagarna efter reaktiveringen av X-kromosomen. Hos vuxna män med Klinefelters syndrom hade enskilda bevarade könsceller endast en normal haploid kromosomuppsättning vid analys av spermieceller.

Patogenesen av Klinefelters syndrom

Närvaron av en extra X-kromosom leder till aplasi av testikelepitelet, vilket därefter blir hyaliniserat. Detta leder till azoospermi och infertilitet hos vuxna patienter.

[ 2 ]

Symtom på Klinefelters syndrom

Vid födseln manifesteras Klinefelters syndrom inte kliniskt. Det finns många kliniska varianter beskrivna, gällande både sexuell statusavvikelser och somatiska störningar vid Klinefelters syndrom. Inget generellt mönster för karyotyps inverkan på fenotyp har identifierats, men patienter med en mosaikkaryotyp med en normal manlig klon 47XXY/46XY har mindre allvarliga störningar.

De första tydliga fenotypiska tecknen på sjukdomen uppträder under pre- och pubertetens perioder av ontogenesen. Före puberteten kan pojkar ha kryptorkism (vanligtvis bilateral) och en liten penis. 50 % av pojkarna har måttlig utvecklingsstörning, åtföljd av beteendestörningar och svårigheter i kontakt med jämnåriga. Pojkar har vanligtvis en kroppslängd över genomsnittet för sin ålder. Relativt långa lemmar och överdriven fettavlagring av kvinnlig typ (eunukoid kroppstyp) är karakteristiska.

Sekundära sexuella egenskaper uppträder sent. Det mest karakteristiska symptomet på Klinefelters syndrom är hypoplasi av testiklarna och penis (hypogonadism och hypogenitalism). Gynekomasti upptäcks hos 50 % av patienterna under puberteten. Det finns en liten minskning av intelligensen, vilket påverkar skolprestationerna. Vuxna patienter är benägna att drabbas av alkoholism, drogberoende, homosexualitet och antisocialt beteende, särskilt under stress.

Puberteten börjar vanligtvis vid normal ålder, men ansiktsbehåringen är ofta låg. Dessa barn är predisponerade för inlärningssvårigheter, och många har minskad verbal intelligens, försämrad auditiv uppfattning och informationsbearbetning, samt försämrad läsförmåga. Den kliniska variationen är betydande, med många pojkar och män med 47,XXY-karyotypen som har normalt utseende och normal intelligens.

I puberteten uppträder sekundär hårväxt vid den vanliga tidpunkten, och en förstoring av penis noteras också. Testiklarnas volym ökar dock endast något, vanligtvis inte över 8 ml; testiklarna har en tät konsistens. Pubertetsgynekomasti, ofta ganska tidigt, upptäcks hos 40-50% av pojkarna. Dessa patienter har därefter en ökad risk att utveckla bröstcancer. Benmognad motsvarar vanligtvis åldern vid tidpunkten för pubertetens början, men senare differentiering av skelettbenen fördröjs på grund av otillräcklig testosteronsekretion. Linjär tillväxt av extremiteterna fortsätter till 18-20 år, vilket leder till bildandet av eunuchoida kroppsproportioner; patienternas slutliga längd är vanligtvis högre än deras föräldrars längd. Postpubertär involution av testiklarna leder till hypogonadism och förlust av fertilitet. Histologisk undersökning avslöjar hyalinos i sädeskanalerna och avsaknad av spermatogenes. Antalet Leydig-celler kan vara normalt, men de genomgår atrofi med åldern.

Förutom symtom på sexuella utvecklingsstörningar kan patienter med Klinefelters syndrom ha ett antal medfödda benvävnadsanomalier: klinodaktyli, sternumdeformitet, cubitus valgus, coxa valga, hypertelorism, mikrognati, "gotisk" gom, etc. Sjukdomen åtföljs ofta av medfödda kardiovaskulära defekter. Maligna tumörer upptäcks ofta hos patienter, i synnerhet finns det information om den höga frekvensen av könscellstumörer.

Mosaicism förekommer i 15 % av fallen. Dessa män kan få barn. Vissa män kan ha 3, 4 eller till och med 5 X-kromosomer tillsammans med en Y-kromosom. Allt eftersom antalet X-kromosomer ökar ökar svårighetsgraden av utvecklingsstörning och utvecklingsdefekter.

[ 3 ], [ 4 ]

Klassificering av Klinefelters syndrom

Diagnosen indikerar en cytogenetisk variant av syndromet.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Diagnos av Klinefelters syndrom

Klinefelters syndrom upptäcks ofta under en infertilitetsutredning (förmodligen är alla 47,XXY-män sterila). Testikelutvecklingen varierar från hyaliniserade, icke-fungerande rörformiga strukturer till viss spermieproduktion; ökad urinutsöndring av follikelstimulerande hormon noteras ofta.

Om det finns fenotypiska tecken på Klinefelters syndrom bestäms könskromatin. Om testet är positivt indikeras karyotypning. I de flesta fall detekteras karyotypen 47, XXY eller dess mosaikvariant. Emellertid förekommer även andra cytogenetiska varianter av syndromet, till exempel 48, XXXY; 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Egenskaper hos gonadotropa och gonadala funktioner

I prepubertetsåldern är nivåerna av LH, FSH och T hos pojkar med Klinefelters syndrom vanligtvis normala. Vid pubertetens början ökar FSH-nivån och vid 14-15 års ålder överstiger den redan avsevärt normen. Testosteronnivån ökar vanligtvis vid puberteten, men dess koncentration når inte normen. LH-nivån under puberteten är normal, men därefter, när testosteronnivån minskar, ökar LH-koncentrationen. Reaktionen av LH och FSH på tillförseln av GnRH är vanligtvis hyperergisk redan i de tidiga stadierna av puberteten.

Processen för androgenbristbildning, som är sekundär till primär skada på testiklarnas germinala epitel, är för närvarande inte helt klarlagd. Tidig död av det spermatogena epitelet leder till en brist på Sertoliceller som utsöndrar inhibin, en naturlig regulator av FSH-sekretion hos män. Som ett resultat är FSH-nivån hos patienter förhöjd från tidig pubertet. Testosteronproduktionen och LH-sekretionen försämras dock inte under de första åren av puberteten och efter puberteten, först senare sker en minskning av testosteronsekretionen och en ökning av LH-sekretionen - utveckling av hypergonadotrop hypogonadism. Det är uppenbart att germinala epitelet och Sertolicellerna har en viss trofisk effekt på de interstitiella Leydigcellerna, och avsaknaden av deras trofiska effekt omöjliggör normal testosteronsekretion.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Differentialdiagnos av Klinefelters syndrom

I fall där det finns tecken på Klinefelters syndrom med normal karyotyp (46, XY) måste andra former av hypogonadism uteslutas.

[ 23 ], [ 24 ]

Hur behandlas Klinefelters sjukdom?

Under puberteten administreras androgener, vilket främjar bildandet av sekundära sexuella egenskaper, men infertilitet botas inte.

Hos ungdomar med Klinefelters syndrom bör behandling med testosteronestrar enligt standardschemat, trots partiell androgenbrist, förskrivas från 13-14 års ålder. Androgenpreparat förbättrar avsevärt ungdomens anpassning och intelligens och förhindrar utveckling av eunukoidism. Långtidsobservation av ungdomar med Klinefelters syndrom visade att tidig behandling med testosteronpreparat avsevärt ökar vuxna patienters intelligens, deras arbetsförmåga och sociala anpassningsförmåga.

[ 25 ]

Utvärdering av behandlingseffektivitet

Kriteriet för behandlingseffektivitet är utvecklingen av sekundära sexuella egenskaper.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Komplikationer och biverkningar av behandlingen

Introduktion av testosteronestrar kan orsaka vätskeretention och agitation under de första dagarna efter injektionen.

Öppenvårdsövervakning utförs av en endokrinolog.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Vad är prognosen för Klinefelters syndrom?

Klinefelters syndrom har en annan prognos och beror på sjukdomsformen, kombinerade hormonella och somatiska störningar. Ersättningsbehandling med könshormoner är livslång.